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1、,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,第一節(jié) 擬膽堿藥,乙酰膽堿：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質(zhì)。,乙酰膽堿的生物合成,擬膽堿藥,是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。 按作用機制不同分為： 膽堿受體激動劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑,膽堿受體激動劑,M膽堿受體：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 支配的外周效應器組織處。（該受體對毒蕈堿比較敏感） N膽堿受體：主要分布在骨骼肌細胞和神經(jīng)節(jié)細胞。（該受體對尼古丁比較敏感） 乙酰膽堿對兩者都有激動作用,常見的膽堿受體激動劑,由乙酰膽堿結構改造得到,構效關系,乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。 季銨基部分的N原子是活性必須的，被其他原子取代后
2、活性下降 酯與季銨之間以兩個碳原子的長度為最佳 乙基鏈上的H若要取代可用甲基，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用。 季銨基上的3個甲基若用較大的烴基取代使激動活性降低，有時甚至轉(zhuǎn)為拮抗作用,,結構中帶正電荷的基團是活性所必須的，可以是三甲基季銨結構，也可通過叔胺結構質(zhì)子化得到 一般在季銨氮原子與末端H之間為5個原子的鏈（C-C-O-C-C-N）（五原子規(guī)則）,乙酰膽堿酯酶抑制劑,酶與乙酰膽堿的結合通過三種鍵： 離子鍵 氫鍵 共價鍵,水解機理,,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,由毒扁豆堿結構改造得到,機理,不可逆性乙酰膽堿
3、酯酶抑制劑,抗膽堿藥,生物堿類M膽堿受體拮抗劑 合成M膽堿受體拮抗劑 N膽堿受體拮抗劑,生物堿類M膽堿受體拮抗劑,阿托品類似物,,結論,區(qū)別：6、7位氧橋；6-OH的有無 1）氧橋使親酯性增大，中樞作用增強 2）6-OH使親酯性降低，中樞作用減弱 故中樞作用：東莨菪堿阿托品山莨菪堿,莨菪酸的特異反應,全合成M膽堿受體拮抗劑,氨基醇酯類 氨基酰胺類 氨基醇類 氨基醚類,鑒別：,構效關系,,1）R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時活性比相同時好，也可稠合成三元環(huán) R3多數(shù)情況下為-OH X可以是-COO、-O-或去掉 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構，N上取代烷基通常為甲基、乙基、丙基或異丙基，甚至是
4、雜環(huán) N=24，且以2最佳,N膽堿受體拮抗劑（N2）,去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑 非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑,去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑,非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑,筒箭毒堿 阿庫曲銨 泮庫溴銨,第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 Antiallergic Drugs,組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動物體內(nèi)，組胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡合而存儲于肥大細胞和血液的嗜堿性粒細胞中。,組胺的生物合成,組胺的互變異構,N-互變異構體,N 互變異構體,組胺受體,H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌， 組胺激動H1受體使皮膚、粘膜毛細血管擴張、通透性增加，血
5、漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導致呼吸困難 H2受體，主要分布在胃、十二指腸細胞壁 組胺激動H2受體使胃酸分泌增加 H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不明確,抗組胺藥,組胺酸脫羧酶抑制劑 阻斷組胺釋放的抗組胺藥 組胺受體拮抗劑,抗過敏藥,H1受體拮抗劑,,分類,,,經(jīng)典的 無中樞作用的,1933年法國巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物,返回,,抗過敏藥物H1受體拮抗劑的化學結構類型,氨基醚類（X=CHO） 乙二胺類（X=N） 哌嗪類 丙胺類（X=CH） 三環(huán)類 哌啶類,設計思想,從組胺的化學結構出發(fā)，H1受體拮抗劑應當具有： 與受體結合但
6、沒有內(nèi)在活性的較大的頭部 可以與受體結合的帶有氨基的側(cè)鏈,,H1受體拮抗劑的基本化學結構,1、乙二胺類,乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效,特點：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏,2、氨基醚類（X=CHO）,,see 哌羅克生,苯茶海明,結構修飾 （1）、苯環(huán)對位引入取代基,（2）吡啶代替苯環(huán),（3）氨基置于環(huán)中,活性大于苯海拉明,這是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強，起效快，服用30min后即起效，可持續(xù)12h，具顯著的止癢作用。以RR和RS 型活性好，說明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學對活性有較大的影響。,3、丙胺類（X=CH）,N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁
