新藥臨床試驗 課件

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1、2024/5/11了解：了解：新藥臨床研究的目的、意義及原則新藥臨床研究的目的、意義及原則新藥臨床研究的準備新藥臨床研究的準備如何科學嚴謹?shù)剡M行臨床醫(yī)學的研究如何科學嚴謹?shù)剡M行臨床醫(yī)學的研究熟悉與掌握：熟悉與掌握：新藥的概念新藥的概念新藥臨床試驗的原理、步驟和方法新藥臨床試驗的原理、步驟和方法GCP的概念、內(nèi)容及意義的概念、內(nèi)容及意義新藥的臨床研究與設(shè)計2 2第一節(jié)第一節(jié) 新藥臨床研究的概念和意義新藥臨床研究的概念和意義n概念在人體（病人/健康志愿者）進行的藥品系統(tǒng)性研究n目的 確定試驗用新藥的有效性和安全性n內(nèi)容 臨床試驗（clinictrial）生物等效性試驗（bioequivalentt

2、est）n應(yīng)遵循的原則科學原則倫理學原則GCP（GoodClinicPractice）和相關(guān)法規(guī)專業(yè)和統(tǒng)計學原則2024/5/13 3臨床試驗的定義藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗（ClinicalTrial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。注：是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定義的譯文。2024/5/14 4臨床試驗的定義Stuart J.Pocock:Stuart J

3、.Pocock:Anyformofplanned experimentwhichinvolvespatientsandisdesignedtoelucidatethemostappropriatetreatmentoffuturepatientswithagivenmedicalcondition.2024/5/15 5臨床試驗的定義Lawrence M.Friedman:Lawrence M.Friedman:Aclinicaltrialisdefinedasaprospectivestudycomparingtheeffectandvalueof(s)againstacontrolinhu

4、manbeings.2024/5/16 6臨床試驗前準備的要點充分的科學依據(jù)充分的科學依據(jù)試驗用藥品的準備和提供試驗用藥品的準備和提供試驗機構(gòu)的要求（設(shè)施設(shè)備、人員）試驗機構(gòu)的要求（設(shè)施設(shè)備、人員）2024/5/1第二節(jié) 新藥的臨床試驗設(shè)計7 7實施新藥臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準件符合規(guī)范的藥檢報告內(nèi)容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構(gòu)合格的研究人員2024/5/18 8實施新藥臨床試驗的必備條件(2)規(guī)范化設(shè)計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報告的要求2024/5/19

5、 9臨床試驗受試者權(quán)益的保障知情同意書（InformedConsentForm）倫理委員會（EthicsCommittee）2024/5/11010知情同意知情同意（InformedConsent）：指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2024/5/11111赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅厣昝魍?，最好是書面的。如果醫(yī)師認為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應(yīng)當寫明其理由。試驗是否需要征得病人的同意2024/5/11212美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學會建議，要取得病

6、人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國：每個試驗都要經(jīng)過律師審查。試驗是否需要征得病人的同意2024/5/11313知情同意書（InformedConsentForm）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達其同意。語言要通俗，對于不良反應(yīng)要充分說明。2024/5/11414倫理委員會（EthicsCommittee）由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織。其職責為核查臨床試驗方案及附件是否

7、合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。2024/5/11515臨床試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行。臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。2024/5/1倫理委員會（EthicsCommittee）1616 臨床試驗的基本步驟臨床前研究臨床前研究臨床前研究臨床前研究 試驗方案試驗方案試驗方案試驗方案 CRF CRF 制定制定制定制定 向向向向SDASDA申請、批準申請、批準申請、批準申請

8、、批準 中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者 PI Meeting PI Meeting IRB IRB 通過通過通過通過 2024/5/11717臨床試驗的基本步驟（續(xù)）（隨機安排表）（隨機安排表）良好的組織和監(jiān)查工作良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）（分藥、監(jiān)查）（數(shù)據(jù)管理計劃）（數(shù)據(jù)管理計劃）數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理（保證數(shù)據(jù)的正確完整）（保證數(shù)據(jù)的正確完整）（統(tǒng)計分析計劃）（統(tǒng)計分析計劃）統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析（描述性統(tǒng)計，假設(shè)檢驗）（描述性統(tǒng)計，假設(shè)檢驗）統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告 臨床試驗報告臨床試驗報告

