藥物化學(xué)課件第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

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1、 第一節(jié) 擬膽堿藥n乙酰膽堿：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。 (CH3)3NCH2CH2OCCH3O+ 乙酰膽堿的生物合成HO COOH NH2 絲氨酸脫羧酶 HO NH2 膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶HO N+ 膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶 O NO 擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用機(jī)制不同分為：n膽堿受體激動(dòng)劑n乙酰膽堿酯酶抑制劑 膽堿受體激動(dòng)劑n M膽堿受體：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 支配的外周效應(yīng)器組織處。（該受體對(duì)毒蕈堿比較敏感）n N膽堿受體：主要分布在骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。（該受體對(duì)尼古丁比較敏感）n乙酰膽堿對(duì)兩者都有激動(dòng)作用 OO NN CH3C2H5

2、 毛果蕓香堿 NO CH2C CCH2 N毒蕈堿 常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑 CH3COCHCH2N（CH3）3CH3O + .Cl-氯醋甲膽堿 H2NCOCH2CH2N(CH3)3O .Cl-+卡巴膽堿 H2NCOCHCH2N(CH3)3O CH3 .Cl-+氯貝丁酯 由乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到O NO + 構(gòu)效關(guān)系n乙?；靡一虮交〈钚韵陆怠季銨基部分的N原子是活性必須的，被其他原子取代后活性下降n酯與季銨之間以兩個(gè)碳原子的長(zhǎng)度為最佳n乙基鏈上的H若要取代可用甲基，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且N樣作用大于M樣作用。 n季銨基上的3個(gè)甲基若用較大的烴基取代使激動(dòng)活性降低，有時(shí)甚至轉(zhuǎn)為拮抗作用O NO +

3、n結(jié)構(gòu)中帶正電荷的基團(tuán)是活性所必須的，可以是三甲基季銨結(jié)構(gòu)，也可通過(guò)叔胺結(jié)構(gòu)質(zhì)子化得到n一般在季銨氮原子與末端H之間為5個(gè)原子的鏈（C-C-O-C-C-N）（五原子規(guī)則） 乙酰膽堿酯酶抑制劑n酶與乙酰膽堿的結(jié)合通過(guò)三種鍵： 離子鍵 氫鍵 共價(jià)鍵 水解機(jī)理AchE Ser OH + CH 3COOCH2CH2N(CH3)3+ ( H3C COHO Ser AchEOCH2CH2N(CH3)3+ )CH3COO Ser AchE + HOCH2CH2N(CH3)3+AchE Ser OH + CH3COOH n可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑CH3NH

4、COO N NCH3CH3 CH3毒扁豆堿 由毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造得到ON O N+ .Br-溴新斯的明 機(jī)理ON O N+ + AchE_Ser_OH N O O Ser AchEH2O AchE Ser OH+N O OH 不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 CH3O PCH3O RO R= CHCCl3OHOCH CCl 2SCH2CONHCH3 敵百蟲(chóng)敵敵畏 樂(lè)果 抗膽堿藥n生物堿類M膽堿受體拮抗劑n合成M膽堿受體拮抗劑n N膽堿受體拮抗劑 生物堿類M膽堿受體拮抗劑N CH3 OOCCHC6H5CH2OH 1 23456 78 阿托品 阿托品類似物O N CH3 OOCCHC6H5CH2OH1 2

5、3456 78東莨菪堿 HO N CH3 OOCCHC6H5CH2OH1 23456 7 8 山莨菪堿N CH3CH3 OOCCHC6H5CH2OH1 23456 78溴甲阿托品 .Br- O N CH3C4H9 OOCCHC 6H5CH2OH 1 23456 78丁溴莨菪堿 O N CH3 OOCCHC6H5CH2OH1 23456 7 8C2H9 氧托溴銨 結(jié)論n區(qū)別：6、7位氧橋；6-OH的有無(wú)n 1）氧橋使親酯性增大，中樞作用增強(qiáng)n 2）6-OH使親酯性降低，中樞作用減弱n故中樞作用：東莨菪堿阿托品山莨菪堿 莨菪酸的特異反應(yīng)HO O OH HNO3 HO O OHO2N NO2NO2

