第七版執(zhí)業(yè)藥師 2015版 書本電子整理版 專業(yè)知識(shí)二 藥理part5(11-16章)

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1、第11章 抗病毒藥 抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥。后者多用于治療人獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染（艾滋病）。 常用抗病毒藥有：(1)廣譜抗病毒藥（利巴韋林、干擾素）(2)抗流感病毒藥（奧司他韋等）(3)抗皰疹病毒藥（阿昔洛韋、噴昔洛韋、更昔洛韋等）(4)抗乙型肝炎病毒藥（拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等）(5)抗HIV藥（齊多夫定、拉米夫定、扎西他濱、奈韋拉平、沙奎那韋、利托那韋等）。 （一） 作用特點(diǎn) 1． 廣譜抗病毒藥 廣譜抗病毒藥主要包括嘌呤或嘧啶核苷類似藥與生物制劑兩類。前者的代表為利巴韋林，后者包括干擾素、胸腺肽α1及轉(zhuǎn)移因子。 利巴韋

2、林的抗病毒機(jī)制尚未完全明了，三磷酸利巴韋林為其細(xì)胞內(nèi)主要形式。其中，一磷酸利巴韋林競(jìng)爭(zhēng)性抑制一磷酸肌苷脫氫酶，進(jìn)而干擾三磷酸鳥苷的合成；三磷酸利巴韋林競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒RNA聚合酶，阻礙mRNA的轉(zhuǎn)錄過程。利巴韋林在體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒生長(zhǎng)的作用，臨床可用于甲型肝炎、單純皰疹、麻疹、呼吸道病毒感染等。 干擾素為一類強(qiáng)力的細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫和抗增生的作用。干擾素有3種，即IFN -α、β、γ。干擾素可抑制大多數(shù)動(dòng)物病毒，RNA病毒對(duì)干擾素較為敏感，而DNA病毒敏感性較低。干擾素與細(xì)胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致抗病毒蛋白的合成。目前

3、臨床所用的干擾素有重組型、自然型和長(zhǎng)效型，用于治療多種病毒感染性疾病，如慢性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹等，另外還廣泛用于腫瘤的治療。 胸腺肽α1為一組免疫活性肽，可誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟，并調(diào)節(jié)其功能。臨床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染及腫瘤的治療或輔助治療。 2． 抗流感病毒藥 本類藥有金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋、奧司他韋等。 金剛烷胺和金剛乙胺的抗病毒機(jī)制有兩方面：(1)作用于M2蛋白而影響病毒脫殼和復(fù)制等。(2)可通過影響血凝素而干擾病毒組裝。此兩種藥物僅對(duì)亞洲甲型流感病毒有效。 扎那米韋對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥病毒仍有抑制作用，其抗病毒機(jī)

4、制為抑制病毒神經(jīng)酰胺酶。扎那米韋抑制病毒從感染細(xì)胞的釋放，從而阻止病毒在呼吸道擴(kuò)散，其對(duì)流感病毒A和B的神經(jīng)酰胺酶具有很強(qiáng)的選擇性抑制作用。臨床用于流感的預(yù)防和治療，早期治療可降低疾病的嚴(yán)重性。 奧司他韋是前藥，其活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸鹽是強(qiáng)效的選擇性的甲型和乙型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對(duì)甲型H1N1型流感和高致病性禽流感H5N1感染者有防治作用。 3． 抗皰疹病毒藥 包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、西多福韋、膦甲酸鈉、阿糖腺苷等。 阿昔洛韋是人工合成的無環(huán)鳥苷類似物，為抗DNA病毒藥，對(duì)RNA病毒無效，對(duì)I型和II型單純皰疹病毒作用最強(qiáng)，對(duì)帶狀皰疹病毒

5、作用較弱。阿昔洛韋主要用于單純皰疹病毒引起的生殖器感染、皮膚黏膜感染。伐昔洛韋為阿昔洛韋的前藥，在體內(nèi)水解成阿昔洛韋而發(fā)揮作用。 西多福韋為胞嘧啶核苷酸類似物，抑制病毒DNA的合成。西多福韋用藥間隔可很長(zhǎng)，甚至單次用藥即對(duì)單純皰疹病毒、水痘等病毒感染有效。 膦甲酸鈉為無機(jī)焦磷酸鹽類似物，對(duì)巨細(xì)胞病毒和皰疹病毒有效。抑制病毒的核酸合成。臨床可用于治療巨細(xì)胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎等感染，也可用于耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒感染。 阿糖腺苷為人工合成的嘌呤核苷類衍生物，通過抑制病毒DNA多聚酶、干擾其DNA合成而發(fā)揮作用。臨床靜脈滴注可用于治療單純皰疹病毒性腦炎，

6、局部外用于皰疹病毒性角膜炎。 4． 抗乙型肝炎病毒藥 臨床用于抗乙肝病毒的藥物有拉米夫定、阿德福韋、干擾素-α、利巴韋林。 拉米夫定為胞嘧啶類似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸( HBV - DNA)多聚酶，并引起DNA鏈延長(zhǎng)反應(yīng)終止?？僧a(chǎn)生耐藥性，耐拉米夫定者仍可對(duì)阿德福韋敏感。與阿德福韋和噴昔洛韋聯(lián)用時(shí)，拉米夫定對(duì)HBV的作用增強(qiáng)。臨床上拉米夫定主要治療乙肝和AIDS。 阿德福韋為一磷酸腺苷類似物，阿德福韋二匹伏酯為其前體藥物。競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。臨床用于乙型肝炎的治療，因其半衰期長(zhǎng)，故可一日用藥1次。 （二） 典型不良反應(yīng)

