郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥

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. 郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH) 原稱組織細(xì)胞增生癥X，是一組原因未明的組織細(xì)胞增殖性疾患。傳統(tǒng)分為三種臨床類型，即萊特勒西韋綜合征，（Litterer-Siwe病，簡(jiǎn)稱L-S?。瑵h-薛-柯綜合征，（Hand-Schuller-Christian病，簡(jiǎn)稱H-S-C?。┘肮鞘人崛庋磕[（eosinphilic granuloma of bone ,EGB）。病因未明，近年來研究發(fā)現(xiàn)多與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。 一、臨床表現(xiàn) 本癥起病情況不一，癥狀表現(xiàn)多樣，輕者為孤立的無痛性骨病變，重者為廣泛的臟器浸潤(rùn)伴發(fā)熱和體重減輕。 （1）皮疹 皮膚病變常為變?cè)\的首要癥狀，皮疹呈各種開頭嬰兒急性患者，皮疹主要分布于軀干和頭皮發(fā)際、耳后，開始為斑丘疹，很快發(fā)生滲出（類似于濕疹可脂溢性皮炎），可伴有出血，而后結(jié)痂、脫悄，最后留有色素白斑，白斑長(zhǎng)時(shí)不易消散。各期皮疹可同時(shí)存在或一批消退一批又起，在出疹時(shí)常有發(fā)熱。慢性者皮疹可散見于身體各處，初為淡經(jīng)色斑丘疹或疣狀結(jié)節(jié)，消退時(shí)中央下陷變平，有的呈暗棕色，極似結(jié)痂水痘，最后局部皮膚變薄稍凹下，略具光澤或少許脫屑。皮疹既可與其他器管損害同時(shí)出現(xiàn)，也可作為唯一的受累表現(xiàn)存在，常見于1歲以內(nèi)的男嬰。 （2）骨病變 骨病變幾乎見于所有的LCH患者，單個(gè)的骨病變較多發(fā)性骨病變?yōu)槎?，主要表現(xiàn)為溶骨性損害。以頭顱骨病變最多見，下肢骨、肋骨、骨盆和脊柱次之，頜骨病變亦相當(dāng)多見。在X線平片上多表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則的骨溶解，顱骨破壞從蟲蝕樣改變直至巨大缺損或呈穿鑿樣改變，形狀不規(guī)則、呈圓形或橢圓形缺損，邊緣鋸齒狀。初發(fā)或進(jìn)展病灶邊界模糊，且常見顱壓增高，骨縫裂開或交通性腦積水，可伴有頭痛。但于恢復(fù)期，骨質(zhì)在于邊緣逐漸清晰，出現(xiàn)硬化帶，骨質(zhì)密度不均，骨缺損逐漸變小，最后完全修復(fù)不留痕跡。其他扁骨的X線改變：可見肋骨腫脹、變粗、骨質(zhì)稀巰或囊狀改變，而后骨質(zhì)吸收、萎縮、變細(xì)。椎體破壞可變成扁平椎，但椎間隙不變窄，很少發(fā)生角度畸形。椎弓破壞者易發(fā)生脊神經(jīng)壓迫，少數(shù)有椎旁軟組織腫脹。頜骨病變可表現(xiàn)為牙槽突型和頜骨體形兩種。 （3）淋巴結(jié) LCH的淋巴結(jié)病變可表現(xiàn)為三種形式。①單純的淋巴結(jié)病變，即稱為淋巴結(jié)原發(fā)性嗜酸細(xì)胞肉芽腫；②為局限性或局灶性LCH的伴隨病變，常牽涉到溶骨性損害或皮膚病變；③作為全身彌散性LCH的一部分。常累及頸部或腹股溝部位的孤立淋巴結(jié)，多數(shù)患者無發(fā)熱，少數(shù)僅有腫大淋巴結(jié)部位疼痛。單純淋巴結(jié)受累，預(yù)后多良好。 （4）耳和乳突 LCH的外耳炎癥常為耳道軟組織或骨組織郎格罕細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)的結(jié)果。有時(shí)很難與彌漫性細(xì)菌性耳部感染相區(qū)別。