6、KOHC2H5OH NKO NO2O2NHO O OHOVitali反應(yīng) 全合成M膽堿受體拮抗劑n氨基醇酯類n氨基酰胺類n氨基醇類n氨基醚類 鑒別：O OO N+.Br-溴丙氨太林 O OO N +.Br- 1)NaOH 2)HCl OCOOH H2SO4 亮黃 構(gòu)效關(guān)系 CR1R2 R3 X (C )n N R4R5+ n 1）R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時(shí)活性比相同時(shí)好，也可稠合成三元環(huán)n R3多數(shù)情況下為-OHn X可以是-COO、-O-或去掉n氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)，N上取代烷基通常為甲基、乙基、丙基或異丙基，甚至是雜環(huán)n N=24，且以2最佳 N膽堿受體拮抗劑（N2）n去

7、極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑n非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑 去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑 十烴溴銨 CH2（CH2）4N（CH3）3CH2（CH2）4N（CH3）3+ CH2CH2 COOCH2CH2N(CH3)3COOCH2CH2N(CH3)3+ .2Cl-綠琥珀膽堿 非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑n筒箭毒堿n阿庫(kù)曲銨n泮庫(kù)溴銨 第四節(jié) 組胺H 1受體拮抗劑 Antiallergic Drugs NN NH2H 組胺（Histamine）組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動(dòng)物體內(nèi)，組胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲(chǔ)于肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性粒細(xì)胞中。 組

8、胺 的 生 物 合 成 NN CH2CHCOOHNH2H 組胺酸 NN NH2H 組胺（Histamine）組胺酸脫羧酶 組胺的互變異構(gòu) NHN NH2 NHN NH2N-互 變 異 構(gòu) 體 N 互 變 異 構(gòu) 體 組 胺 受 體n H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌， 組胺激動(dòng)H1受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時(shí)使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導(dǎo)致呼吸困難n H2受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁 組胺激動(dòng)H2受體使胃酸分泌增加 n H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不明確 組胺的二個(gè)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象N N CH CH NH3H HH 0

9、.46nmN N CH CH H HH NH30.36nm HIm HH NH3H HIm HH HNH 3 反式（伸展型）構(gòu)象 鄰位交叉（折疊型）構(gòu)象 抗組胺藥n組胺酸脫羧酶抑制劑n阻斷組胺釋放的抗組胺藥n組胺受體拮抗劑 抗過(guò)敏藥n H1受 體 拮 抗 劑分 類 經(jīng) 典 的無(wú) 中 樞作 用 的 1933年 法 國(guó) 巴 斯 德 研 究 所 合 成 的 第 一 個(gè)有 緩 解 哮 喘 作 用 的 藥 物返回OO N 哌羅克生 抗 過(guò) 敏 藥 物 H1受 體 拮 抗 劑 的 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 類 型n氨基醚類（X=CH O）n乙二胺類（X=N）n哌嗪類n丙胺類（X=CH）n三環(huán)類n哌啶類Ar 1Ar2

10、 X （CH2）n N CH3CH3 設(shè)計(jì)思想從 組 胺 的 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 出 發(fā) ， H1受 體 拮 抗 劑 應(yīng) 當(dāng) 具 有 ： 與 受 體 結(jié) 合 但 沒(méi) 有 內(nèi) 在 活 性 的 較 大 的 頭 部 可 以 與 受 體 結(jié) 合 的 帶 有 氨 基 的 側(cè) 鏈 NN NH2H 組胺（Histamine） Ar1Ar 2 X （CH2）n N CH3CH3 H1受 體 拮 抗 劑 的 基 本 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 1、乙二胺類Ar1Ar2 CH3CH3N NAr1Ar2 X （CH2）n N CH3CH3CH 3 CH2 NCH2CH2N CH3CH3 Antergen R CH2N NCH2CH

11、2N CH3CH3 R OCH3H 美吡拉敏曲吡拉敏（撲敏寧） 乙二胺的兩個(gè)N處于雜環(huán)中，依然有效特 點(diǎn) ： 刺 激 性 小 ， 作 為 耳 、 眼 、 鼻 的 過(guò) 敏N N CH2Cl N CH2N CH2 NNH克立咪唑 安他唑啉 2、氨基醚類（X=CH O）Ar1Ar 2 X （CH2）n N CH3CH3 see 哌羅克生苯 茶 海 明 CHOCH2CH2N CH3CH3CHOCH 2CH2N CH3CH3 苯海拉明N NOCH3O CH3 NHN Cl 苯海拉明 8-氯茶堿 結(jié)構(gòu)修飾 （1）、苯環(huán)對(duì)位引入取代基 CH3CH3CHOCH2CH2NR ROCH3ClBr 甲氧拉明氯苯海拉