7、 1．廣譜抗病毒藥 常見腎損害、急性腎小管壞死、急性腎衰竭、尿毒癥、泌尿道刺激癥狀、貧血、骨髓造血功能抑制、粒細(xì)胞計(jì)教減少、白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)減少。 2． 抗流感病毒藥 金剛烷胺、金剛乙胺常見腹痛、頭暈、高血壓或體位性低血壓、產(chǎn)后泌乳。神經(jīng)氨酸酶抑制劑（扎那米韋、奧司他韋）常致疲乏、抽搐、鼻塞、咳嗽、咽痛。 3． 抗皰疹病毒藥 常見一過性血肌酐、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、骨髓造血功能抑制、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、；偶見腎功能損害。生殖系統(tǒng)少見睪丸萎縮、暫時(shí)或永久性的抑制精子產(chǎn)生；偶見經(jīng)期紊亂；也可使婦女產(chǎn)生永久性不孕。阿昔洛韋不可以快速滴注，否則導(dǎo)致急

8、性腎衰竭，滴注時(shí)間應(yīng)控制在2h以上。更昔洛韋?？蓪?dǎo)致骨髓功能抑制，此外可有貧血。并可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神異常、緊張、震顫等。有巨細(xì)胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。 4． 抗乙型肝炎病毒藥 十分常見肝炎惡化（ALT常是正常范圍的上限的10倍或更高、HBV反跳、血清HBV -DNA重新交為陽性、HBsAg陽性、小三陽轉(zhuǎn)為大三陽），發(fā)生率高，肝炎惡化一般于停藥后12周出現(xiàn)。常見中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽。 （三）禁忌證 1． 廣譜抗病毒藥 (1) 利巴韋林對(duì)妊娠期婦女禁用。治療前6月內(nèi)不穩(wěn)定和未控制的心臟

9、病、重度虛弱或肝功能異常、自身免疫?。òㄗ陨砻庖咝愿窝祝?，不能控制的嚴(yán)重精神失常者禁用。 (2) 對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a過敏者、對(duì)大腸埃希菌產(chǎn)物或聚乙二醇過敏者、自身免疫性肝炎、肝功能失代償者禁用。 2． 抗流感病毒藥 金剛烷胺、金剛乙胺對(duì)1歲以下嬰兒、哺乳期妊娠期婦女禁用。 3． 抗皰疹病毒藥 對(duì)過敏者禁用。哺乳期妊娠期婦女需充分權(quán)衡利弊。 4．抗乙型肝炎病毒藥 (1)拉米夫定：腎功能不全者（肌酐清除率≤30ml/min）者不宜應(yīng)用。 (2)阿德福韋、恩替卡韋：對(duì)其過敏者、妊娠期婦女、兒童禁用。

10、 (3)干擾素：嚴(yán)重心、肝腎功能不全者及骨髓功能抑制者禁用。 （四）藥物相互作用 1．廣譜抗病毒藥 (1)利巴韋林可能有抑制司坦夫定的作用，增加不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)性。 (2)α-干擾素與高三尖杉酯堿合用，在體外先可協(xié)同抑制慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。 (3) α-干擾素抑制茶堿的代謝，使茶堿的血漿藥物濃度升高。 (4)干擾素與阿昔洛韋合用，具有抗病毒的協(xié)同作用。 2．抗流感病毒藥 奧司他韋與減毒活流感疫苗之間可能存在相互作用，應(yīng)避免同期使用。三價(jià)滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前后的任何時(shí)間使用。

11、 3．抗皰疹病毒藥 (1)阿昔洛韋與齊多夫定合用可引起腎毒性，表現(xiàn)為深度昏睡和疲勞。與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)性抑制有機(jī)酸分泌，合用丙磺舒可使阿昔洛韋排泄速度減慢，體內(nèi)藥物量蓄積。 (3)由于齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，兩者同用時(shí)需謹(jǐn)慎。 (4)同時(shí)接受更昔洛韋和亞胺培南西司他丁的患者，有出現(xiàn)癲癇發(fā)作可能，兩藥不可同時(shí)使用。 (5)膦甲酸鈉不能與其他藥物混合靜脈滴注。不能與其他腎毒性藥如氨基糖苷類抗菌藥物，兩性霉素B或萬古霉素等同時(shí)使用。不能與噴他脒聯(lián)合靜脈注射使用，以免發(fā)生低鈣血癥。 (6)阿糖腺苷不可與含鈣劑的輸液劑配伍。不宜與血液、血漿及

12、蛋白質(zhì)輸液劑配伍。別嘌醇可加重阿糖腺苷對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，不宜與別嘌醇并用。 4．抗乙型肝炎病毒藥 (1)拉米夫定與甲氧芐啶（復(fù)方磺胺甲惡唑）合用，可能升高其血漿藥物濃度。拉米夫定避免與膦甲酸或更昔洛韋注射劑合用。 (2)阿德福韋不宜與食物同時(shí)服用。阿德福韋與可能影響腎功能藥物如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖苷類抗菌藥物、萬古霉素、非甾體抗炎藥合用，可引起腎功能損害。 二、用藥監(jiān)護(hù) （一）監(jiān)護(hù)拉米夫定的耐藥性與合理應(yīng)用 (1)拉米夫定并非一種可以根治乙型肝炎的藥物?；颊弑仨氃谟幸腋沃委熃?jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。 (2) HB

13、sAg陽性但ALT水平正常的患者，也不宜開始拉米夫定治療。 (3)伴隨拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng)，可檢測(cè)到乙肝病毒的變異株，即耐藥性。 (4)如果HBeAg陽性的患者在血清轉(zhuǎn)換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些患者有可能出現(xiàn)肝炎加重，主要表現(xiàn)為HBV DNA重新出現(xiàn)及血清ALT升高。 (5)如果停止拉米夫定治療，應(yīng)對(duì)血清肝功能指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)至少4月。 （二）關(guān)注阿昔洛韋的合理應(yīng)用 (1)脫水或已有肝、腎功能不全者需慎用阿昔洛韋。 (2)嚴(yán)重免疫功能缺陷者長(zhǎng)期或多次應(yīng)用本品治療后可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對(duì)本品耐藥。 (3)由于生殖器皰疹患者大多易患子宮頸