9、結(jié)果的申報和發(fā)表結(jié)果的申報和發(fā)表2024/5/11818臨臨床床試驗試驗方案方案設(shè)計設(shè)計的三要素的三要素 新藥臨床試驗方案的設(shè)計2024/5/1實驗效應(yīng)受試對象處理因素2024/5/12024/5/11919臨床試驗方案（Protocol）由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報倫理委員會審批后實施。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP規(guī)定了臨床試驗方案應(yīng)包括的內(nèi)容。2020藥物臨床試驗的主要文件；研究者實施臨床試驗的科學依據(jù)；監(jiān)查員對試驗進行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究

10、者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。新藥臨床試驗方案的重要性2024/5/121211.臨床試驗題目及研究目的；試驗用藥名稱；2.試驗的背景；3.申辦者的姓名、地址；試驗場所；研究者的姓名，資格和地址；4.試驗設(shè)計的類型；5.受試者的入選標準、排除標準、剔除標準；6.受試者例數(shù)的估算；7.用藥方案；8.檢測指標；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（1）2024/5/122229.試驗用藥及對照藥的管理；10.臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；11.中止試驗的標準、結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；12.療效評定標準；13.受試者的編碼、隨機數(shù)表及病例報告表的保存；

11、14.不良事件（adverseevent，AE）的記錄要求；15.試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊急情況下破盲的規(guī)定；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（2）2024/5/1232316.統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；17.數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；18.臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；19.試驗相關(guān)的倫理學；20.臨床試驗預(yù)期進度和完成日期；21.試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；22.各方承擔的職責及其他有關(guān)規(guī)定；23.參考文獻。新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（3）2024/5/12424新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點新藥臨床試驗方案規(guī)范化設(shè)計的重要意義臨床試驗方案設(shè)計主體和必須遵守的原則醫(yī)學

12、專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范方案設(shè)計的科學性和可靠性要素統(tǒng)計設(shè)計的基本要求倫理設(shè)計原則試驗的質(zhì)量控制和管理2024/5/12525新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(1)u醫(yī)學專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范設(shè)計的技術(shù)規(guī)范(1)(1)診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立(2)(2)制定入選、排除等標準的基本點制定入選、排除等標準的基本點制定入選、排除等標準的基本點制定入選、排除等標準的基本點(3)(3)給藥方案的確立給藥方案的確立給藥方案的確立給藥方案的確立2024/5/12626a.診斷標準和療效評定標準確立原則診斷標準和療效評定標準確立原則b.臨

13、床癥狀、體征的指標量化臨床癥狀、體征的指標量化c.制定療效的制定療效的主要主要評定評定指指標標 (1)診斷標準、療效評定標準的建立2024/5/12727診斷標準和療效評定標準確立原則診斷標準和療效評定標準確立原則診斷標準和療效評定標準確立原則診斷標準和療效評定標準確立原則盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評定標準；選擇權(quán)威性機構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學會和權(quán)威性著作標準；注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。(1)診斷標準、療效評定標準的建立a2024/5/12828臨床癥狀、體征的指標量化臨床癥狀、體征的指標量化臨床癥狀、體征的指標量化臨床癥狀、體征的指標量化指標量化的意義、原則有意義的指

14、標量化主觀指標量化記分量化指標采集的規(guī)范化舉例(1)診斷標準、療效評定標準的建立b2024/5/12929制定療效的制定療效的制定療效的制定療效的主要主要主要主要評定評定評定評定指指指指標標標標 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標。(1)診斷標準、療效評定標準的建立c2024/5/13030 (2)制定入選/排除等標準的基本點a入選標準入選標準臨床公認的疾病適應(yīng)征的診斷標準特殊診斷標準特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應(yīng)征以外

15、的疾病對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群2024/5/13131 (2)制定入選/排除等標準的基本點b剔除標準：剔除標準：事先確定的剔除標準應(yīng)從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應(yīng)進行描述。脫落標準：脫落標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。2024/5/13232u劑量與療程試驗藥物劑量的選擇，對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定u合并用藥的規(guī)定從試驗的科學性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立2024/5/13333新