12、明溴苯海拉明 （2）吡啶代替苯環(huán) CH3CH3N CH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏） 氯苯吡拉明（卡比沙明） （3）氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明 CHO N CH3 二苯拉林 這 是 氨 基 醚 類 中 第 一 個(gè) 非 鎮(zhèn) 靜 性 抗 組 胺 藥 ， 作 用 強(qiáng) ， 起 效 快 ，服 用 30min后 即 起 效 ， 可 持 續(xù) 12h， 具 顯 著 的 止 癢 作 用 。 以 RR和 RS 型 活 性 好 ， 說(shuō) 明 與 苯 環(huán) 相 連 的 碳 原 子 的 立 體 化 學(xué) 對(duì) 活 性有 較 大 的 影 響 。Cl OCH3 H N 氯馬斯汀 3

13、、丙胺類（X=CH）Ar1Ar2 X （CH2）n N CH3CH3R N CHCH2CH2N CH3CH3R： HCl Br 非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏 N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽 NCl N O OHO OH.馬來(lái)酸氯苯那敏活性 S-（+）R-(-) 活性E型大于Z型E型與H 1受體的結(jié)合力是Z型的約1000倍結(jié)構(gòu)改造Cl HCH2 N 吡咯他敏CH3 NN OHO 阿伐斯汀 氯苯那敏的合成 4、三環(huán)類 X N（CH3）2 X N（CH3）2Y 當(dāng)N被CH =CH替代 NCH3 賽庚啶 N OS CH3 N NCH 3酮替芬 阿扎他啶 N N ClOCH 2

14、CH3O 氯雷他定 當(dāng)X=N ，Y=S時(shí)，為吩噻嗪類S NCH2CHN（CH3）2CH3異丙嗪 當(dāng)X=C ，Y=S時(shí)，為噻噸類S C HNCH2CH2CH3CH3 Cl氯普噻噸（E型） 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽Cl N N O O OHHCl2.鹽酸西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1987年，比利時(shí)的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長(zhǎng)效，成為哌嗪類中的代表性藥物，無(wú)中樞作用。原因，該類藥物的質(zhì)子化傾向，不易透過(guò)血腦屏障 Ar1Ar2 CH3CH3N N Cl CH N N R R： CH2 CH3CH2 C（CH3）3

15、 CH2CH2OCH2COOH 美克洛嗪布克洛嗪西替利嗪 NN F N N HNN O 咪唑斯汀 COH NCH2CH2CH2CHOH C CH3CH3CH3COH NCH 2CH2CH2CHOH C CH3CH3CH3COH NCH 2CH2CH2CHOH C COOHCH3CH3COH NH 特非那啶 二苯基4-哌啶醇 羧酸衍生物（活性代謝物） NN NCl 克立咪唑 NN NHF NCH2CH2 OCH3 阿司咪唑（息斯明） F CN N COOCH2C6H5C6H5CH3 NBr CH3 NH N N O N CH3H左卡巴斯汀替美 斯汀 結(jié)構(gòu)通式Ar1 Ar2 X （CH2）n N

16、CH3CH3 二 、 H1受 體 拮 抗 劑 的 構(gòu) 效 關(guān) 系 （ SAR） n Ar1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)n X為C，N，O等電子等排體n尾部可以是開(kāi)鏈的叔胺，多見(jiàn)二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)n X與N之間常見(jiàn)2個(gè)C原子Ar1Ar2 X （CH2）n N CH3CH3 1、原子間距乙二胺類： 0.48-0.6nm哌嗪類： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類： 0.48-0.56nm HN N NH20.455nm 2、芳環(huán)部分H O HH HH N CH3 CH3 O HH HH N CH3 CH3苯海拉明 苯海拉明芴狀衍生物 3、尾