7、烯二酸鹽,,活性 S-（+）R-(-),活性E型大于Z型 E型與H1受體的結合力是Z型的約1000倍,結構改造,氯苯那敏的合成,,,4、三環(huán)類,當N被CH=CH替代,,,,當X=N ，Y=S時，為吩噻嗪類,當X=C ，Y=S時，為噻噸類,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽,非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥,1987年，比利時的 UCB公司以Zyrtec （仙特敏）為商品名 將西替利嗪鹽酸鹽首 次上市，高效、低毒、 長效，成為哌嗪類中的 代表性藥物，無中樞作 用。原因，該類藥物的 質(zhì)子化傾向，不易透過 血腦屏障,,,,,結構通式,二、H1受體拮抗劑的構效關系（SAR）,Ar1，Ar2為
8、較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán) X為C，N，O等電子等排體 尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán) X與N之間常見2個C原子,1、原子間距,乙二胺類： 0.48-0.6nm 哌嗪類： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm 吩噻嗪類： 0.48-0.56nm,2、芳環(huán)部分,3、尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán) 4、異構體,,,光學異構 ：活性右旋體大于左旋體 且手性 原子靠近芳環(huán)時有選擇性 幾何異構 ：活性反式大于順式,1、馬來酸氯苯那敏 2、賽庚啶 3、西替利嗪,三、合成,馬來酸氯苯那敏,返回,賽庚啶,返回,
9、鄰苯二甲酸酐,苯亞甲基苯酞,返回,,第一節(jié)、抗?jié)兯?(Antiulcer Drugs）,第五章,消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病 之一。曾有人估計在一般人口中，約 有5-10% 在其一生中某一時期，患過 胃或十二指腸潰瘍。,1、緩解癥狀 （疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）,2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）,3、防止復發(fā)和并發(fā)癥,4、免除藥物的副反應,5、價廉易得,抑制攻擊因子的藥物,抗酸藥,抑制胃酸分泌藥,抗微生物藥物,加強保護因子的藥物,粘膜保護藥,一抗酸藥,二抑制胃酸分泌藥,抗膽堿能藥物,H2 受體拮抗劑,抗胃泌素藥,質(zhì)子泵抑制劑,H2受體拮抗劑 質(zhì)子泵抑制劑 前列腺素類化合物,,一、H2受體拮
10、抗劑,發(fā)展和化學結構類型,1、咪唑類,具有明顯阻斷作用，但有部分激動作用 阻斷作用加強，是胍基組胺的6-8倍，但仍有部分激動作用 不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減弱,拮抗作用是胍基組胺的100倍，幾乎無激動作用，但口服無效 活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細胞缺乏。,動態(tài)構效關系分析,B型,C型,吸電子基 有利于B型 推電子基 有利于C型,“我們接到公司的電話， 說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了?！?關于西咪替丁,西咪替丁是第一個上市（76年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美圓/1
11、00粒，是第一個每年銷售額超過10億美圓的藥物，以后在世界上100多個國家獲準上市。但后來發(fā)現(xiàn)，長期應用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。,關于西咪替丁,,2、呋喃類,N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺,有效,無效,3、噻唑類,1986年問世，作用是西咪替丁的50倍。,作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用度為90-100%,4、哌啶甲苯類,5、吡啶類,依可替丁,H2受體拮抗劑的基本化學結構和構效關系,芳雜環(huán)部分 + 4原子鏈 +平面的極性基團,二、質(zhì)子泵抑制劑,1、苯并咪唑類,,構效關系,吡啶環(huán)連接鏈苯并咪唑環(huán),2、雜環(huán)稠合咪唑類,二、前列腺素類化合物,PGE1類,PGE2類,1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奧美拉唑,四、合成,,,雷尼替丁,返回,（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚,1,2,法莫替丁,返回,脒基硫脲,奧美拉唑,返回,本章重點提示,H1受體拮抗劑的基本化學結構、化學結構類型、構效關系 代表性藥物：苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、西替利嗪、賽庚啶、阿斯咪唑及其作用特點 合成,抗?jié)兯幬锏姆诸?H2受體拮抗劑的基本化學結構、化學結構類型 代表性藥物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑及其作用特點 合成,
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