16、藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(2)uu臨床試驗方案設(shè)計的科學性和可靠性臨床試驗方案設(shè)計的科學性和可靠性臨床試驗方案設(shè)計的科學性和可靠性臨床試驗方案設(shè)計的科學性和可靠性(1)(1)實行隨機分組實行隨機分組(2)(2)合理設(shè)置對照合理設(shè)置對照(3)(3)重視盲法設(shè)計重視盲法設(shè)計2024/5/13434(1)實行隨機分組aRandomization（隨機分組）隨機分組）Tendstoproducetreatmentgroupsinwhichthedistributionsofprognosticfactorsaresimilar.隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。2

17、024/5/13535(1)實行隨機分組b隨機分組方法隨機分組方法隨機分組方法隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數(shù)字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機2024/5/13636(2)合理設(shè)置對照a 對對照的目的與意照的目的與意照的目的與意照的目的與意義義 目的：目的：比較新藥與對照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計比較新藥與對照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學意義。學意義。意義意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。2024/5/13737(2)合理設(shè)置對照b對對照照照照組組的的的的類類型型型型安慰劑對照空白對照劑

18、量對照陽性藥物對照可以是一個對照組或多個對照組2024/5/13838(2)合理設(shè)置對照c對對照方式照方式照方式照方式平行對照（paralleldesign)交叉對照（crossoverdesign)2024/5/13939對照試驗類型2024/5/14040對照藥的選擇陽性對照藥臨床試驗對照藥品應(yīng)當是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2024/5/14141安慰劑(placebo)安

19、慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)(placebo effect)安慰劑的藥理效應(yīng)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35%安慰劑的不良反應(yīng)安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評價中的作用安慰劑在藥物評價中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽性排除非藥物因素的作用，降低假陽性 監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 排除精神作用在治療中的作用排除精神作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化排除疾病本身的自發(fā)變化2024/5/14242使用安慰劑對照的注意事項應(yīng)在

20、有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生應(yīng)在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與與/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導下進行。下進行。試驗前應(yīng)制訂病例選擇標試驗前應(yīng)制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病準與淘汰標準。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的對象，并規(guī)定終止試驗的指征。指征。在設(shè)立安慰劑對照的臨床在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗中，應(yīng)對受試者進行試驗中，應(yīng)對受試者進行醫(yī)療監(jiān)護。醫(yī)療監(jiān)護。參加試驗的醫(yī)生、護士應(yīng)參加試驗的醫(yī)生、護士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓，掌握經(jīng)過臨床藥理培訓，掌握必要的隨機對照臨床試驗必要的隨機對照臨床試驗知識。知識。2024/5/

21、14343(3)重視盲法設(shè)計a盲法意義盲法意義 最大限度地減少由于受最大限度地減少由于受試者或研究人者或研究人員了解了解治治療分配后引起的在管理、治分配后引起的在管理、治療或或?qū)Σ∪说牟∪说脑u價以及解價以及解釋結(jié)果果時出出現(xiàn)的偏倚。的偏倚。2024/5/14444(3)重視盲法設(shè)計b盲法類型盲法類型單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique2024/5/14545雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲法雙

22、盲雙模擬法雙盲雙模擬法A藥藥B藥藥A藥藥B藥藥試驗藥試驗藥 1A藥安慰劑藥安慰劑對照藥對照藥 2B藥安慰劑藥安慰劑服服A藥組：藥組：(A試驗藥，試驗藥，B安慰劑安慰劑 14)服服B藥組：藥組：(B試驗藥，試驗藥，A安慰劑安慰劑 23)342024/5/14646(3)重視盲法設(shè)計c盲法實施過程盲法實施過程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定2024/5/14747新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(3)u統(tǒng)計設(shè)計的基本要求 臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學的專臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案

23、，以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。2024/5/14848新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(3)u統(tǒng)計設(shè)計的基本內(nèi)容試驗設(shè)計的類型試驗設(shè)計的類型試驗設(shè)計的類型試驗設(shè)計的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設(shè)盲水平等隨機化分組方法隨機化分組方法隨機化分組方法隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查2024/5/14949新藥臨床試驗方案設(shè)計的