14、癌，因此患者至少應(yīng)一年檢查一次，以早期發(fā)現(xiàn)。 (4)進(jìn)食對(duì)阿昔洛韋血漿濃度影響不明顯。但在給藥期間應(yīng)給予患者充足的水，防止本品在腎小管內(nèi)沉淀。 (5)由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)曾發(fā)現(xiàn)本品對(duì)生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應(yīng)超過推薦標(biāo)準(zhǔn)。生殖器復(fù)發(fā)性皰疹的長(zhǎng)程療法也不應(yīng)超過6月。 （三）注意更昔洛韋的合理應(yīng)用 (1)更昔洛韋一次最大劑量為6mg/kg，充分溶解后，緩慢靜滴。溶液呈強(qiáng)堿性，故滴注時(shí)間不得少于1h，避免與皮膚、黏膜接觸，避免液體滲漏到血管外組織。(2)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.5 x 109/L或血小板計(jì)數(shù)低于25×109/L時(shí)應(yīng)暫時(shí)停藥。(3)更昔洛韋遇冷易析出結(jié)晶，用前

15、應(yīng)仔細(xì)檢查，如有結(jié)晶，可置熱水中或用力震蕩，待結(jié)晶完全溶解后在使用。 三、主要藥品 利巴韋林 【適應(yīng)證】用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，肝功能代償期的慢性丙型肝炎患者。 奧司他韋 【適應(yīng)證】用于：(1)成人以及l(fā)歲和1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療。(2)成人以及13歲和13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。 阿昔洛韋 【適應(yīng)證】用于：(1)單純皰疹病毒感染：免疫缺陷者初發(fā)和復(fù)發(fā)性黏膜皮膚感染的治療以及反復(fù)發(fā)作病例的預(yù)防。(2)治療單純皰疹性腦炎。(3)治療獲得性免疫缺陷者的嚴(yán)重帶狀皰疹或免疫功能正常者的彌散型帶狀皰疹。(4)免疫

16、缺陷者的水痘。(5)急性視網(wǎng)膜壞死。 更昔洛韋 【適應(yīng)證】用于：(1)免疫缺陷患者（包括艾滋病患者）并發(fā)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)期和維持期治療。(2)接受器官移植的患者預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染、巨細(xì)胞病毒血清試驗(yàn)陽性的艾滋病患者預(yù)防發(fā)生巨細(xì)胞病毒疾病。 泛昔洛韋 【適應(yīng)證】用于帶狀皰疹和原發(fā)性生殖器皰疹。 阿糖腺苷 【適應(yīng)證】用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細(xì)胞病毒感染。 膦甲酸鈉 【適應(yīng)證】用于：(1)艾滋病患者巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。(2)免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹病毒性皮膚黏膜感染。

17、 拉米夫定 【適應(yīng)證】(1)適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹委煛?2)與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒( HIV)感染的成人和兒童。 第12章 抗寄生蟲病藥 抗寄生蟲藥可分為抗原蟲藥和抗蠕蟲藥。 抗原蟲藥主要包括抗瘧藥、抗阿米巴原蟲藥及其他抗原蟲藥。 抗瘧藥主要有： (1) 植物內(nèi)酯類：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素是我國(guó)研制的首選抗瘧藥，其療效良好，副作用輕微。該類藥與其他藥物

18、合用可增強(qiáng)療效，縮短療程，并降低復(fù)燃率。 (2)苯并萘啶類：磷酸咯萘啶是我國(guó)研制的抗瘧藥，療效較好副作用少，使用方便。 (3)其他：如奎寧、氯喹、伯氨喹、磷酸哌喹以及二氫葉酸還原酶抑制劑（乙氨嘧啶）等。 抗阿米巴原蟲藥以甲硝唑或替硝唑?yàn)橹?，兩藥?duì)腸道內(nèi)和腸外阿米巴病均有較好療效；對(duì)急性阿米巴痢疾較頑固病例，與雙碘喹啉聯(lián)合應(yīng)用可取得良好效果。 其他抗原蟲藥包括：①抗弓形蟲藥。傳統(tǒng)的為磺胺嘧啶與乙胺嘧啶聯(lián)合應(yīng)用。其他抗弓形蟲藥還有復(fù)方磺胺甲嘿唑、阿奇霉素、螺旋霉素、克林霉素等。②抗卡氏肺孢子蟲藥。主要為復(fù)方磺胺甲嚼唑，還有戊烷脒、伯氨喹（與克林霉素合用）等。

19、③抗賈第鞭毛蟲病藥。以甲硝唑?yàn)橹鳌? 在抗蠕蟲藥物中，廣譜抗蟲藥居主導(dǎo)地位，其中以阿苯達(dá)唑和吡喹酮為代表。阿苯達(dá)唑是廣譜抗線蟲藥，除可治療蛔蟲等線蟲病外，還可用來治療囊蟲病、包蟲病。吡喹酮是廣譜抗吸蟲藥，除可治療血吸蟲等吸蟲病外，還可用于絳蟲病、囊蟲病的治療。 瘧疾是由瘧原蟲所引起的傳染病，瘧疾原蟲可分為4種，即間日瘧原蟲、蛋形瘧原蟲（引起間日瘧）、三日瘧原蟲以及惡性瘧原蟲（引起惡性瘧）。 將抗瘧藥分為主要用于控制癥狀的藥物如青蒿素及其衍生物、氯喹、奎寧； 主要用于阻止復(fù)發(fā)和傳播的藥物如伯氨喹； 主要用于病因性預(yù)防的藥物如乙胺嘧啶。 1． 青蒿素