17、部可以是開(kāi)鏈的叔胺，多見(jiàn)二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)4、異構(gòu)體光 學(xué) 異 構(gòu) ： 活 性 右 旋 體 大 于 左 旋 體 且 手 性 原 子 靠 近 芳 環(huán) 時(shí) 有 選 擇 性幾 何 異 構(gòu) ： 活 性 反 式 大 于 順 式 1、馬來(lái)酸氯苯那敏 2、賽庚啶 3、西替利嗪三 、 合 成 馬來(lái)酸氯苯那敏返回N CH3 Cl2 N CH2Cl NH2 HCl N CH2 NH2 1 NaNO2 HCl2 Cu2Cl2 N CH2 Cl BrCH2CH（OEt）2NaNH2 Cl N CHCH2CH（OEt）2HCOOH DMF Cl N CHCH2CH2N CH3CH3 CHCOOHCHCOOH C

18、l N CHCH2CH2N CH3CH3 CHCOOHCHCOOH 賽庚啶返回OOO CH2COOH OCHO KOH OCOOHZn, HCl COOHOH KOH200 0 COOH H2 COOH1 SOCl22 AlCl3 O NBS OBr Et3N OCH3N MgCl OHNCH3 Ac2OAcOH NCH3鄰苯二甲酸酐苯亞甲基苯酞 返回Cl AlCl3 C ClO Cl CO Zn/NaOHCl CHOH POCl3 Cl CHCl HN NHN NHCl Cl（CH2）2OCH2CNK2CO3 N NCl O N1. KOH2.HCl N NCl O OHO2 HCl (An

19、tiulcer Drugs）第五章 HClH+ K+ Cl- K+Ca+ cAMP Ca+ Ach His G 頂端膜（腔面膜） 藥物作用部位胃酸分泌過(guò)程 第一步第二步 第三步 奧美拉唑H 2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底 邊膜 Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵 s s n H2受 體 拮 抗 劑n 質(zhì) 子 泵 抑 制 劑n 前 列 腺 素 類 化 合 物 一 、 H2受 體 拮 抗 劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型 1、咪唑類具有明顯阻斷作用，但有部分激動(dòng)作用阻斷作用加強(qiáng)，是胍基組胺的6-8倍，但仍有部分激動(dòng)作用不產(chǎn)生激動(dòng)作用，但拮抗作用有所減弱N N NHCNH2NHHN N NHCN

20、H2NHH N N NHCNHCH3SH 胍基組胺SKF 91486 SKF 91581 N N NHCNHCH3SHN N S NHCNHCH3SCH 3HN N S NHCNHCH3NCNCH 3H 咪丁硫脲（布立馬胺）甲咪硫脲（甲硫咪特） 甲氰咪胍（西咪替丁） 拮抗作用是胍基組胺的100倍，幾乎無(wú)激動(dòng)作用，但口服無(wú)效活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細(xì)胞缺乏。 HN N RH HN N RN N RH1，4-互變異構(gòu) 1，5-互變異構(gòu)咪唑衍生物的質(zhì)點(diǎn)平衡 動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析B型C型吸電子基 有利于B型推電子基 有利于C型 關(guān)于西咪替丁 西咪替丁是第一個(gè)上市（76年，英國(guó)）的H2受體

21、拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是20美圓/100粒，是第一個(gè)每年銷售額超過(guò)10億美圓的藥物，以后在世界上100多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。 關(guān)于西咪替丁 N N S NHRCH3HR： NHCH 2CNCN CH NN O OOH HNN O OO 依烴替丁奧美替丁 奧美替丁類似物 N N N=CHN（CH3）2H N N N=CHN（CH3）2H3C H 米芬替丁 必芬替丁 2、呋喃類ONCH 2 S NHCH3 NHCH3CHNO2CH3 雷尼替丁N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-

22、1，1-乙烯二胺 有效無(wú)效 3、噻唑類 N S S NHCNHCH3NCNH2NCNHNH 甲氰噻胍 1986年問(wèn)世，作用是西咪替丁的50倍。作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用度為90-100%N SN S NH2NSO2NH2CH2NH2N N SNCH2 S NHCH3CH3 NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁 4、哌啶甲苯類CH 2 O NHN N NNH3C NH2 拉替丁CH 2 O NHCOCH2OHN CH2 O NHCOCH2OAcN 羅沙替丁羅沙替丁醋酸酯 5、吡啶類依可替丁 N OCH3 NHHN NO CH3 H2受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系芳 雜 環(huán) 部 分