主要癥狀有外耳道溢膿，耳后腫脹和傳導(dǎo)性耳聾，CT檢查可顯示骨與軟組織二者病變。乳突病變可包擴(kuò)乳突炎，慢性耳炎，膽脂瘤形成和聽力喪失。 （5）骨髓 正常情況下骨髓內(nèi)一般沒有LC，甚至侵犯多部位的LCH也難看到骨髓內(nèi)有LC，而LC一旦侵犯骨髓，病人可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減低和血小板減低，但骨髓功能異常的程度與骨髓內(nèi)LC浸潤(rùn)的數(shù)量不成正比。僅憑骨髓內(nèi)出現(xiàn)LC，不足以做為L(zhǎng)CH的診斷依據(jù)。 （6）胸腺 胸腺是LCH常常累及的器官之一。 （7）肺 LCH的肺部病變可做為全身病變的一部分，也可能單獨(dú)存在，即所謂原發(fā)性肺LCH。任何年齡都可出現(xiàn)肺部病變，但兒童期多見于嬰兒，表現(xiàn)為輕重不等的呼吸困難，缺氧和肺的順應(yīng)性變化。重者可出現(xiàn)氣胸、皮下氣腫，極易發(fā)生呼吸衰竭而死亡。肺功能檢查常表現(xiàn)限制性損害。 （8）肝臟 全身彌散性LCH常常侵犯肝臟，肝臟受累部位多在肝臟三角區(qū)，受累的程度可從輕度的膽灑淤積到肝門嚴(yán)重的組織浸潤(rùn)，出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷和膽管受累，表現(xiàn)肝功能異常、黃疸、低蛋白血癥、腹水和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等，進(jìn)而可發(fā)展為硬化性膽管炎、肝纖維化和肝功能衰竭。 （9）脾臟 彌散性LCH常有脾肘腫大，伴有外周血一系或多系血細(xì)胞減少，其原因可能為脾臟的容積擴(kuò)大，造成血小板和粒細(xì)胞的阻滯而并非破壞增多，受陰滯的血細(xì)胞與外周血細(xì)胞仍可達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，故出血癥狀并非常見。 （10）胃腸道病變常見于全身彌散性LCH，癥狀多與受侵的部位有關(guān)，以小腸和回腸最常受累，表現(xiàn)嘔吐、腹瀉和吸收不良，長(zhǎng)時(shí)間可造成小兒生長(zhǎng)停滯。 （11）中樞神經(jīng)系統(tǒng) LCH有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累并非少見，最常見的受累部位是丘腦-垂體后葉區(qū)。彌散性LCH可有腦實(shí)質(zhì)性病變。大多數(shù)患者的神經(jīng)癥狀出現(xiàn)在其他部位LCH的若干年后，常見有共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙，眼球震顫，反射亢進(jìn)，輪替運(yùn)動(dòng)障礙，吞咽困難，視物模糊等。由丘腦和/或垂體婁肉芽腫引起的尿崩癥可先于腦癥狀或與腦癥狀同時(shí)或其后發(fā)生，也可為CNS唯一的表現(xiàn)。 二、診斷方法 是以臨床、X線和病理檢查結(jié)果為主依據(jù)，即經(jīng)普通病理檢查發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)有組織細(xì)胞浸潤(rùn)即可確診。此癥確診的關(guān)鍵在于病理檢查發(fā)現(xiàn)郎格罕細(xì)胞的組織浸潤(rùn)。因此應(yīng)盡可能作活組織檢查。 三、輔助檢查 （1）血象 全身彌散型LCH常有中度到重度以上的貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞和白細(xì)胞可輕度升高，血小板減低，少數(shù)病例可有白細(xì)胞減低。 （2）骨髓檢查 LCH患者大多數(shù)骨髓增生正常，少數(shù)可呈增生活躍或減低。