《潔凈環(huán)境監(jiān)測》PPT課件

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1、,藥品生產(chǎn)潔凈環(huán)境監(jiān)測,2010版GMP培訓,潔凈環(huán)境監(jiān)測的內(nèi)容,1、空氣潔凈度測試（懸浮粒子監(jiān)測） 2、潔凈室內(nèi)表面空氣中微生物測試 3、溫濕度測試 4、空氣壓差測試 5、風速和風量均勻度測量 6、潔凈室內(nèi)空氣自凈時間測試 7、高效過濾器HEPA完整性測試,相關(guān)術(shù)語,潔凈室狀態(tài) 空態(tài)（as-built）： 潔凈室（區(qū)）在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)已安裝完畢且功能完備的情況下，但是沒有生產(chǎn)設(shè)備、原材料或人員的狀態(tài)。 靜態(tài) (at-rest） 靜態(tài)a：潔凈室（區(qū)）在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)已安裝完畢且功能完備的情況下，生產(chǎn)工藝設(shè)備已安裝、潔凈室（區(qū)）內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的狀態(tài)。 靜態(tài)b：潔凈室（區(qū)）在生產(chǎn)操作

2、全部結(jié)束，生產(chǎn)操作人員撤離現(xiàn)場并經(jīng)過20 min自凈后。 動態(tài)（operational）：潔凈室（區(qū)）已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)，設(shè)備在指定的方式下進行，并且有指定的人員按照規(guī)范操作。,相關(guān)術(shù)語,氣流形式 單向流（unidirectional airflow）：沿單一方向呈平行流線并且與氣流方向垂直的斷面上風速均勻的氣流。與水平面垂直的叫垂直單向流（vertical unidirectional airflow ) ，與水平面平行的叫水平單向流（horizontal unidirectional airflow ）。 非單向流（non-unidirectional airflow）：具有多個通路循環(huán)特

3、性或氣流方向不平行的氣流。 潔凈工作臺 （clean bench） 一種工作臺或者與之類似的一個封閉圍擋工作區(qū)。其特點是自身能夠供給經(jīng)過過濾的空氣或氣體，按氣流形式分為垂直單向流工作臺、水平單向流工作臺等。,相關(guān)術(shù)語,潔凈度 （cleanliness） 潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑懸浮粒子的統(tǒng)計數(shù)量來區(qū)分的潔凈程度。 懸浮粒子（airborne particle） 用于空氣潔凈度分級的空氣懸浮粒子尺寸范圍在0.1-1000 mm的固體和液體粒子。對于懸浮粒子計數(shù)測量儀，一個微粒球的面積或體積產(chǎn)生一個響應(yīng)值，不同的響應(yīng)值等價于不同的微粒直徑。,相關(guān)術(shù)語,菌落（colo

4、ny forming units） 微生物培養(yǎng)后，由一個或幾個微生物繁殖而形成的微生物集落，簡稱CFU。 浮游菌(airborne microbe) 按照標準（GBT 16293-2010）提及的方法收集懸浮在空氣中的活微生物粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適宜的生長條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。 浮游菌濃度（airborne microbe concentration） 單位體積空氣中含浮游菌菌落數(shù)的多少，以計數(shù)濃度表示，單位是CFU/m3或CFU/L,潔凈環(huán)境監(jiān)測的法規(guī)依據(jù),新版GMP對藥品生產(chǎn)環(huán)境的要求 無菌藥品生產(chǎn)級別,潔凈環(huán)境監(jiān)測的法規(guī)依據(jù),新版GMP對藥品生產(chǎn)環(huán)

5、境的要求 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準,潔凈環(huán)境監(jiān)測的法規(guī)依據(jù),溫濕度、換氣、氣流組織,第四十二條 廠房應(yīng)有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。 第四十八條 應(yīng)當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐荻取?潔凈環(huán)境監(jiān)測的法規(guī)依據(jù),溫濕度、換氣、氣流組織 第四十八條 口服液體和固體制

6、劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。,潔凈環(huán)境監(jiān)測的法規(guī)依據(jù),溫濕度、換氣、氣流組織 第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。 第一百九十條 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。,潔凈環(huán)境監(jiān)測的法規(guī)依據(jù),溫濕度、換氣、氣流組織 第