20、 具有高效、速效、低毒的特點(diǎn)，對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲有強(qiáng)大的殺滅作用，對(duì)紅細(xì)胞外期瘧原蟲無效。對(duì)腦型瘧有效。其體內(nèi)代謝較快，不利于徹底殺滅瘧原蟲，故復(fù)發(fā)率較高。臨床用于控制間日瘧和惡性瘧的癥狀以及耐氯喹蟲株的治療，也用于治療兇險(xiǎn)型惡性瘧如腦型瘧和黃疸型瘧疾。與伯氨喹合用可降低復(fù)發(fā)率。合用磺胺多辛和乙胺嘧啶可延緩耐藥性發(fā)生。 2. 氯喹 氯喹能殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期的間日瘧、三日瘧以及敏感的惡性瘧原蟲，藥效強(qiáng)大，能迅速控制瘧疾癥狀的發(fā)作，對(duì)惡性瘧有根治作用，是控制瘧疾癥狀的首選藥。其對(duì)紅細(xì)胞外期的瘧原蟲無效，不能作病因性預(yù)防和良性瘧的根治。臨床用于控制瘧疾的急性發(fā)作和根治惡性瘧，也可用于甲硝

21、唑治療無效或禁忌的阿米巴肝炎或肝膿腫；其具有免疫抑制作用，大劑量可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腎病綜合征等。 奎寧和氯喹的作用相似，但由于不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已不作為首選抗瘧藥。臨床主要用于耐氯喹及耐多藥的惡性瘧，尤其是腦型惡性瘧。 2． 伯氨喹 對(duì)紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲的配子體均有較強(qiáng)的殺滅作用，對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期作用較弱，對(duì)惡性瘧紅細(xì)胞內(nèi)期無效，因此不能控制瘧疾癥狀的發(fā)作，臨床作為控制復(fù)發(fā)和阻止瘧疾傳播的首選藥。瘧原蟲對(duì)此藥很少產(chǎn)生耐藥性。 3． 乙胺嘧啶 抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，影響瘧原蟲葉酸代謝過程，阻礙瘧原蟲的核酸合成。與磺胺類或砜類合用，可增

22、強(qiáng)療效，減少耐藥性的產(chǎn)生。乙胺嘧啶對(duì)原發(fā)性紅細(xì)胞外期瘧原蟲有抑制作用，是較好的病因性預(yù)防藥。對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期未成熟的繁殖體也有抑制作用。含藥的血液被蚊蟲吸入后，能阻止瘧原蟲在蚊蟲體內(nèi)進(jìn)行增殖，從而起到阻止傳播的作用。本品半衰期長(zhǎng)，作用持久，臨床用于瘧疾的病因性預(yù)防。 （二） 典型不良反應(yīng) 1． 氯喹、哌喹、伯氨喹 常見頭暈、頭痛、耳鳴、眩暈、失眠、精神錯(cuò)亂、面部和唇周麻木，當(dāng)奎寧或氯喹日劑量超過l000mg/d時(shí)，可致“金雞納”反應(yīng)。最嚴(yán)重的反應(yīng)為角膜及視網(wǎng)膜變性，常為不可逆的且可致失明。大劑量可致耳鳴或神經(jīng)性耳聾，常在應(yīng)用幾周后出現(xiàn)，多為不可逆的耳聾。葡萄糖-6 -

23、磷酸脫氫酶缺乏者服用伯氨喹可發(fā)生急性溶血型貧血。 2． 青蒿素 少見腹瀉、腹痛、四肢麻木、輕度網(wǎng)織紅細(xì)胞一過性減低。 3. 二氡葉酸還原酶抑制劑（乙胺嘧啶） 少見味覺改變或喪失、舌頭疼痛、燒灼感及針刺感、口腔潰瘍、食道炎所致的吞咽困難、腹瀉。大劑量連續(xù)服用如25mg/d，連續(xù)1個(gè)月以上可出現(xiàn)葉酸缺乏的癥狀，主要影響生長(zhǎng)繁殖較快的組織，如骨髓、消化道黏膜，引起巨細(xì)胞貧血、白細(xì)胞減少癥等，及時(shí)停藥可自行恢復(fù)。 （三） 禁忌證 1．妊娠期婦女禁用所有抗瘧藥。 2．葡萄糖-6 -磷酸脫氫酶缺乏者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)患者禁用伯氨喹。 3．

24、乙胺嘧啶對(duì)哺乳期婦女禁用。 （四） 藥物相互作用 I．氯喹對(duì)神經(jīng)肌肉接頭有直接抑制作用，聯(lián)合應(yīng)用鏈霉素可加重此不良反應(yīng)。 2．洋地黃化后應(yīng)用氯喹，可易引起心臟房室傳導(dǎo)阻滯。 3．氯喹與肝素或青霉胺合用，可增加出血機(jī)會(huì)。 4．氯喹與伯氨喹合用可根治間日瘧。 5．伯氨喹不宜與其他具有溶血作用和抑制骨髓造血功能的藥物合用。 二、 用藥監(jiān)護(hù) （一） 規(guī)避“金雞納”反應(yīng) （二） 應(yīng)用前宜詢問患者疾病史 (1)氯喹對(duì)肝腎功能不全、心臟病、重型多型性紅斑、血卟啉病、牛皮癬及精神病患者慎用。(2)當(dāng)葡萄糖-6 -磷酸脫氫酶缺乏時(shí)，會(huì)引起高鐵血紅蛋