少數(shù)LCH有骨髓的侵犯，表現(xiàn)貧血和血小板減低，故此項(xiàng)檢查僅在發(fā)現(xiàn)有外周血象異常時(shí)再做。 （3）血沉 部分病例可見血沉增快。 （4）肝腎功能 部分病例有肝功能異常并提示預(yù)后不良。內(nèi)容包括SGOT、SGPT、堿性磷酸酶和膽紅素增高、血漿蛋白減低、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、纖維蛋白原含量和部分凝血活酶生成試驗(yàn)減低等。腎功能包括尿滲透壓，有尿崩癥者應(yīng)測(cè)尿比重和做限水試驗(yàn)。 （5）X線檢查 肺部X線檢查多為肺紋理呈網(wǎng)狀或網(wǎng)點(diǎn)狀陰影，顆粒邊緣模糊，不按氣管分支排列。有的肺野呈毛玻璃狀，但多數(shù)病例肺透光度增加，常見小囊狀氣腫，重者呈峰窩肺樣。可伴間質(zhì)氣腫、縱隔氣腫、皮下氣腫或氣胸，不少患者可合并肺炎，此時(shí)更易發(fā)生肺囊性改變，肺炎消退后，囊性變可消失，但網(wǎng)粒狀改變更為明顯，久病者可出現(xiàn)肺纖維化。骨骼X線改變見前述。 （6）血?dú)夥治? 如出現(xiàn)明顯的低氧血癥提示有肺功能受損。 （7）肺功能檢查 肺部病變嚴(yán)重者可出現(xiàn)不同程度的肺功能不全，多提示預(yù)后不良。 （8）免疫學(xué)檢查 鑒于此癥常牽涉到免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，如表現(xiàn)T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量異常和T輔助與T抑制細(xì)胞的比率失常，故有條件單位應(yīng)進(jìn)行T亞群的表型分析，淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)換試驗(yàn)和血清免疫球蛋白定量等。 （9）有新出現(xiàn)的皮疹者應(yīng)做皮疹壓片，如能做皮疹部位的皮膚活檢則更為可靠；有淋巴結(jié)腫大者，可做淋巴結(jié)活檢，有骨質(zhì)破壞者，可做腫物刮除，同時(shí)將刮除物送病理，或在骨質(zhì)破壞處用粗針作穿刺抽液，涂片送檢。 （10）免疫組織化學(xué)染色 如前所述，近年發(fā)現(xiàn)郎格罕細(xì)胞具有CDla的免疫表型，以抗CDla單抗作免疫組化染色呈特異性陽性反應(yīng)。此外對(duì)以下四種酶也可呈陽性反應(yīng)，即S-100神經(jīng)蛋白、α-D-甘露糖酶、ATP酶和花生凝集素。 四、治療 近年來由于化療的進(jìn)步使本癥的預(yù)后大為改觀。具體的治療對(duì)策取決于疾病的分級(jí)，局灶性抑或全身多系統(tǒng)疾病、有無主要受累器官的功能障礙和年齡因素等。 1.骨和皮膚病變的治療 LCH表現(xiàn)為局部骨損害者多為良性，活檢同時(shí)將病灶刮除可達(dá)治療目的，部分患者也可經(jīng)經(jīng)數(shù)月至數(shù)年自愈。骨愈合的過程為10周左右，從骨小梁消失處出現(xiàn)新骨小梁，13周左右出現(xiàn)硬化性改變，24周左右缺損的邊緣消失，36～40周可能完全愈合，約半數(shù)病人骨完全愈合的時(shí)間需一年以上。近期報(bào)道，病灶內(nèi)注射皮質(zhì)激素作為局部治療形式或全身輔助治療已收到良好效果。根據(jù)病灶的大小和病人年齡，注射甲基強(qiáng)的松龍的劑量可從75～150mg不等。 2.全身疾病的治療 對(duì)全身彌散性LCH患者，雖有報(bào)道不經(jīng)化療而自愈但仍應(yīng)優(yōu)先考慮全身化。