24、要點(4)u倫理設(shè)計原則(1)風險與受益的分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定2024/5/15050新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(5)u臨床試驗的質(zhì)量控制和管理(1)試驗質(zhì)量控制與保證(2)試驗藥物的管理(3)臨床試驗的監(jiān)查2024/5/1新藥開發(fā)過程及其臨床分期新藥開發(fā)過程及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測上市后監(jiān)測批準臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究審批過程審批過程第三節(jié) 新藥的臨床試驗分期新藥開發(fā)步驟新藥開發(fā)步驟在試驗室內(nèi)開發(fā)新藥或新的化學結(jié)構(gòu)實驗室實驗室及動物及動物實驗實驗安全性？安全性？20-3020-30例例 健康志健康志愿者愿者有效性有效性？安全性？安全性？100對

25、，對，隨機雙盲隨機雙盲在患者中初在患者中初步觀察新藥步觀察新藥的有效性和的有效性和安全性，推安全性，推薦臨床給藥薦臨床給藥劑量劑量擴大的多擴大的多中心臨床中心臨床試驗試驗 300例例藥政管理藥政管理當局對有當局對有關(guān)試驗資關(guān)試驗資料進行分料進行分析，以確析，以確定該新藥定該新藥是否安全、是否安全、有效有效真正的全真正的全球試驗球試驗上市后監(jiān)測，上市后監(jiān)測，在廣泛使用在廣泛使用條件下考察條件下考察療效和不良療效和不良反應(yīng)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)化學結(jié)構(gòu)210年臨床前實驗室工作13年I期臨床試驗12個月II期臨床試驗2年III期臨床試驗FDA審批 IV期臨床試驗10,000250100703020各各階階段段的的

26、藥藥品品數(shù)數(shù)量量進一步評進一步評價有效性價有效性和安全性和安全性14年目目的的2000例，例，開放開放522024/5/15353國際上關(guān)于藥物臨床試驗的分期 第一期：臨床藥理學毒理學研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評價 第四期：銷售后的監(jiān)測2024/5/1Apply to all phases2024/5/1542024/5/1555656我國關(guān)于藥物的臨床試驗的分期新新藥藥的的臨臨床研究包括床研究包括臨臨床床試驗試驗和生物等效和生物等效性性試驗試驗。新新藥藥的的臨臨床床試驗試驗分分為為、期。期。20052005年正式實施年正式實施藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法規(guī)定：規(guī)

27、定：2024/5/15757期新期新藥臨床床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗與藥代動力學研究。試驗對象為健康志愿者。2024/5/15858藥代動力學研究流程圖藥代動力學研究流程圖申辦者申辦者研究者研究者具有任職行醫(yī)資格具有任職行醫(yī)資格具具有有試試驗驗方方案案中中所所要要求求的的專專業(yè)業(yè)知識和經(jīng)驗知識和經(jīng)驗對對臨臨床床試試驗驗研研究究方方法法具具有有豐豐富富經(jīng)經(jīng)驗驗或或能能得得到到本本單單位位有有經(jīng)經(jīng)驗驗研研究者指導究者指導熟熟悉悉申申辦辦者者提提供供的的臨臨床床試試驗驗

28、有有關(guān)資料和文獻關(guān)資料和文獻熟熟悉悉臨臨床床試試驗驗管管理理規(guī)規(guī)范范，遵遵守守國家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范國家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范簽訂試驗合同書簽訂試驗合同書制定試驗方案和知情同意書樣稿制定試驗方案和知情同意書樣稿查閱臨床前實驗資料查閱臨床前實驗資料提交倫理委員會討論提交倫理委員會討論不批準不批準不完善不完善取消試驗取消試驗批準批準根據(jù)意見整改根據(jù)意見整改確定參加試驗的研究人員確定參加試驗的研究人員國國家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理局批件理局批件藥藥檢檢部部門門簽簽發(fā)發(fā)的的藥藥品品質(zhì)量檢驗報告質(zhì)量檢驗報告研究者手冊研究者手冊臨床前實驗資料臨床前實驗資料2024/5/15959續(xù)上表續(xù)上表招

