新藥臨床試驗 ppt課件

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1、2022-1-31了解：了解：新藥臨床研究的目的、意義及原則新藥臨床研究的目的、意義及原則新藥臨床研究的準(zhǔn)備新藥臨床研究的準(zhǔn)備如何科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行臨床醫(yī)學(xué)的研究如何科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行臨床醫(yī)學(xué)的研究熟悉與掌握：熟悉與掌握：新藥的概念新藥的概念新藥臨床試驗的原理、步驟和方法新藥臨床試驗的原理、步驟和方法GCP的概念、內(nèi)容及意義的概念、內(nèi)容及意義n概念 在人體（病人/健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究n目的 確定試驗用新藥的有效性和安全性n內(nèi)容 臨床試驗（clinic trial） 生物等效性試驗（bioequivalent test）n應(yīng)遵循的原則 科學(xué)原則 倫理學(xué)原則 GCP（Good Clinic P

2、ractice）和相關(guān)法規(guī) 專業(yè)和統(tǒng)計學(xué)原則2022-1-3臨床試驗（Clinical Trial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定義的譯文。2022-1-3Any form of planned experiment which involves patients and is designed to elucidate the most app

3、ropriate treatment of future patients with a given medical condition.2022-1-3A clinical trial is defined as a prospective study comparing the effect and value of (s) against a control in human beings.2022-1-3臨床試驗前準(zhǔn)備的要點充分的科學(xué)依據(jù)充分的科學(xué)依據(jù)試驗用藥品的準(zhǔn)備和提供試驗用藥品的準(zhǔn)備和提供試驗機(jī)構(gòu)的要求（設(shè)施設(shè)備、人員）試驗機(jī)構(gòu)的要求（設(shè)施設(shè)備、人員）2022-1-3實施新藥臨床

4、試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報告內(nèi)容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員2022-1-3實施新藥臨床試驗的必備條件(2)規(guī)范化設(shè)計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報告的要求2022-1-3臨床試驗受試者權(quán)益的保障知情同意書（Informed Consent Form）倫理委員會（Ethics Committee）2022-1-3知情同意知情同意（Informed Consent ）：指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項

5、臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2022-1-3赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅厣昝魍?，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。試驗是否需要征得病人的同意2022-1-3美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學(xué)會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國：每個試驗都要經(jīng)過律師審查。試驗是否需要征得病人的同意2022-1-3知情同意書（Informed Consent Form）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)?/p>

6、的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 語言要通俗，對于不良反應(yīng)要充分說明。2022-1-3倫理委員會（Ethics Committee）由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。 2022-1-3臨床試驗中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告。在試驗進(jìn)行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行。臨床試驗開始前，試驗方

7、案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實施。2022-1-3倫理委員會（Ethics Committee）2022-1-3 （隨機(jī)安排表）（隨機(jī)安排表） 良好的組織和監(jiān)查工作良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）（分藥、監(jiān)查） （數(shù)據(jù)管理計劃）（數(shù)據(jù)管理計劃） 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 （保證數(shù)據(jù)的正確完整）（保證數(shù)據(jù)的正確完整） （統(tǒng)計分析計劃）（統(tǒng)計分析計劃） 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析 （描述性統(tǒng)計，假設(shè)檢驗）（描述性統(tǒng)計，假設(shè)檢驗） 統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告 臨床試驗報告臨床試驗報告 結(jié)果的申報和發(fā)表結(jié)果的申報和發(fā)表2022-1-32022-1-3實驗效應(yīng)受試對象處理因素臨床試驗方案（Protocol

8、）由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報倫理委員會審批后實施。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP 規(guī)定了臨床試驗方案應(yīng)包括的內(nèi)容。藥物臨床試驗的主要文件；研究者實施臨床試驗的科學(xué)依據(jù)；監(jiān)查員對試驗進(jìn)行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。新藥臨床試驗方案的重要性2022-1-31.臨床試驗題目及研究目的；試驗用藥名稱；2.試驗的背景；3.申辦者的姓名、地址；試驗場所；研究者的姓名，資格和地址；