7、一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如設(shè)置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)有壓差控制；應(yīng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險。,潔凈室的控制參數(shù),1 懸浮離子和微生物：主要影響產(chǎn)品純度、交叉污染和無菌程度。 2 溫度和相對濕度：主要影響產(chǎn)品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 3 換氣次數(shù)：影響潔凈度和人員舒適度。 4 工作面截面風速：影響潔凈度和人員舒適度。 5 靜壓差：影響潔凈度。 6 照度：影響產(chǎn)品的工藝條件。 7 噪聲：影響人員舒適度。 8 新風量：影響人員舒適度。 9 自凈時間：代表系統(tǒng)的“ 恢

8、復(fù)能力”。,測試指標,溫度和相對濕度的測試。潔凈室（區(qū)）的溫度和濕度應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)（無特殊要求時，溫度在18-26，相對濕度在45-65%為宜）。 靜壓差的測試。潔凈室與非潔凈室之間的靜壓差應(yīng)大于10 Pa；相鄰不同潔凈級別的潔凈室之間的壓差應(yīng)大于5 Pa；潔凈區(qū)與室外壓差應(yīng)大于12 Pa。 風量、風速的測試 a) 非單向流潔凈室系統(tǒng)的各項實測風量及換氣次數(shù)應(yīng)大于各自的設(shè)計風量或換氣次數(shù)，但不應(yīng)超過20%；室內(nèi)各風口的風量與各風口設(shè)計風量之差均不應(yīng)超過設(shè)計風量的15%。 b) 單向流凈室實測室內(nèi)平均風速應(yīng)大于設(shè)計風速，但不應(yīng)超過15%。,懸浮粒子測試方法,在空態(tài)或靜態(tài)測試時，懸

9、浮粒子采樣點數(shù)目及其布置應(yīng)力求均勻，并不得少于最少采樣點數(shù)目；在動態(tài)測試時，懸浮粒子采樣點數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。 1 采樣次數(shù)的限定 對任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點數(shù)目不得少于2個，總采樣點次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。,懸浮粒子測試方法,2 采樣點位置 a) 采樣點一般在離地面0.8 m高度的水平面上均勻布置。 b) 采樣點多于5點時，也可以在離地面0.8-1.5 m高度的區(qū)域內(nèi)分層布置，但每層不少于5點。,懸浮粒子測試方法,3 采樣注意事項 a) 對于單向流潔凈室（區(qū)），粒子計數(shù)器的采

10、樣管口應(yīng)正對氣流方向；對于非單向流潔凈室（區(qū)），粒子計數(shù)器的采樣管口宜向上。 b) 布置采樣點時，應(yīng)盡量避開回風口。 c) 采樣時，測試人員應(yīng)在采樣口的下風側(cè)，并盡量少活動。 d) 采樣完畢后，宜對粒子計數(shù)器進行自凈。 e) 應(yīng)采取一切措施防止采樣過程的污染。,懸浮粒子測試方法,4 測試狀態(tài) a) 空態(tài)、靜態(tài)和動態(tài)三種狀態(tài)均可進行測試。 b) 空態(tài)或靜態(tài)時，室內(nèi)測試人員不得多于2人。 5 測試時間 a) 在靜態(tài)測試時，對單向流潔凈室（區(qū)），測試宜在生產(chǎn)操作人員撤離現(xiàn)場并經(jīng)過10 min自凈后開始；對非單向流潔凈室（區(qū)），測試宜在生產(chǎn)操作人員撤離現(xiàn)場并經(jīng)過20 min自凈后開始； b) 在動態(tài)測

11、試時，則須記錄生產(chǎn)開始的時間以及測試時間。,懸浮粒子測試方法,6 采樣 按照粒子計數(shù)器的操作規(guī)程，選擇合適的粒徑、采樣量、采樣時間及每個采樣點的采樣次數(shù)進行采樣。 7 結(jié)果計算 a）計算每個采樣點的平均懸浮粒子濃度（粒/m3） b）計算潔凈室的平均粒子濃度（粒/m3） c）計算標準差SE 8 結(jié)果評定 判斷懸浮粒子的潔凈度級別應(yīng)同時滿足以下兩個條件： a) 每個采樣點的平均懸浮粒子濃度必須不大于規(guī)定的級別界限； b) 全部采樣點才懸浮粒子濃度平均值均值的95%置信上限必須不大于規(guī)定的級別界限。,浮游菌測試方法,1 最少采樣點數(shù)目 參照懸浮粒子測試方法。 2 采樣點的位置 參照懸浮粒