25、白過多癥，出現(xiàn)發(fā)紺、胸悶等癥狀，應(yīng)用亞甲藍(lán)1~2mg/kg靜脈注射，能迅速改善癥狀。(3)乙胺嘧啶對(duì)意識(shí)障礙者、葡萄糖-6 -磷酸脫氫酶缺乏者、巨細(xì)胞性貧血者慎用。 （三） 推薦聯(lián)合用藥 (1)治療瘧疾仍推薦應(yīng)用氯喹（殺滅血液中無性體，控制瘧疾發(fā)作或復(fù)發(fā)）聯(lián)合伯氨喹（殺滅肝組織內(nèi)瘧原蟲和配子體，起根治作用）。 (2)惡性瘧腦型靜脈滴注奎寧治療仍為有效的搶救措施之一。 (3)對(duì)耐氯喹的惡性瘧蟲株，首選咯萘啶或甲氟喹，亦可應(yīng)用青蒿素或乙胺嘧啶加磺胺多辛或奎寧。青蒿素可控制瘧疾急性發(fā)作。 (4)為防止耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，目前多以乙氨嘧啶（或甲氧芐嘧啶）和磺胺藥（磺胺多辛或氨苯砜

26、）聯(lián)合應(yīng)用，前者抑制二氫葉酸還原酶，后者抑制二氫葉酸合成酶，對(duì)瘧原蟲的葉酸代謝途徑起到雙重阻斷作用，抑制蟲株的葉酸和核酸的合成。 第二節(jié) 抗腸蠕蟲藥 寄生在人腸道內(nèi)的蠕蟲很多，主要有絳蟲、蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲和姜片蟲等?？鼓c道蠕蟲藥主要通過干擾蠕蟲生理活動(dòng)驅(qū)除或殺滅蠕蟲，常用的藥物有哌嗪、左旋咪唑、甲苯咪唑、阿苯達(dá)唑和噻嘧啶等。 （一） 作用特點(diǎn) 哌嗪對(duì)蛔蟲和蟯蟲均有較強(qiáng)的作用，本品治療蟯蟲病需連續(xù)應(yīng)用7 -10日，遠(yuǎn)不如使用阿苯達(dá)唑方便。其不良反應(yīng)小，尤其適用予兒童。 甲苯咪唑是治療蛔蟲病、蟯蟲病、鉤蟲病和鞭蟲病的首選藥。對(duì)成蟲和幼蟲均有殺滅作用，甚至對(duì)絲蟲和

27、囊蟲也有一定療效，尚有抑制蟲卵發(fā)育的作用，因而能控制傳播。甲苯咪唑顯效緩慢，給藥數(shù)日后才能將蟲體排出。 阿苯達(dá)唑口服后吸收迅速。其抗蟲作用與甲苯咪唑相似，也是一種高放、廣譜、低毒的抗蟲藥，對(duì)蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲、絳蟲和糞類圓線蟲感染均有驅(qū)蟲作用，可作為蟯蟲病首選藥。 噻嘧啶對(duì)蛔蟲、蟯蟲和鉤蟲感染均有較好療效，對(duì)鞭蟲無效。 吡喹酮為廣譜抗蠕蟲藥，對(duì)各種血吸蟲、華支睪吸蟲、肺吸蟲、肝片吸蟲、姜片蟲、囊蟲和絳蟲均有殺滅活性，對(duì)眼囊蟲也有較好的活性。 吡喹酮在體外與血吸蟲和絳蟲接觸后可發(fā)生兩種原發(fā)性變化。其一，能引起血吸蟲蟲體肌肉強(qiáng)直性攣縮與癱瘓，失去吸著寄生部位的

28、能力。其二，吡喹酮對(duì)蟲體表皮層有迅速而明顯的損傷作用。 （二）典型不良反應(yīng) 1．哌嗪類驅(qū)蟲藥 常見腹痛、腹瀉、眩暈、嗜睡、幻覺、焦慮、妄想、疲乏。 2. 咪唑類驅(qū)蟲藥 十分常見頭暈、失眠、口干、疲倦、藥熱、畏寒等，多發(fā)生于服藥后2-3日。用于治療蛔蟲病時(shí)，約有2%的病例發(fā)生口吐蛔蟲的反應(yīng)。 2． 嘧啶類驅(qū)蟲藥 口服噻嘧啶僅在較大劑量時(shí)才表現(xiàn)出毒性，治療劑量時(shí)毒性很低，反應(yīng)輕微，偶見瞳孔縮小、麻痹性斜視、腹瀉、頭痛、眼球震顫、肌陣攣性收縮、蕁麻疹等，停藥后很快消失。 （三）禁忌證 驅(qū)蟲藥對(duì)過敏者、妊娠及哺乳期婦女、2歲以下兒童、肝腎不全者禁

29、用。 （四） 藥物相互作用 (1) 哌嗪與氯丙嗪合用，有可能引起抽搐，故應(yīng)避免合用。 (2)哌嗪與噻嘧啶合用有拮抗作用產(chǎn)生，應(yīng)避免合用。 (3)左旋咪唑與噻嘧啶合用可治療嚴(yán)重的鉤蟲感染，并可提高驅(qū)除美洲鉤蟲的效果。 (4)左旋咪唑與噻苯達(dá)唑合用可治療腸道線蟲混合感染。 (5)左旋咪唑與枸櫞酸乙胺嗪先后順序應(yīng)用可治療絲蟲感染。 (6)哌嗪對(duì)人體（特別是兒童）具潛在的神經(jīng)肌肉毒性，應(yīng)避免長(zhǎng)期或過量服用。 二、用藥監(jiān)護(hù) 蛔蟲病和鞭蟲病應(yīng)用阿苯咪唑、甲苯咪唑作為首選藥；次選噻嘧啶。 蟯蟲病應(yīng)用阿苯咪唑、甲苯咪唑作