9、4.試驗設(shè)計的類型；5.受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)；6.受試者例數(shù)的估算；7.用藥方案；8.檢測指標(biāo)；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（1）2022-1-39.試驗用藥及對照藥的管理；10.臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；11.中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；12.療效評定標(biāo)準(zhǔn)；13.受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報告表的保存；14.不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；15.試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊急情況下破盲的規(guī)定；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（2）2022-1-316.統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；17.數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；18

10、.臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；19.試驗相關(guān)的倫理學(xué)；20.臨床試驗預(yù)期進(jìn)度和完成日期；21.試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；22.各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；23.參考文獻(xiàn)。新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（3）2022-1-3新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點 新藥臨床試驗方案規(guī)范化設(shè)計的重要意義 臨床試驗方案設(shè)計主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計設(shè)計的基本要求 倫理設(shè)計原則 試驗的質(zhì)量控制和管理2022-1-3新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(1)u 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范設(shè)計的技術(shù)規(guī)范2022-1-3a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)確立原則診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)確立

11、原則b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化c.制定療效的制定療效的主要主要評定評定指指標(biāo)標(biāo)(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立2022-1-3 盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)； 選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學(xué)會和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)； 注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來源。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立a2022-1-3 指標(biāo)量化的意義、原則 有意義的指標(biāo)量化 主觀指標(biāo)量化記分 量化指標(biāo)采集的規(guī)范化 舉例(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立b2022-1-3 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)； 不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征； 不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

12、不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標(biāo)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立c2022-1-3(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點a 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應(yīng)征以外的疾病對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群2022-1-3(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點b 剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應(yīng)進(jìn)行描述。 脫落標(biāo)準(zhǔn)：脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗的患者，無論何時何因退出臨床

13、研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。2022-1-3u劑量與療程試驗藥物劑量的選擇，對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定u合并用藥的規(guī)定從試驗的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立2022-1-3新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(2)2022-1-3(1)實行隨機(jī)分組aRandomization（隨機(jī)分組）隨機(jī)分組） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar. 隨機(jī)化過程是臨床試驗

14、的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。 2022-1-3(1)實行隨機(jī)分組b單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法）區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī)2022-1-3(2)合理設(shè)置對照a判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2022-1-3(2)合理設(shè)置對照b安慰劑對照 空白對照 劑量對照 陽性藥物對照 可以是一個對照組或多個對照組2022-1-3(2)合理設(shè)置對照c平行對照（parallel design)交叉對照（crossover design)2022-1-3對照試驗類型2022-1-3

15、對照藥的選擇陽性對照藥 臨床試驗對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2022-1-3安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)(placebo effect) 安慰劑的藥理效應(yīng)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng)安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評價中的作用安慰劑在藥

16、物評價中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽性排除非藥物因素的作用，降低假陽性 監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 排除精神作用在治療中的作用排除精神作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化排除疾病本身的自發(fā)變化2022-1-3使用安慰劑對照的注意事項應(yīng)在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與應(yīng)在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。行。試驗前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)試驗前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗對象，并病人不被選入試驗對象，并

17、規(guī)定終止試驗的指征。規(guī)定終止試驗的指征。在設(shè)立安慰劑對照的臨床試在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗中，應(yīng)對受試者進(jìn)行醫(yī)療驗中，應(yīng)對受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。監(jiān)護(hù)。參加試驗的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)參加試驗的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對照臨床試驗知識。的隨機(jī)對照臨床試驗知識。2022-1-3(3)重視盲法設(shè)計a盲法意義盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说闹委煼峙浜笠鸬脑诠芾?、治療或?qū)Σ∪说脑u價以及解釋結(jié)果時出現(xiàn)的偏倚。評價以及解釋結(jié)果時出現(xiàn)的偏倚。2022-1-3(3)重視盲法設(shè)計b單盲法