29、募志愿者招募志愿者簽署知情同意書簽署知情同意書篩選正常志愿者，篩選正常志愿者，初篩合格后體檢（一般檢查及實驗室檢查）初篩合格后體檢（一般檢查及實驗室檢查）不合格不合格合格合格淘汰淘汰準備試驗藥物、器材、試劑準備試驗藥物、器材、試劑預(yù)試驗預(yù)試驗，建立藥物濃度測定方法建立藥物濃度測定方法試驗前試驗前1天住院天住院分組，確定各組受試者人數(shù)分組，確定各組受試者人數(shù)留取標本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄留取標本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄按試驗方案及操作流程圖操作按試驗方案及操作流程圖操作測定標本中藥物濃度，做好試驗記錄測定標本中藥物濃度，做好試驗記錄用規(guī)定程序計算藥代動力學參數(shù)用規(guī)定程序計算藥代動力

30、學參數(shù)按藥品申報要求寫好總結(jié)報告按藥品申報要求寫好總結(jié)報告整理全部原始資料并裝訂存檔整理全部原始資料并裝訂存檔2024/5/16060隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。期新期新藥臨床床試驗2002年12月1日前2024/5/16161期新期新藥臨床床試驗2002年12月1日后 治療作用初步評價階段，試驗對象為病人。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。試驗設(shè)計的“四性原則”。2024/5/1626

31、2期新期新藥臨床床試驗2002年12月1日前擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則。進一步評價有效性、安全性。2024/5/16363期新期新藥臨床床試驗2002年12月1日后治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充份的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。2024/5/16464應(yīng)在II期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗組300例。單一適應(yīng)證：隨機對照100對，另200例開放試驗 2種以上適應(yīng)證：隨機對照200對，另有100例開放試驗對照試驗的設(shè)計：原則上與II期盲法隨機對照

32、試驗相同，也可不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗。2024/5/16565期新期新藥臨床床試驗 2002年12月1日前新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。2024/5/16666期新期新藥臨床床試驗2002年12月1日后 新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。2024/5/16767開放試驗，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數(shù)：2000例。雖為開放試驗，有關(guān)病例入選標準、排除標準、療效評價標準、不良反應(yīng)評價標準等各項標準可參考

33、II期臨床試驗的設(shè)計要求。2024/5/16868臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）u試驗質(zhì)量控制與保證臨床研究單位及承擔試驗的科室的資格；臨床研究單位及承擔試驗的科室的資格；經(jīng)過臨床試驗統(tǒng)一培訓的研究者；經(jīng)過臨床試驗統(tǒng)一培訓的研究者；研究者如實、詳細、認真記錄研究者如實、詳細、認真記錄CRFCRF中各項內(nèi)容；中各項內(nèi)容；檢驗科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實驗觀檢驗科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實驗觀察指察指 標的標的SOPSOP和質(zhì)控程序。和質(zhì)控程序。2024/5/1第四節(jié)新藥臨床試驗的質(zhì)量控制6969臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（1）u試驗質(zhì)量控制與保證 對臨床試驗質(zhì)量保證體系的要求對臨床試驗質(zhì)量保證

34、體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責，嚴格遵守試驗方案；申辦者及研究者履行各行其責，嚴格遵守試驗方案；SOPSOP的制訂和實施；的制訂和實施；稽查；稽查；視察；視察；監(jiān)查。監(jiān)查。2024/5/17070臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（2）u試驗質(zhì)量控制與保證臨床試驗的監(jiān)查：臨床試驗的監(jiān)查：監(jiān)查員應(yīng)遵循監(jiān)查員應(yīng)遵循GCPGCP規(guī)定和規(guī)定和SOPSOP，督促臨床試驗嚴格按，督促臨床試驗嚴格按方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況。驗的進展狀況。監(jiān)查試驗數(shù)據(jù)的記錄與報告正