12、子測試方法。 3 采樣次數(shù) 每個采樣點一般采樣一次。 4 采樣量 最小采樣量,5 采樣注意事項 a) 對于單向流潔凈室（區(qū)）或送風口，采樣器采樣口朝向應(yīng)正對氣流方向；對于非單向流潔凈室（區(qū)），采樣口向上。 b) 布置采樣點時，應(yīng)盡量避開塵粒較集中的回風口。 c) 采樣時，測試人員應(yīng)在采樣口的下風側(cè)，并盡量少活動。 d) 應(yīng)采取一切措施防止采樣過程的污染和其他可能對樣本的污染。 e) 培養(yǎng)皿在用于檢測時，為避免培養(yǎng)皿運輸或搬運過程造成的影響，宜同時進行陰性對照試驗，每次或每個區(qū)域取1個對照皿，與采樣皿同法操作但不需暴露采樣，然后與采樣后的培養(yǎng)皿一起放入培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，結(jié)果應(yīng)無菌落生長。

13、6 測試狀態(tài)（參照懸浮粒子測試方法） 7 測試時間（參照懸浮粒子測試方法）,浮游菌測試方法,浮游菌測試方法,8 采樣及培養(yǎng) 按照浮游菌采樣器的操作規(guī)程進行采樣。全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）配置的培養(yǎng)基經(jīng)采樣后，在30-35培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于2 d；采用沙氏培養(yǎng)基（SDA）配置的培養(yǎng)基經(jīng)采樣后，在20-25培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于5 d。 9 結(jié)果觀察及計算 用計數(shù)方法得出各個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)，并計算出每個測點的浮游菌平均濃度（CFU/m3或CFU/L ）。,浮游菌測試方法,潔凈室（區(qū)）浮游菌技術(shù)要求,沉降菌測試方法,1 最少

14、采樣點數(shù)目（參照懸浮粒子測試方法） 2 采樣點的位置（參照懸浮粒子測試方法） 3 采樣次數(shù)（參照懸浮粒子測試方法） 4 最少培養(yǎng)皿數(shù) 在滿足最少采樣點數(shù)目的同時，還宜滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)。 最少培養(yǎng)皿數(shù),5 采樣注意事項（參照懸浮粒子測試方法）,沉降菌測試方法,6 測試狀態(tài)（參照懸浮粒子測試方法） 7 測試時間（參照懸浮粒子測試方法） 8 采樣及培養(yǎng) 將已制備好的培養(yǎng)皿按采樣點布置圖逐個放置，然后從里到外逐個打開培養(yǎng)皿蓋，使培養(yǎng)基暴露在空氣中。靜態(tài)測試時，培養(yǎng)皿暴露時間為30 min以上；動態(tài)測試時，培養(yǎng)皿暴露時間為不大于4 h。全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)方法同浮游菌測

15、試培養(yǎng)方法。 9 結(jié)果觀察及計算 用計數(shù)方法得出各個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)，并計算出每個測點的沉降菌平均菌落數(shù)（CFU/皿）。,沉降菌測試方法,潔凈室（區(qū)）沉降菌技術(shù)要求,潔凈區(qū)控制微粒污染的途徑,控制微粒污染的途徑主要為三個方面： A：有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)（或防止室內(nèi)污染逸出室外，如青霉素） 最主要途徑：空氣凈化處理的方法室內(nèi)的壓力等； B：迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染； 最主要途徑：氣流組織； C：控制污染源，減少污染發(fā)生量,潔凈區(qū)控制微粒污染的途徑,上述三項都與凈化系統(tǒng)的風量（風速）或換氣次數(shù)有關(guān)。在較好的氣流組織下，足夠的凈化送風量不僅能保證潔凈室的正壓，同時對潔凈系統(tǒng)的自