18、試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique2022-1-3雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲法雙盲雙模擬法雙盲雙模擬法A藥藥B藥藥A藥藥B藥藥試驗藥試驗藥 1A藥安慰劑藥安慰劑對照藥對照藥 2B藥安慰劑藥安慰劑服服A藥組：藥組：(A試驗藥，試驗藥，B安慰劑安慰劑 14)服服B藥組：藥組：(B試驗藥，試驗藥，A安慰劑安慰劑 23)342022-1-3(3)重視盲法設(shè)計c盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定20

19、22-1-3新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(3)臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。2022-1-3新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(3)優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設(shè)盲水平等分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查2022-1-3新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(4)(1)風(fēng)險與受益的

20、分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定2022-1-3新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(5)(1) 試驗質(zhì)量控制與保證(2) 試驗藥物的管理(3) 臨床試驗的監(jiān)查2022-1-3新藥開發(fā)過程及其臨床分期新藥開發(fā)過程及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測上市后監(jiān)測批準(zhǔn)臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究審批過程審批過程新藥開發(fā)步驟新藥開發(fā)步驟在試驗室內(nèi)開發(fā)新藥或新的化學(xué)結(jié)構(gòu)實驗室實驗室及動物及動物實驗實驗安全性？安全性？20-3020-30例例 健康志健康志愿者愿者有效性有效性？安全性？安全性？100對，對，隨機(jī)雙盲隨機(jī)雙盲在患者中初在患者中初步觀察新藥步觀察新藥的有效性和的有效性和安全性，推安全

21、性，推薦臨床給藥薦臨床給藥劑量劑量擴(kuò)大的多擴(kuò)大的多中心臨床中心臨床試驗試驗 300例例藥政管理藥政管理當(dāng)局對有當(dāng)局對有關(guān)試驗資關(guān)試驗資料進(jìn)行分料進(jìn)行分析，以確析，以確定該新藥定該新藥是否安全是否安全、有效、有效真正的全真正的全球試驗球試驗上市后監(jiān)測上市后監(jiān)測，在廣泛使，在廣泛使用條件下考用條件下考察療效和不察療效和不良反應(yīng)良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)化發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)學(xué)結(jié)構(gòu)2 21010年年臨床前實臨床前實驗室工作驗室工作1 13 3年年I I期臨床試驗期臨床試驗1212個月個月II期臨床期臨床試驗試驗2 2年年IIIIII期臨期臨床試驗床試驗FDAFDA審批審批IVIV期臨床期臨床試驗試驗10,000250100

22、703020各各階階段段的的藥藥品品數(shù)數(shù)量量進(jìn)一步評進(jìn)一步評價有效性價有效性和安全性和安全性1 14 4年年目目的的2000例例，開放，開放522022-1-3 第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評價 第四期：銷售后的監(jiān)測2022-1-3Apply to all phases2022-1-3542022-1-355我國關(guān)于藥物的臨床試驗的分期2022-1-3 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段。 觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 內(nèi)容為藥物耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究。 試驗對象為健康志愿者

23、。2022-1-3藥代動力學(xué)研究流程圖藥代動力學(xué)研究流程圖申辦者申辦者研究者研究者具有任職行醫(yī)資格具有任職行醫(yī)資格具有試驗方案中所要求的專業(yè)具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗知識和經(jīng)驗對臨床試驗研究方法具有豐富對臨床試驗研究方法具有豐富經(jīng)驗或能得到本單位有經(jīng)驗研經(jīng)驗或能得到本單位有經(jīng)驗研究者指導(dǎo)究者指導(dǎo)熟悉申辦者提供的臨床試驗有熟悉申辦者提供的臨床試驗有關(guān)資料和文獻(xiàn)關(guān)資料和文獻(xiàn)熟悉臨床試驗管理規(guī)范，遵守熟悉臨床試驗管理規(guī)范，遵守國家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范國家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范簽訂試驗合同書簽訂試驗合同書制定試驗方案和知情同意書樣稿制定試驗方案和知情同意書樣稿查閱臨床前實驗資料查閱臨床前實

