臨床試驗(yàn)啟動(dòng)階段具體操作細(xì)則.doc

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臨床試驗(yàn)啟動(dòng)階段具體操作細(xì)則 1、經(jīng)SFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，取得臨床研究批件。 2、制定臨床研究計(jì)劃及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。 在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，需制定科學(xué)、可行、全面而詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃。臨床研究每項(xiàng)工作均需制定標(biāo)準(zhǔn)而詳細(xì)的書面規(guī)程，即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。 包括：臨床進(jìn)度總體時(shí)間安排、臨床啟動(dòng)計(jì)劃、臨床監(jiān)查計(jì)劃、臨床統(tǒng)計(jì)計(jì)劃、臨床總結(jié)計(jì)劃、臨床費(fèi)用預(yù)算、可能出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法等。 3、按照法規(guī)、地區(qū)等因素初步篩選擬定臨床試驗(yàn)參與單位，從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。拜訪以考察其： （1）合作意向、主要研人員資格、數(shù)量、工作經(jīng)驗(yàn)； （3）試驗(yàn)場(chǎng)所、床位； （4）臨床試驗(yàn)檢查儀器和設(shè)備； （5）日門診量/相關(guān)疾病住院人數(shù)等； （6）在研的項(xiàng)目，尤其是競(jìng)爭(zhēng)研究情況。 在充分考察上述條件的基礎(chǔ)上，選定臨床組長(zhǎng)單位和參加單位。 4、提供臨床批件及全套申報(bào)臨床資料至組長(zhǎng)單位制定臨床試驗(yàn)方案及CRF表。 包括：臨床批件、綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理資料、臨床研究資料、其他相關(guān)文獻(xiàn)資料。 5、組長(zhǎng)單位根據(jù)相關(guān)資料擬定臨床試驗(yàn)方案并設(shè)計(jì)CRF樣表（草案），注冊(cè)部會(huì)同組長(zhǎng)單位主要研究者初步修訂方案及CRF樣表。 6、召開(kāi)多中心臨床方案討論會(huì)（試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)）。 （1）與各中心協(xié)商召開(kāi)時(shí)間、地點(diǎn)及與會(huì)人數(shù)；擬定會(huì)議工作安排及分工； （2）準(zhǔn)備臨床方案討論會(huì)相關(guān)資料（技術(shù)資料、會(huì)議簽到表、準(zhǔn)備研究者簽名樣張等）； （3）召開(kāi)方案討論會(huì)并討論臨床方案、CRF表及相關(guān)問(wèn)題。 （4）確定各中心的病例數(shù)分配，安排試驗(yàn)進(jìn)度。 7、修訂臨床方案及CRF表、制定隨機(jī)表 根據(jù)臨床方案討論會(huì)意見(jiàn)，由注冊(cè)部負(fù)責(zé)修訂臨床方案及CRF表，并經(jīng)主要研究者同意后確定；同時(shí)由統(tǒng)計(jì)單位根據(jù)病例分配制定出隨機(jī)表。 8、將最終方案申請(qǐng)組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)審批 將臨床研究批件、臨床研究方案等資料整理并提交牽頭醫(yī)院倫理委員會(huì)，同時(shí)繳納一定倫理委員會(huì)咨詢費(fèi)用，即可申請(qǐng)倫理委員召開(kāi)會(huì)議并討論通過(guò)。 9、SFDA備案：將臨床研究方案（已交由各中心負(fù)責(zé)人簽字）、臨床研究參加機(jī)構(gòu)名稱及研究者姓名、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本等資料整理齊備后，報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案，并抄送臨床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 10、簽訂臨床研究合同 注冊(cè)部在與各臨床中心協(xié)商研究費(fèi)用等相關(guān)事宜后，起草研究協(xié)議，并經(jīng)公司和醫(yī)院雙方同意后簽訂協(xié)議。 