30、為首選藥；次選伊維菌素。 鉤蟲病應(yīng)用三苯雙脒作為首選藥；次選阿苯咪唑、甲苯咪唑。 絳蟲?。ㄘi、牛帶絳蟲?。┦走x吡喹酮，次選阿苯咪唑、甲苯咪唑。 此外，在應(yīng)用藥物驅(qū)蟲外，也應(yīng)注意檢查糞便蟲體或蟲卵，如未治愈者可于服藥3周后重復(fù)第2個(gè)療程。同時(shí)控制感染源，注意個(gè)人和飲食衛(wèi)生，勤換內(nèi)衣。 注意阿苯咪唑在治療囊蟲病特別是腦囊蟲病時(shí)，多于服藥后2 -7日出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、皮疹、肌肉酸痛、視力障礙、癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)。這主要與囊蟲死亡釋出異性蛋白有關(guān)，須采取相應(yīng)措施（應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，降顱壓、抗癲癇等治療）。治療囊蟲病和包蟲病，因用藥劑量較大，療程較長(zhǎng)，可出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶ALT升高，多于停藥后逐

31、漸恢復(fù)正常。 第13章 抗腫瘤藥 抗腫瘤藥按照藥理作用機(jī)制分為：(1)直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物。(2)干擾核酸生物合成的藥物。(3)干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物。(4)抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物。(5)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物。(6)分子和單克隆抗體靶向抗腫瘤制劑。 第一節(jié) 直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物可以分為：(1)破壞DNA的烷化劑（氮芥、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖、塞替派、白消安）。(2)破壞DNA的鉑類化合物（順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）。(3)破壞DNA的抗生素類藥物（絲裂霉素和博來霉素）。(4)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（）。

32、第一亞類 破壞DNA的烷化劑 氮芥主要用于惡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血??；也可用于惡性腫瘤特別是小細(xì)胞肺癌所致的上腔靜脈綜合征。環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著；塞替派局部刺激性小，可采取多種給藥方式。卡莫司汀脂溶性大，能透過血-腦屏障進(jìn)入腦組織，可用于原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜白血病等。 骨髓功能抑制為最為常見的不良反應(yīng)，為劑量限制性毒性。在藥物特異性不良反應(yīng)中，氮芥、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀可出現(xiàn)中度惡心嘔吐；環(huán)磷酰胺可出現(xiàn)出血性膀胱炎，尤其在大劑量給藥和既往接受盆腔放療的患者易發(fā)生，可預(yù)防性給予美司鈉；卡莫司汀所致骨髓毒性發(fā)生較遲。 烷化劑對(duì)細(xì)胞有直接毒性作用，可以損害任

33、何細(xì)胞增殖周期的DNA，因此它屬于細(xì)胞增殖周期非特異性抑制劑。一般對(duì)M期和G2期細(xì)胞殺傷作用較強(qiáng)。小劑量時(shí)可抑制細(xì)胞由S期進(jìn)入M期。G2期細(xì)胞較不敏感，增大劑量時(shí)可殺傷各期的增殖細(xì)胞和非增殖細(xì)胞，具有廣譜抗癌作用。 （二）典型不良反應(yīng) 骨髓功能抑制；咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎；脫發(fā)；高尿酸血癥。 （四）藥物相互作用 1．環(huán)磷酰胺 肝藥酶誘導(dǎo)劑如巴比妥類、糖皮質(zhì)激素、別嘌醇及氯霉素等對(duì)本品的代謝、活性和毒性均有影響，并用時(shí)應(yīng)注意。 2．司莫司汀 選用司莫司汀進(jìn)行化療時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)聯(lián)合其他對(duì)骨髓抑制較強(qiáng)的藥物。 3．塞替派 塞替派可增加

34、血尿酸水平，為控制高尿酸血癥可給予別嘌醇。 4．白消安 對(duì)原合并痛風(fēng)或服本品后血尿酸增加的患者，可服適量的抗痛風(fēng)藥。 二、用藥監(jiān)護(hù) （一）骨髓功能抑制 在一次治療前必須檢查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢復(fù)，應(yīng)酌情減少用藥劑量或推遲治療時(shí)間。對(duì)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少或由此帶來的發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子(G - CSF)，必要時(shí)考慮給予抗菌藥物治療。 (二) 應(yīng)對(duì)口腔黏膜反應(yīng) 措施有：(1)進(jìn)行有效口腔護(hù)理（常用3%碳酸氫鈉、1.5%過氧化氫、0.1%氯己定溶液漱口）。(2)真菌感染應(yīng)用制霉素液(1000U/l00ml)漱

35、口。(3)局部應(yīng)用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑，并應(yīng)用氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。 （三） 抗腫瘤藥藥液外滲時(shí)的應(yīng)對(duì) (1)當(dāng)化療藥滲漏時(shí)，應(yīng)即停止注射。(2)一般可用1%普魯卡因注射液局部封閉，局部進(jìn)行冷敷（禁忌熱敷），以減輕皮膚壞死的機(jī)會(huì)。(3)使用解毒劑做局部皮下封閉，即有疼痛或腫脹區(qū)域行多點(diǎn)注射：①地塞米松5mg如利多卡因l00mg局部封閉，一日1次，連續(xù)3天，以減輕局部疼痛和炎癥反應(yīng)；②給予氫化可的松琥珀酸鈉50~ 200mg或5%碳酸氫鈉5ml加地塞米松4mg，局部靜脈注射或滲漏部位多處皮下注射；③透明質(zhì)酸酶300U加0.9%氯化鈉注射液2ml局部

36、注射或透明質(zhì)酸酶2ml加地塞米松5mg加5%利多卡因2ml局部注射。 （四） 應(yīng)用環(huán)磷酰胺應(yīng)監(jiān)護(hù)膀胱毒性 環(huán)磷酰胺的水解物丙烯醛可刺激膀胱，大劑量使用，缺乏有效預(yù)防措施時(shí)，可致出血性膀胱炎。(1)鼓勵(lì)患者多飲水，可大量補(bǔ)液、堿化尿液和給予別嘌醇。為防止水中毒，可同時(shí)給予呋塞米。(2)美司鈉可防止膀胱毒性的發(fā)生，常規(guī)用于環(huán)磷酰胺的治療過程。美司鈉一般靜脈注射，常用劑量為環(huán)磷酰胺的20%，時(shí)間為0、4h后及8h后的時(shí)段。 三、 主要藥品 環(huán)磷酰胺 【適應(yīng)證】用于惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤，卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽

37、癌、神經(jīng)母細(xì)胞癌、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤。 塞替派 【適應(yīng)證】用于乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內(nèi)注射、膀胱癌的局部灌注、胃腸道腫瘤。 第二亞類 破壞DNA的鉑類化合物 （一） 作用特點(diǎn) 常用鉑類化合物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。順鉑是非小細(xì)胞肺癌、頭頸部及食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤等實(shí)體瘤的首選藥之一；卡鉑抗瘤譜與順鉑類似，多用于非小細(xì)胞肺癌、頭頸部及食管癌、卵巢癌等；而奧沙利鉑是胃腸道癌的常用藥，是結(jié)直腸癌的首選藥之一。 （二）典型不良反應(yīng) 常見消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）、腎毒性、耳毒性、神

38、經(jīng)毒性、低鎂血癥等，也可出現(xiàn)骨髓功能抑制、過敏反應(yīng)。消化道反應(yīng)：順鉑>卡鉑;骨髓功能抑制: 卡鉑>順鉑。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性是劑量依賴性的，在累積量超過800mg/m2時(shí)，在部分患者可導(dǎo)致永久性感覺異常和功能障礙。 （三）禁忌證 對(duì)鉑類化合物有過敏史者；有嚴(yán)重骨髓抑制、出血性腫瘤、嚴(yán)重腎功能不全者及妊娠期婦女。 （四）藥物相互作用 1．卡鉑 (1)盡量避免與可能損害腎功能的藥物如氨基糖苷類抗菌藥物同時(shí)使用。 (2)與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意適當(dāng)降低劑量。 2．順鉑 (1)與氨基糖苷類抗菌藥物、兩性霉素B或頭孢噻吩等合用，有腎毒性疊

39、加作用。 (2)甲氨蝶呤及博來霉素主要由腎臟排泄，本品所致的腎損害會(huì)延緩上述兩種藥物的排泄，導(dǎo)致腎毒性增加。 (3)與丙磺舒合用，可致高尿酸血癥。 (4)與氯霉素、呋塞米或依他尼酸合用，可增加本品的耳毒性。 (5)抗組胺藥可掩蓋本品所致的耳鳴、眩暈等癥狀。 3．奧沙利鉑 (1)因與氯化鈉和堿性溶液（特別是氟尿嘧啶）之間存在配伍禁忌，所以奧沙利鉑一定不能與上述制劑混合或通過同一靜脈途徑給藥。 (2)在動(dòng)物和人體內(nèi)研究中顯示，奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤作用。 二、用藥監(jiān)護(hù) （一）關(guān)注順鉑所致的腎毒性 腎毒性是

40、大劑量順鉑化療最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，應(yīng)用順鉑后可致血尿素氮及血肌酐升高，通常發(fā)生于給藥后10 - 15天，多為可逆性，個(gè)別嚴(yán)重者可致不可逆腎衰竭。順鉑進(jìn)入血循環(huán)后可直接與腎小管結(jié)合，破壞腎功能。應(yīng)對(duì)措施有： (1)化療時(shí)嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥，用藥后及時(shí)給予利尿劑，一日水?dāng)z入量維持在3000~3500ml，使尿量維持在2500ml以上，水化過程中注意觀察液體超負(fù)荷病癥并及時(shí)處理。(2)定期監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、腎功能，同時(shí)觀察24h尿量及尿液顏色，鼓勵(lì)患者多飲水，促進(jìn)毒物排泄，以防尿酸結(jié)晶形成造成腎功能損害。(3)必要時(shí)給予碳酸氫鈉堿化尿液和別嘌醇，抑制尿酸形成，監(jiān)測(cè)尿液的酸堿度，pH保持在6.5～7

41、之間，準(zhǔn)確記錄24h尿量，密切觀察尿量變化。(4)對(duì)可能出現(xiàn)問題的要防患于未然，腎功能不全者慎用。 （二） 應(yīng)用卡鉑應(yīng)監(jiān)護(hù)骨髓造血功能等 應(yīng)對(duì)措施有：(1)有明顯骨髓功能抑制和肝腎功能不全者、對(duì)順鉑或其他鉑化合物過敏者、對(duì)甘露醇過敏者（本品注射劑中含有甘露醇）、妊娠及哺乳期婦女禁用。水痘、帶狀皰疹、感染、腎功能不全及老年患者慎用。 (2)應(yīng)用本品前應(yīng)監(jiān)測(cè)血象及肝腎功能，治療期間至少每周檢查1次白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血小板。(3)在用藥期間，應(yīng)隨訪監(jiān)測(cè)以下指標(biāo)：①聽力；②神經(jīng)功能；③血尿素氮、肌酐清除率與血肌酐測(cè)定；④血細(xì)胞比容，血紅蛋白測(cè)定，白細(xì)胞計(jì)數(shù)分類與血小板計(jì)數(shù)；⑤血清鈣、鎂

42、、鉀、鈉含量的測(cè)定。 （三） 仔細(xì)監(jiān)測(cè)奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性 (1)每一次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。(2)如患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），應(yīng)依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。①如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)7天以上且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）；②如無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2輔助化療）；③如出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停用奧沙利鉑；④如在停止使用奧沙利