如單用長(zhǎng)春堿（VCR）、長(zhǎng)春花堿（VBL）和環(huán)磷酰胺（CTX）的治療效果，即VCR1.5～2mg/(m2W），VBL5～6.5mg/(m2W）,CTX 2.5～5mg/(kgd)，有效率分別為50%、55%、65%。如用VCR+強(qiáng)的松（Pred）40～60mg/(m2d）和6巰基嘌呤（6MP）+Pred或用瘤可寧加Pred，則緩解率為45%～65%。 郎格罕細(xì)胞（Langerhans cells），也譯作郎格漢斯細(xì)胞、朗罕氏細(xì)胞、郎格罕氏細(xì)胞、蘭格罕細(xì)胞等）是一種不成熟的樹突狀細(xì)胞， 胞漿中包含大量柱狀或球拍狀的，被稱作伯貝克顆粒（Birbeck granules）的顆粒。 當(dāng)一塊皮膚的感染時(shí), 本地郎格罕細(xì)胞將識(shí)別、捕捉和處理微生物抗原，然后遷移到引流淋巴結(jié)的皮質(zhì)的T細(xì)胞區(qū)域，并成熟成為專職性抗原提呈細(xì)胞（APC）。 通常, 在組織中的樹突狀細(xì)胞（如郎格罕細(xì)胞）具有捕捉和處理抗原的活性。但當(dāng)樹突狀細(xì)胞到達(dá)次級(jí)淋巴組織，他們失去這些特性，同時(shí)獲得活化naive(成熟且未分化)T細(xì)胞的能力。 　　 在罕見疾病郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）中, 由于生產(chǎn)出了過多的這種細(xì)胞，可以導(dǎo)致皮膚，骨骼和其他器官的損傷。 　　 郎格罕細(xì)胞是來自帶有“Gr-1”（也稱作“Ly-6c/G”）標(biāo)志的真核細(xì)胞的細(xì)胞分化，這種分化需要巨噬細(xì)胞集落刺激因子（CSF-1）的刺激（PMID 16444257）。在胚胎期的骨髓中產(chǎn)生，后遷移到皮膚內(nèi)，分布在棘細(xì)胞下層。 　　 包皮的內(nèi)表面, 特別是下部, 包含些帶有人類免疫缺陷病毒受體的郎格罕細(xì)胞; 這些細(xì)胞很可能是病毒侵入的主要點(diǎn)。 郎格罕細(xì)胞（Langerhans cell, LC）是起源于骨髓和脾臟的一種樹枝狀細(xì)胞。LC主要存在于表皮和毛囊上皮內(nèi)，通常位于表皮基底層上方。但真皮內(nèi)，口腔、扁桃體、咽部、食管和陰道的粘膜中以及淋巴結(jié)、脾臟和胸腺等部位也可見LC。表皮內(nèi)LC可以游走、穿越其基底膜。皮膚移植時(shí)，移植物中大部分原有的LC可迅速被宿主LC所替換，只有一小部分LC能存在很久。 　　LC在超微結(jié)構(gòu)上的特征性表現(xiàn)為Birbeck顆粒，亦稱郎格罕顆粒。其斷面呈網(wǎng)球拍狀。LC內(nèi)無張力細(xì)絲及黑色素小體。LC也無橋粒，其樹枝狀突起與黑素細(xì)胞、神經(jīng)及其它LC也未見直接的聯(lián)接。 　　LC在體表的分布密度因部位、性別與年齡而有一定差異。正常成人中，面頸最多，軀干、四肢及頭頂為次，骶尾及掌跖較少?？谇徽衬さ腖C也較少。 　　根據(jù)LC的表面標(biāo)記可識(shí)別LC，并進(jìn)一步研究其功能特性。人LC的主要表面標(biāo)記有FC-IgG受體、LKT6（Leu6,DAKo -6）抗原，S-100蛋白、M241抗原、T200抗原、Hle-1抗原、ATP酶、Vimentin、非特異性酯酶、Leu3(OKT4)抗原（微弱）。上述許多表面標(biāo)記除LC有外，還可見于其它一些組織和細(xì)胞中。但人LC是正常皮膚內(nèi)唯一能與OKT6結(jié)合的細(xì)胞，這為皮膚LC的研究提供了一個(gè)獨(dú)特的標(biāo)記。由上述表記可看出，LC的表面標(biāo)記與巨噬細(xì)胞頗為相似。此外小鼠也是研究LC的一種常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其LC的許多表面標(biāo)記與人LC相似。 　　