11、注冊(cè)部編寫研究者手冊(cè)，聯(lián)系印刷廠印制試驗(yàn)方案、CRF表及研究者手冊(cè)。CRF表（含知情同意書）應(yīng)為正式三聯(lián)無(wú)炭復(fù)寫。 12、由已通過(guò)GMP的生產(chǎn)車間制備臨床研究用樣品，購(gòu)買對(duì)照藥。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。 （1）根據(jù)臨床試驗(yàn)類型（隨機(jī)/雙盲等）計(jì)劃臨床樣品數(shù)量和包裝形式； （2）做計(jì)劃購(gòu)買對(duì)照藥品； （3）設(shè)計(jì)各種規(guī)格臨床研究用樣品標(biāo)簽； （4）設(shè)計(jì)各種大小臨床樣品包裝盒； （5）協(xié)助統(tǒng)計(jì)專家對(duì)臨床樣品編盲，準(zhǔn)備應(yīng)急信封； （6）填寫盲底交接記錄表。 13、將臨床研究藥品、相關(guān)文件資料運(yùn)送至各臨床研究中心入庫(kù)，并填寫交接記錄；包括：臨床試驗(yàn)用藥品、藥檢報(bào)告、臨床試驗(yàn)方案、CRF表（含知情同意書）、臨床研究者手冊(cè)、藥品交接記錄、藥品派發(fā)表、受試者篩選入選表等。 14、召開(kāi)各中心啟動(dòng)會(huì)（試驗(yàn)培訓(xùn)會(huì)） 監(jiān)查員分別召集各中心所有研究者（盡量全，尤其是主要參與人員），對(duì)其進(jìn)行GCP（著重研究者的職責(zé)）、臨床試驗(yàn)流程（每個(gè)訪視應(yīng)做哪些工作）、CRF表填寫、知情同意的注意事項(xiàng)、（嚴(yán)重）不良事件的判斷、處理和記錄、藥品的管理（發(fā)放、回收和記數(shù)等）、受試者依從性的保持、療效判斷的一致性檢驗(yàn)（若需要）等進(jìn)行詳細(xì)的培訓(xùn)；正式啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。 15、獲得各中心臨床檢測(cè)正常值范圍。對(duì)所有臨床研究中涉及的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查均要取得各中心正常值范圍；對(duì)各中心不同正常值范圍進(jìn)行調(diào)查核實(shí)；將此正常值范圍表提交臨床統(tǒng)計(jì)單位。 九、臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段具體操作細(xì)則 1、各臨床研究中心收集、篩選病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床監(jiān)查員進(jìn)行全程監(jiān)查。 2、監(jiān)查員制定好訪視計(jì)劃。 （1）制定訪視時(shí)間表：入選了第一、二個(gè)病人要及時(shí)安排一次監(jiān)查拜訪，以便盡早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題；入選期頻率本地醫(yī)院1次/2周，外地醫(yī)院1次/3周，治療期本地醫(yī)院1次/3周，外地醫(yī)院1次/4周。； （2）將上述計(jì)劃明確告知各臨床中心。 3、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制 （1）訪視前充分準(zhǔn)備：復(fù)習(xí)項(xiàng)目的關(guān)于目標(biāo)疾病、研究藥物、研究方案、CRF表以及上次訪視遺留下來(lái)的問(wèn)題。明確此次監(jiān)查的目的，準(zhǔn)備好本次訪視需要的物品，并安排行程； （2）保證監(jiān)查拜訪的高效性：核對(duì)原始記錄（病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、病人日志等）和CRF表全部?jī)?nèi)容（基礎(chǔ)資料、藥品記錄、知情同意過(guò)程、不良事件報(bào)告、依從性報(bào)告等）一致性，以保證其準(zhǔn)確無(wú)誤；及時(shí)更新研究者文件夾（研究者手冊(cè)等）和物品；書寫監(jiān)查報(bào)告，如實(shí)反應(yīng)問(wèn)題，并協(xié)助研究者處理遇到的不良事件等突發(fā)事件； （3）試驗(yàn)藥品的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記錄、清點(diǎn)藥品并與相應(yīng)記錄核對(duì)、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求） （4）與研究相關(guān)人員充分溝通，維護(hù)關(guān)系，以及時(shí)快速的修正疏忽/錯(cuò)誤； 4、臨床試驗(yàn)進(jìn)度控制 （1）受試者入選速度受主要由以下因素決定：目標(biāo)病人群數(shù)量、選擇研究中心的數(shù)量和質(zhì)量、本研究的學(xué)術(shù)意義、財(cái)務(wù)支持力度、對(duì)廠家、監(jiān)查員的形象、監(jiān)查拜訪和其他促進(jìn)手段的使用。