24、驗資料提交倫理委員會討論提交倫理委員會討論不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)不完善不完善取消試驗取消試驗批準(zhǔn)批準(zhǔn)根據(jù)意見整改根據(jù)意見整改確定參加試驗的研究人員確定參加試驗的研究人員國家食品藥品監(jiān)督管國家食品藥品監(jiān)督管理局批件理局批件藥檢部門簽發(fā)的藥品藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗報告質(zhì)量檢驗報告研究者手冊研究者手冊臨床前實驗資料臨床前實驗資料2022-1-3續(xù)上表續(xù)上表招募志愿者招募志愿者簽署知情同意書簽署知情同意書篩選正常志愿者，篩選正常志愿者，初篩合格后體檢（一般檢查及實驗室檢查）初篩合格后體檢（一般檢查及實驗室檢查）不合格不合格合格合格淘汰淘汰準(zhǔn)備試驗藥物、器材、試劑準(zhǔn)備試驗藥物、器材、試劑預(yù)試驗預(yù)試驗，建立藥物

25、濃度測定方法建立藥物濃度測定方法試驗前試驗前1天住院天住院分組，確定各組受試者人數(shù)分組，確定各組受試者人數(shù)留取標(biāo)本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄留取標(biāo)本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄按試驗方案及操作流程圖操作按試驗方案及操作流程圖操作測定標(biāo)本中藥物濃度，做好試驗記錄測定標(biāo)本中藥物濃度，做好試驗記錄用規(guī)定程序計算藥代動力學(xué)參數(shù)用規(guī)定程序計算藥代動力學(xué)參數(shù)按藥品申報要求寫好總結(jié)報告按藥品申報要求寫好總結(jié)報告整理全部原始資料并裝訂存檔整理全部原始資料并裝訂存檔2022-1-3 隨機(jī)盲法對照臨床試驗。 對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。2022-1-3 治療作用初步評價階段，試驗對象

26、為病人。 其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。 試驗設(shè)計的“四性原則”。2022-1-3 擴(kuò)大的多中心臨床試驗。 應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則。 進(jìn)一步評價有效性、安全性。2022-1-3 治療作用確證階段。 其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。 試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。2022-1-3 應(yīng)在II期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。 病例

27、數(shù)：試驗組300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對照100對，另200例開放試驗 2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對照200對，另有100例開放試驗 對照試驗的設(shè)計：原則上與II期盲法隨機(jī)對照試驗相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗。2022-1-3 新藥上市后監(jiān)測。 在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。2022-1-3 新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2022-1-3 開放試驗，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗。 病例數(shù)：2000例。 雖為開放試驗，有

28、關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。2022-1-3臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）2022-1-3第四節(jié) 新藥臨床試驗的質(zhì)量控制臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）2022-1-3臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（2） 2022-1-3臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（2） 2022-1-3GCP?藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Good Clinical Practice一個標(biāo)準(zhǔn)2022-1-372GCP?保護(hù)受試者的 安全 權(quán)益保證試驗數(shù)據(jù)的 科學(xué)性 可靠性 準(zhǔn)確性 完整性兩個宗旨GCP?2022-1-373法規(guī)倫理原則科學(xué)原則GCP?三個原則GC