35、確完整。監(jiān)查試驗數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴重不良事件報告和記錄。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴重不良事件報告和記錄。監(jiān)查員對監(jiān)查員對CRFCRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進行監(jiān)督。中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進行監(jiān)督。2024/5/17171臨床試驗的質(zhì)量控制和管理（2）u試驗藥物的管理接收與驗收接收與驗收儲藏與保管儲藏與保管分發(fā)與回收分發(fā)與回收剩余試驗藥物的返還剩余試驗藥物的返還各環(huán)節(jié)的原始、真實、詳細的記錄各環(huán)節(jié)的原始、真實、詳細的記錄2024/5/1GCP?藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范質(zhì)量標準GoodClinicalPractice一個標準2024/5/172GCP?保護受試者的 安

36、全 權(quán)益保證試驗數(shù)據(jù)的 科學性 可靠性 準確性 完整性兩個宗旨GCP?2024/5/173法規(guī)倫理原則科學原則GCP?三個原則GCP?2024/5/174受試者監(jiān)督管理部門倫理委員會研究者申辦者GCP?稽查員監(jiān)查員統(tǒng)計人員藥師檔案管理人員護士四方人員實驗室GCP?2024/5/175GCP?準備總結(jié)報告實施、記錄批準數(shù)據(jù)處理五個環(huán)節(jié)GCP?2024/5/176有關(guān)人員的資格和職責有關(guān)人員的資格和職責 臨床試驗的條件、程序及方案臨床試驗的條件、程序及方案 試驗資料的記錄、報告、處理和存檔試驗資料的記錄、報告、處理和存檔 試驗用藥的準備、分發(fā)、使用和回收試驗用藥的準備、分發(fā)、使用和回收 SOP S

37、OP的制訂和遵循的制訂和遵循 多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系六個方面GCP?2024/5/177受試者的風險降到了最低；受試者的風險降到了最低；達到了預(yù)期的試驗?zāi)康?；達到了預(yù)期的試驗?zāi)康?；得到了準確可靠的的數(shù)據(jù)；得到了準確可靠的的數(shù)據(jù)；得到了試驗藥物充分的信息；得到了試驗藥物充分的信息；按計劃的進度和時間完成了試驗；按計劃的進度和時間完成了試驗；試驗的過程符合試驗的過程符合GCPGCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；及其他現(xiàn)行法規(guī)；試驗數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認可。試驗數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認可。七個目標GCP?2024/5/178GCP?G-ood design,conduct,and results-ood

38、design,conduct,and resultsC-redibility and accuracy of data-redibility and accuracy of dataP-rotection of subjects-rotection of subjects2024/5/1798080新藥臨床試驗的總結(jié)報告隨機入組實際病例數(shù)和實際完成的病例數(shù)；隨機入組實際病例數(shù)和實際完成的病例數(shù)；有效性評價；有效性評價；安全性評價；安全性評價；多中心試驗時，各中心間差異情況應(yīng)予分析；多中心試驗時，各中心間差異情況應(yīng)予分析；綜合分析與結(jié)論。綜合分析與結(jié)論。2024/5/18181統(tǒng)計方法的選用基本

39、方法：卡方檢驗,Ridit檢驗計數(shù)資料:x2檢驗,多中心者:方差齊性檢驗,CMH法數(shù)據(jù)合并,卡法合并,Cohran加權(quán)法,卡值檢驗計量資料:T檢驗,多中心者:方差分析等級資料:Ridit法,(等級序值法,秩和法)常用方法1)兩組資料方差不齊Cohran-Cox法，Satterthwaite法時序資料協(xié)方差分析，AUC,HotellingT2檢驗小樣本正態(tài)檢驗Shapiro-WilkW法期中檢查重復(fù)顯著性檢驗2024/5/182822)多組資料分析臨床少用,一類新藥用多組(1)計量資料總分析方差分析ANOVA多組方差齊性檢驗Levene法，Bartlett法各組均數(shù)兩兩比較Newman-Keul

40、s檢驗Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法LSD最小顯著性差別檢驗，Bonferroni校正(2)計數(shù)或等級資料總分析Kruskai-Walls檢驗各組兩兩比較Dunn法,Conovert法多中心多組分析Friedman法2024/5/18383分析內(nèi)容人口學及基線比較：描述統(tǒng)計分析計劃和獲得最終結(jié)果人口學及基線比較：描述統(tǒng)計分析計劃和獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計方法。的統(tǒng)計方法。療效分析：主要指標和次要指標的統(tǒng)計分析方法（公認療效分析：主要指標和次要指標的統(tǒng)計分析方法（公認的方法和軟件）及療效評價方法等。的方法和軟件）及療效評價方法等。安全性分析：安全性評價方法，重點闡述如何