由此可見(jiàn)監(jiān)查員的拜訪對(duì)臨床研究的進(jìn)度影響其實(shí)很有限。但是，高效的拜訪和有效的溝通還是是有利于促進(jìn)進(jìn)度。 （2）假如以上手段進(jìn)行修正后進(jìn)度仍慢，可考慮中心間病例調(diào)整、廣告招募、其他醫(yī)院/協(xié)會(huì)介紹等途徑控制試驗(yàn)進(jìn)度。 5、臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研究者應(yīng)當(dāng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請(qǐng)人，并及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。 6、召開(kāi)中期協(xié)調(diào)會(huì)，討論解決各中心試驗(yàn)中遇到的問(wèn)題，協(xié)調(diào)各中心試驗(yàn)進(jìn)度。 7、根據(jù)臨床進(jìn)度情況，向SFDA報(bào)告中期或年度臨床進(jìn)度情況。 十、臨床試驗(yàn)總結(jié)階段具體操作細(xì)則 1、回收CRF表 監(jiān)查員按計(jì)劃及時(shí)回收CRF表，并做專業(yè)和技術(shù)審核，交臨床基地相關(guān)負(fù)責(zé)人審核。 2、試驗(yàn)用藥的回收和銷毀（結(jié)束訪視） （1）詳細(xì)記錄試驗(yàn)用藥品的回收、存放； （2）詳細(xì)記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過(guò)。 3、CRF交統(tǒng)計(jì)單位進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入 （1）數(shù)據(jù)管理人員建立數(shù)據(jù)庫(kù)并及時(shí)按SOP雙份錄入CRF中數(shù)據(jù)，人工及程序核查； （2）數(shù)據(jù)管理人員及時(shí)書寫質(zhì)疑表，并經(jīng)監(jiān)查員交由相應(yīng)的研究人員答疑； （3）確認(rèn)所有的疑問(wèn)解決后，對(duì)數(shù)據(jù)鎖定； （4）數(shù)據(jù)庫(kù)交由統(tǒng)計(jì)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 4、統(tǒng)計(jì)分析 （1）統(tǒng)計(jì)專家編寫統(tǒng)計(jì)運(yùn)算程序； （2）撰寫統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，進(jìn)行一級(jí)揭盲； （3）監(jiān)查員負(fù)責(zé)對(duì)統(tǒng)計(jì)報(bào)告進(jìn)行審核并提出具體意見(jiàn)。 5、召開(kāi)臨床試驗(yàn)總結(jié)會(huì) （1）臨床監(jiān)查員召集各臨床中心研究者和統(tǒng)計(jì)專家召開(kāi)臨床總結(jié)會(huì)； （2）會(huì)議程序同臨床方案討論會(huì)。 （3）具體總結(jié)試驗(yàn)當(dāng)中所遇到的不良反應(yīng)及突發(fā)事件； （4）對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行二級(jí)揭盲，討論試驗(yàn)藥物的療效情況。 十一、臨床試驗(yàn)結(jié)束后具體操作細(xì)則 1、撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告 （1）臨床監(jiān)查員獨(dú)立或協(xié)同研究者起草臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)； （2）臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)最終由研究者審核并確定，并交由各中心簽字、蓋章。 2、臨床資料存檔 （1）臨床試驗(yàn)中所有文件均需按GCP要求存檔，并指定專人負(fù)責(zé)。應(yīng)嚴(yán)格遵循“No record，No action“之原則，對(duì)臨床中涉及的每項(xiàng)工作均進(jìn)行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。 （2）申報(bào)資料臨床部分送交注冊(cè)組，進(jìn)行下一步新藥注冊(cè)工作。