16、凈時間影響很大（JGJ7190）。而自凈時間將直接影響潔凈室的動態(tài)性能（即實用性）。 最主要途徑：涉及發(fā)生污染的設(shè)備和裝置的管理和進入潔凈室的人與物的凈化,換氣次數(shù)和風速,換氣次數(shù)和風速 （可能存在的問題）,換氣次數(shù)如果只講風速的話，將無法對潔凈廠房進行評價。設(shè)想如果在廠房內(nèi)只安裝了一個面積很小的過濾器，然而只需要很少的風量通過，就會在風口產(chǎn)生一定的風速，然而無論多大的廠房只要有這一點風速就可以算潔凈區(qū)的話很不合理。因為風速體現(xiàn)的是風量和面積（過濾器的面積）的流速關(guān)系，而換氣次數(shù)體現(xiàn)的是風量和體積（廠房體積）的倍數(shù)關(guān)系，也就是說體現(xiàn)了整個潔凈室內(nèi)每小時潔凈空氣輪換的次數(shù)。,空氣壓差,空氣壓差的

17、監(jiān)測,空 氣 壓 差,從理論上講，壓差有二個作用： A：在門窗關(guān)閉的情況下，防止?jié)崈羰彝獾奈廴居煽p隙摻入潔凈室內(nèi)； B：在門開啟時，保證有足夠的氣流向外流動，盡量削減由開門動作和人的進入瞬時帶進來的氣流量，并在以后門開啟狀態(tài)下，保證氣流方向是向外的，以便把帶入的污染減小到最低程度。 壓差的測試：應(yīng)在所有的門都關(guān)閉的條件下，由高壓向低壓、由平面布置上與外界最遠的里間房間開始，依次向外測試；有孔洞相通的不同等級相鄰的潔凈室（區(qū)），其洞口處宜有合理的氣流流向等。,潔凈室自凈時間,有的廠房自凈能力很差，污染后會長時間的靜不下來。一般原因是風量不夠、壓差相反、氣流形式差等原因。其實自凈能力是衡量凈化系統(tǒng)

18、好壞的一項重要指標。自凈能力強的廠房，動態(tài)狀況就比較好，并且最具有實用性。 自凈時間：自凈時間表明了潔凈室的“恢復(fù)能力”。,潔凈室自凈時間,一般單向流潔凈室的自凈時間為10min以內(nèi)比較好，而非單向流潔凈室的自凈時間則應(yīng)不大于30min。 本項測定必須在潔凈室停止運行相當時間，室內(nèi)含塵濃度已接近大氣塵濃度時進行。先測出潔凈室室內(nèi)懸浮粒子濃度，立即開機運行，定時讀數(shù)直到室內(nèi)懸浮粒子濃度達到最低限度為止，這段時間即為自凈時間。自凈時間代表了凈化系統(tǒng)對污染源的稀釋或消除能力。,溫度與相對濕度,主要影響產(chǎn)品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 可能存在的問題：,因為溫濕度對風速

19、風量、潔凈度、微生物都有一定的影響，特別是對潔凈度和微生物的影響，所以也要引起足夠的重視。（比如溫度升高塵埃粒子運動速度加快，如果濕度增加塵粒自重就增加，比較容易消除塵粒，但有利細菌生長、繁衍，微生物污染的風險顯著增大，還會產(chǎn)生靜電問題，可能使灰塵吸附在金屬表面。濕度降低塵粒還會更容易揚起。）,數(shù)據(jù)分析中可能發(fā)生的問題,檢測項目不全 塵粒最大允許數(shù)的檢測未按兩種粒徑同時檢測 換氣次數(shù)檢測時以截面風速代替 靜壓差檢測未注明相對位置 塵粒最大允許數(shù)的檢測評價中缺少95置信上限值,檢測結(jié)果的評價,檢測數(shù)據(jù)的采集 溫度、相對濕度：采用溫度、濕度計在潔凈室中心位置，系統(tǒng)至少穩(wěn)定運行一段時間后讀出數(shù)值并記