29、P?2022-1-374 受 試 者 監(jiān) 督 管 理 部 門 倫 理 委 員 會 研 究 者申 辦 者GCP? 稽 查 員 監(jiān) 查 員 統(tǒng) 計 人 員 藥師 檔 案 管 理 人 員 護(hù) 士四方人員實驗室GCP?2022-1-375GCP?準(zhǔn)備總結(jié)報告實施、記錄批準(zhǔn)數(shù)據(jù)處理五個環(huán)節(jié)GCP?2022-1-376 六個方面GCP?2022-1-377七個目標(biāo)GCP?2022-1-378GCP?2022-1-379新藥臨床試驗的總結(jié)報告2022-1-3統(tǒng)計方法的選用 基本方法：卡方檢驗, Ridit檢驗 計數(shù)資料: x2檢驗,多中心者: 方差齊性檢驗,CMH法 數(shù)據(jù)合并,卡法合并,Cohran加權(quán)法,

30、卡值檢驗 計量資料: T檢驗,多中心者:方差分析 等級資料: Ridit法,(等級序值法,秩和法)常用方法 1)兩組資料 方差不齊 Cohran-Cox法，Satterthwaite法 時序資料 協(xié)方差分析，AUC,Hotelling T2 檢驗 小樣本正態(tài)檢驗 Shapiro-Wilk W 法 期中檢查 重復(fù)顯著性檢驗2022-1-32)多組資料分析 臨床少用,一類新藥用多組 (1)計量資料 總分析 方差分析 ANOVA 多組方差齊性檢驗 Levene法，Bartlett法 各組均數(shù)兩兩比較 Newman-Keuls檢驗 Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法 LSD

31、最小顯著性差別檢驗，Bonferroni校正 (2)計數(shù)或等級資料 總分析 Kruskai-Walls檢驗 各組兩兩比較 Dunn法, Conover t 法 多中心多組分析 Friedman法 2022-1-3分析內(nèi)容2022-1-3藥品的注冊分類藥品的注冊分類 我國我國藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法進(jìn)行的注冊進(jìn)行的注冊分類分別按以下三類：分類分別按以下三類：中藥天然藥物中藥天然藥物化學(xué)藥品化學(xué)藥品生物制劑生物制劑未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥品中提取未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥品中提取的有效成分及其制劑的有效成分及其制劑 未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦未在國內(nèi)上市銷售的來源于植

32、物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。物等藥用物質(zhì)制成的制劑。中藥材的代用品。中藥材的代用品。未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位。未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位。未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥品中提未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥品中提取的有效部位制成的制劑。取的有效部位制成的制劑。2022-1-385未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。的復(fù)方制劑。未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的注射劑。的注射劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。改變國內(nèi)已上市銷

33、售藥品劑型的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。 2022-1-3861）未在國內(nèi)外上市銷售藥品：）未在國內(nèi)外上市銷售藥品：通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑；通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑；天然物質(zhì)中提取的或能通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑天然物質(zhì)中提取的或能通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；制劑；有上市銷售的多組分藥物制備為較少

34、組分的藥物；有上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；新的復(fù)方制劑。新的復(fù)方制劑。2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 2022-1-3873）已在國外上市銷售，但未在國內(nèi)上市銷售）已在國外上市銷售，但未在國內(nèi)上市銷售的藥品：的藥品：已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。已在國外上市銷售的復(fù)方制劑。已在國外上市銷售的復(fù)方制劑。改變給藥途徑并已在上市銷售的制劑。改變給藥途徑并已在上市銷售的制劑。已在國外上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，（或金已在國外上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，（或金屬元素）但不改變其藥理作用的原料

35、藥及其制劑。屬元素）但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。改變國內(nèi)已上市銷售的藥品的劑型，但不改變給藥改變國內(nèi)已上市銷售的藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。途徑的制劑。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥料藥或者制劑。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥料藥或者制劑。2022-1-388藥品注冊的申請藥品注冊的申請新藥申請新藥申請已有國家已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請的申請進(jìn)口藥品進(jìn)口藥品申請申請補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請2022-1-389已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請 指生產(chǎn)已經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊申請。進(jìn)口藥品申請 指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補(bǔ)充申請 指以上申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請。 2022-1-390912022-1-3