23、+ 4原 子 鏈 +平 面 的 極 性 基 團(tuán) 二 、 質(zhì) 子 泵 抑 制 劑 1、苯并咪唑類 N SN NHO OO H+(slowly)N SO OH NNH O+ +NO SHN NHO O N CH2SOCH 3OCH2CF3 N NH 蘭索拉唑 構(gòu)效關(guān)系n吡啶環(huán)連接鏈苯并咪唑環(huán) 2、雜環(huán)稠合咪唑類 OCH2C6H5N N NH2CH3 N OCH2C6H5N N NH2CH33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并1，2-a吡啶Sch 32651 二 、 前 列 腺 素 類 化 合 物 OHO COOHOH 1713 15 20 OHO OH 1713 15 20COOHPGE1 PG

24、E2 PG E1類 HOO HO CH3 RR=COOCH3 R=CH2OH 米索前列醇利奧前列醇 PG E2類 RO R1 R2R3 R4 1713 COOHR=R2=OH R3=R4=H R1=CH3 阿巴前列醇 R=R 1=OH R2=H R3=R4=CH3 DMPEG2R=R3=R4=CH3 R1=OH R2=H TMPEG2 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奧美拉唑四 、 合 成 NHN OH HS NH2 .HCl NHN S NH2(CH3S)2C N CNNaOH,EtOH NHN S NH SN CN CH3NH2EtOH,H2O NHN S NH NHN CN

25、 雷尼替丁返回ONCH2 S NHCH3 NHCH3CHNO2CH3 O CHO O CH2OH（CH3）2NH，HCHO O CH2OH（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2 O CH2SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2 CH3SC=CHNO2NHCH3 ONCH2 S NHCH3 NHCH3CHNO2CH3 CH3NO2 CS2 KOH O2NCH=C SKSK CH3OHO 2NCH=C SCH3SCH3 CH3NH2 O2NCH=C NHCH3SCH3（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚12 法莫替丁返回H 2NCNHCNH2NH S CO(CH2Cl)2 N S CH2C

26、l(H2N)2C=N H2NCNH2SN S CH2SCNH2(H 2N)2C=N NH ClCH2CH2CN N S(H2N)2C=N CH2S CN CH3OHN S(H2N)2C=N CH2S NHOCH3 H2NSO2NH2 N SCNHH2NHN S NH2NSO2NH2脒基硫脲 奧美拉唑 CH2SOCH3OCH3H3C HN N OCH3奧美拉唑NH3C CH3 CH3LiTHF NH3C CH3CH3 H2O2 NH3C CH3CH3O HNO3H2SO4 NH3C CH3CH3ONO2 CH3ONaCH3OH NH3C CH3CH3OOCH3 Ac2O NH3C CH3CH2O

27、AcOCH3 NaOHNH3C CH3CH2OHOCH3 SOCl2 NH3C CH3CH2ClOCH3 NNHS OCH3H NH3C CH3CH2SOCH3 NN OCH3H mCPBA NH3C CH3CH2SOCH3 O NN OCH3H 返回CH3O NH2 Ac2O CH3O NHAc HNO3OH- CH3O NH2NO2 H2NiCH3O NH2NH2 1 CS2 KOH2 H+ NN SHCH3O H1 2345 本章重點(diǎn)提示n H1受 體 拮 抗 劑 的 基 本 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 、 化 學(xué) 結(jié)構(gòu) 類 型 、 構(gòu) 效 關(guān) 系n 代 表 性 藥 物 ： 苯 海 拉 明 、 馬 來(lái) 酸 氯 苯 那敏 、 西 替 利 嗪 、 賽 庚 啶 、 阿 斯 咪 唑 及 其作 用 特 點(diǎn)n 合 成 n 抗 潰 瘍 藥 物 的 分 類n H2受 體 拮 抗 劑 的 基 本 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 、 化 學(xué) 結(jié)構(gòu) 類 型n 代 表 性 藥 物 ： 西 咪 替 丁 、 雷 尼 替 丁 、 法莫 替 丁 、 奧 美 拉 唑 及 其 作 用 特 點(diǎn)n 合 成