20、錄 靜壓差：采用微壓差計，在系統(tǒng)風量平衡，運行穩(wěn)定時測量，測量時所有的門應(yīng)該關(guān)閉。,檢測結(jié)果的評價,換氣次數(shù)：換氣次數(shù)由送風量換算而得。 對于非單向流潔凈室，使用風量表直接測量，直接讀出送風量值（m3/h），并根據(jù)各潔凈室送風量值(m3/h)換算出換氣次數(shù)。也可用風速儀測量，測點數(shù)不應(yīng)少于10點，按平均風速計算送風量值，然后換算出換氣次數(shù)。 層流風速：采用風速儀，在工作面上測量，讀出數(shù)值，算出平均值。,檢測結(jié)果的評價,塵粒最大允許數(shù)：現(xiàn)場檢測人員：2人，測點高度距地面0.8米，測點布置按 GB/T 16292，一般為均勻布置，多于5點可以分層；每測點采樣次數(shù)不少于12次。 數(shù)據(jù)計算 結(jié)果評價,

21、檢測結(jié)果的評價,浮游菌：現(xiàn)場檢測人員：2人，測點高度距地面0.8米，測點布置按GB/T16293標準，一般為均勻布置，多于5點可以分層；每測點采樣次數(shù)不少于1次。經(jīng)3035培養(yǎng)不小于48小時后計數(shù)。 沉降菌：現(xiàn)場檢測人員：2人，測點高度距地面0.81.5米，測點布置按GB/T16294標準，一般為均勻布置，多于5點可以分層；每測點采樣次數(shù)不少于1次。經(jīng)3035培養(yǎng)不小于48小時后計數(shù)?？煽紤]真菌的測試（沙堡勞氏瓊脂）。,檢測結(jié)果的評價,檢測數(shù)據(jù)經(jīng)過整理后，可以與標準值比較后得出結(jié)論。 檢測時應(yīng)做好記錄，記錄應(yīng)包含足夠的信息。 標題、記錄的唯一性標識（如編號等）、工序或潔凈室名稱、檢測日期、采用

22、標準、采用儀器名稱及編號、檢測項目、檢測數(shù)據(jù)及其計算、簽名等。,48,環(huán)境監(jiān)測方案,潔 凈 區(qū) 監(jiān) 測,年度潔凈級別確認,日常環(huán)境監(jiān)測,,潔凈環(huán)境監(jiān)控整體要求,潔凈環(huán)境監(jiān)控整體要求（一）,潔凈環(huán)境監(jiān)控整體要求（二）,潔凈環(huán)境監(jiān)控整體要求（三）,潔凈區(qū)監(jiān)測的位置,取樣位置選擇時考慮因素： 哪些部位的微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？ 在生產(chǎn)過程中，什么地點最容易長菌？ 哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋（接觸）或最難奏效的部位？ 什么活動會導致污染的擴散？ 在某一部位的取樣操作，足以導致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時進行嗎？,潔凈區(qū)監(jiān)測的位置,應(yīng)符合“GB16292-

23、2010” “GB16294-2010”的要求 基于風險的設(shè)計 監(jiān)測點應(yīng)靠近“工作高度” 監(jiān)測點應(yīng)設(shè)置在潛在風險最大的位置，如： 藥品貯存 容器 管道連接處 人流和物流經(jīng)過的地方,潔凈區(qū)監(jiān)測的位置,示例：,潔凈區(qū)監(jiān)測的位置,示例：無菌灌裝線 取樣點應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如： 在灌裝針頭處 將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處 膠塞供料桶 無菌部件進行連接操作的部位 操作人員頻繁活動處（不影響生產(chǎn)過程） 注意：靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置,文件和記錄（一）,文件記錄中應(yīng)包括：,監(jiān)測時間和日期 測試方法的參考依據(jù) 測試點的活動情況 設(shè)備標識 位置 衛(wèi)生級別 標有取樣點的區(qū)域圖,取樣點 測試結(jié)果 評估人員 結(jié)果讀取日期 警戒/糾偏限度 培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)時間,文件和記錄（二）,文件記錄中應(yīng)包括：,培養(yǎng)基有關(guān)信息 污染菌鑒別結(jié)果 復(fù)核人 數(shù)據(jù)報告 歷史數(shù)據(jù)回顧 變更控制系統(tǒng) 設(shè)備校驗日期,各限度的確定原理與具體分析 調(diào)查/糾偏措施的文件記錄,Thanks!,2013年7月,