41、分析、比安全性分析：安全性評價方法，重點闡述如何分析、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、假設(shè)檢驗以及協(xié)變量分析（包括多中心研究時中分析、假設(shè)檢驗以及協(xié)變量分析（包括多中心研究時中心間效應(yīng)的處理）。心間效應(yīng)的處理）。期中分析期中分析2024/5/1第五節(jié) 新藥注冊管理藥品的注冊分類藥品的注冊分類 我國我國藥品注冊管理品注冊管理辦法法進行的注冊行的注冊分分類分分別按以下三按以下三類：中中藥天然天然藥物物化學化學藥品品生物制生物制劑中藥、天然藥的注冊分類 未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷售售的的中中藥、天天然然藥品品中中提提取取的有效成

42、分及其制的有效成分及其制劑 未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷售售的的來來源源于于植植物物、動物物、礦物等物等藥用物用物質(zhì)制成的制制成的制劑。中中藥材的代用品。材的代用品。未在國內(nèi)上市未在國內(nèi)上市銷售的中售的中藥材新的材新的藥用部位。用部位。未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷售售的的的的中中藥、天天然然藥品品中中提提取的有效部位制成的制取的有效部位制成的制劑。2024/5/185中藥、天然藥的注冊分類 未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷售售的的的的中中藥、天天然然藥物物制制成成的復(fù)方制的復(fù)方制劑。未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷售售的的的的中中藥、天天然然藥物物制制成成的注射的注射劑。改改變國內(nèi)已上市國內(nèi)已上市銷售售藥品品

43、給藥途徑的制途徑的制劑。改改變國內(nèi)已上市國內(nèi)已上市銷售售藥品品劑型的制型的制劑。改改變國內(nèi)已上市國內(nèi)已上市銷售售藥品工品工藝的制的制劑。已有國家已有國家標準的中成準的中成藥和天然和天然藥物制物制劑。2024/5/186化學藥品的注冊分類 1）未在國內(nèi)外上市）未在國內(nèi)外上市銷售售藥品：品：通通過合成或半合成的方法制成的原料合成或半合成的方法制成的原料藥及其制及其制劑；天然物天然物質(zhì)中提取的或能通中提取的或能通過發(fā)酵提取的有效酵提取的有效單體及其制體及其制劑用用拆拆分分和和合合成成等等方方法法制制得得的的已已知知藥物物中中的的光光學學異異構(gòu)構(gòu)體體及及其其制制劑；有上市有上市銷售的多售的多組分分藥物

44、制物制備為較少少組分的分的藥物；物；新的復(fù)方制新的復(fù)方制劑。2）改）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制售的制劑。2024/5/1873）已已在在國國外外上上市市銷售售，但但未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷售售的的藥品：品：已在國外上市已在國外上市銷售的原料售的原料藥及其制及其制劑。已在國外上市已在國外上市銷售的復(fù)方制售的復(fù)方制劑。改改變給藥途徑并已在上市途徑并已在上市銷售的制售的制劑。已已在在國國外外上上市市銷售售鹽類藥物物的的酸酸根根、堿堿基基，（或或金金屬元素）但不改屬元素）但不改變其其藥理作用的原料理作用的原料藥及其制及其制劑。改改變國國內(nèi)內(nèi)已已上上市市銷售售的的藥品品的的劑型型，但但不不改改變給藥途徑的制途徑的制劑。已有國家已有國家藥品品標準的準的藥料料藥或者制或者制劑。2024/5/188藥品注冊的申請藥品注冊的申請新藥申請新藥申請已有國家已有國家標準藥品標準藥品的申請的申請進口藥品進口藥品申請申請補充申請補充申請2024/5/189已有國家標準藥品的申請指生產(chǎn)已經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標準的藥品注冊申請。進口藥品申請指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補充申請指以上申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內(nèi)容的注冊申請。2024/5/190912024/5/1