現(xiàn)今認(rèn)為，皮膚是一個(gè)具有獨(dú)特免疫功能的器官，與機(jī)體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。而LC有多種免疫功能。除上述與免疫相關(guān)的一些表面標(biāo)記外，LC能攝取，提呈抗原，具有同種異基因刺激作用，還可分泌白介素1等細(xì)胞因子。LC在接觸性變態(tài)反應(yīng)和移植排斥過程中均起重要作用。 　　免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)在與LC相關(guān)研究中的應(yīng)用。 　　一、研究LC自身的表面標(biāo)記 　　應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)進(jìn)一步研究LC表面受體或表面分子，以加深對(duì)LC功能特性的認(rèn)識(shí)。通過單克隆體免疫細(xì)胞化學(xué)及RT-PCR(reverse transcriptase – ploymerase chain reaction ) 技術(shù)證實(shí)，新鮮分離的人LC能顯示2種FcεRII：一種是膜相關(guān)型，可用單抗CD12檢出；另一種為可溶性分泌型，可用RT-PCR證實(shí)。近年還報(bào)告，在異位性皮炎皮損中LC能顯示高親和力IgE受體（FcεRI）。 　　人LC還能表達(dá)β1整合素（β1integrin），后者能介導(dǎo)與板層素和纖維粘連蛋白的粘附。培養(yǎng)的LC還可表達(dá)白細(xì)胞功能相關(guān)抗原3型（leukocyte functio –associated antigen –3 ,LFA -3）和細(xì)胞間粘連分子-1型（intercellular adhesion molecule –1 ），而新鮮分離的LC則不能顯示。 　　抗CD1單抗（如OKT6、Leu6）是顯示LC最常用的。目前已知CD1可分為CD1a、CD1b、CD1c 三種，正常表皮LC為CD1a(+)。在異性皮炎及蕈樣肉芽腫的LC可異常顯示CD1b及CD3b。組織細(xì)胞增生癥X的LC尚可同時(shí)顯示CD11b。 　　二、研究皮膚病中LC數(shù)量、密度及結(jié)構(gòu)的改變 　　應(yīng)用免疫酶和免疫電鏡等技術(shù)檢查L(zhǎng)C數(shù)量、密度以及結(jié)構(gòu)的變化，可探討LC與皮膚病的關(guān)系以及外界因素對(duì)皮膚LC的影響。包括： 　　1．觀察外界因素對(duì)LC的影響觀察化學(xué)因素（如氮芥）、紫外線、X線及冷凍等因素對(duì)LC密度和結(jié)構(gòu)的影響。 　　2．觀察疾病情況下LC的數(shù)量和密度變化如蕈樣肉芽腫、扁平苔蘚、玫瑰糠疹、硬化萎縮性苔蘚、疣狀皮結(jié)核、白癜風(fēng)和斑禿等皮膚病中LC增加。原發(fā)刺激性接觸性皮炎中LC數(shù)量減少，而變應(yīng)性接觸性皮炎中LC數(shù)量增加。皮損內(nèi)LC減少的疾病有：麻風(fēng)、紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)　病、AIDS、移植物抗宿主病，皮膚癬菌病等。此外，銀屑病皮損處，LC分布不均，甚至聚集成群，治愈后可恢復(fù)有規(guī)則的分布。 　　免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)將有助于進(jìn)一步了解眾多皮膚病中LC數(shù)量或密度的改變，同時(shí)也將加深對(duì)LC本身表面標(biāo)記的全面認(rèn)識(shí)，從而有助于全面認(rèn)識(shí)LC的功能特點(diǎn)以及與淋巴細(xì)胞、角朊細(xì)胞及肥大細(xì)胞等細(xì)胞成分的相互影響。 .