43、鉑后，上述癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。(3)應(yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部中度感覺異?；蛴绊懭粘；顒?dòng)的感覺異?？赡艹掷m(xù)3年以上。(4)由于遇冷可加重奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，甚至可因咽喉痙攣而致嚴(yán)重后果，在臨床使用奧沙利鉑期間及其后一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)避免受涼，如禁食冷飲冷水（果汁）、接觸涼物及避風(fēng)等。 （四） 注意選擇適宜的溶劑 卡鉑和奧沙利鉑在葡萄糖溶液中穩(wěn)定，使用中應(yīng)采用5%葡萄糖注射液溶解輸注；順鉑在0.9%氯化鈉注射液中更為穩(wěn)定，同時(shí)應(yīng)注意避光，以保證藥物的穩(wěn)定性，大劑量( 30mg/m2以上)應(yīng)用時(shí)，需要加強(qiáng)水化和利尿。

44、 三、 主要藥品 順鉑 【適應(yīng)證】用于非精原細(xì)胞性生殖細(xì)胞癌，晚期頑固性卵巢癌，晚期頑固性膀胱癌，頑固性頭頸鱗狀細(xì)胞癌姑息治療。 奧沙利鉑 【適應(yīng)證】用于經(jīng)過氟尿嘧啶治療失敗后的結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。 卡鉑 【適應(yīng)證】用于晚期上皮來源的卵巢癌的第一線治療和其他治療失敗后第二線治療，小細(xì)胞肺癌和頭頸區(qū)鱗癌。 第三亞類 破壞DNA的抗生素 （一） 作用特點(diǎn) 破壞DNA的抗生素類抗腫瘤藥有絲裂霉素和博來霉素。絲裂霉素的作用機(jī)制與烷化劑相同，博來霉素可使DNA單鏈斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

45、 （二）構(gòu)效和構(gòu)毒關(guān)系 絲裂霉素分子中含有的苯醌母核經(jīng)過氧化還原反應(yīng)，生成雙功能的烷化劑。與DNA的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基結(jié)合，抑制DNA的合成和功能。 博來霉素在與DNA作用時(shí)，左邊的部分和金屬鐵離子(Fe)形成螯合物，從而激活博來霉素；其右邊部分的平面二噻唑環(huán)與DNA的小溝中特定的部分結(jié)合，導(dǎo)致DNA裂解，達(dá)到治療腫瘤的目的。 博來霉素類抗腫瘤藥是一類天然存在的糖肽類抗腫瘤抗生素。這類藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 （三） 典型不良反應(yīng) 1．絲裂霉素 十分常見的是骨髓功能抑制，可致白細(xì)胞及

46、血小板計(jì)數(shù)減少。惡心、嘔吐反應(yīng)常發(fā)生于給藥后l~2h，嘔吐于3~4h內(nèi)停止，惡心可持續(xù)2-3日。少見間質(zhì)性肺炎、不可逆的腎衰竭等。 2．博來霉素 常見間質(zhì)性肺炎、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；少見食欲減退、嘔吐、厭食、口內(nèi)炎、腹瀉、皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱伴紅皮癥；罕見過敏性休克。 （四） 禁忌證 1．絲裂霉素 有過敏史、水痘或帶狀皰疹、妊娠及哺乳期婦女。 2．博來霉素 有過敏史、嚴(yán)重肺部疾患、嚴(yán)重彌漫性肺纖維化、嚴(yán)重腎功能不全、嚴(yán)重心臟疾病、胸部及其周圍接受放射治療者、妊娠及哺乳期婦女。 （五） 藥物相互作用 1． 絲裂霉素 (1)與利血平、蘿芙木、氯丙嗪三種

47、藥之一合用，均使后者作用加強(qiáng)或延長(zhǎng)。 (2)與維生素C、維生素B、維生素B6等配伍后靜脈應(yīng)用時(shí)，可使本品療效顯著下降。 (3)與他莫昔芬合用，可增加溶血性尿毒癥的發(fā)生危險(xiǎn)。 (4)與多柔比星合用可增加心臟毒性，建議多柔比星的總量限制在按體表面積450mg/m2以下。 2． 博來霉素 (1)與順鉑合用應(yīng)謹(jǐn)慎。博來霉素通過腎臟排泄占博來霉素總清除率的一半，而順鉑是有腎毒性藥，可降低腎小球?yàn)V過率，影響博來霉素的清除。博來霉素的清除率下降會(huì)增強(qiáng)博來霉素腎毒性，后果嚴(yán)重。因此，兩者合用時(shí)應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)腎功能，必要時(shí)減少博來霉素的劑量。 (2)對(duì)于非霍奇金淋巴瘤

48、用博來霉素與其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用（M - Ba - cod方案，甲氨蝶呤、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和地塞米松）18% (15/83)發(fā)生急性可逆性肺部反應(yīng)，故應(yīng)謹(jǐn)慎和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。 (3)與長(zhǎng)春新堿合用時(shí)，應(yīng)注意觀察其交叉抗藥性。 二、 用藥監(jiān)護(hù) （一） 應(yīng)用絲裂霉素需監(jiān)護(hù)肝腎損害 (1)對(duì)肝損害或腎損害、骨髓功能抑制、合并感染癥、水痘患者慎用。用藥應(yīng)頻繁進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)（血液檢查、肝腎功能等）(2)小兒用藥應(yīng)慎重，并考慮對(duì)性腺的影響。(3)充分注意感染癥狀、出血傾向的出現(xiàn)或惡化。 (4)給藥時(shí)：①靜脈內(nèi)給藥會(huì)引起血管痛、靜脈炎、血栓，藥液從血管泄漏，會(huì)引起注射部位硬結(jié)

49、、壞死，盡量減慢注射速度，以免藥液泄漏。②動(dòng)脈內(nèi)給藥會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈支配區(qū)域的疼痛，發(fā)紅，紅斑、水皰、糜爛、潰瘍等皮膚損害，導(dǎo)致皮膚及肌肉壞死，若出現(xiàn)此類癥狀應(yīng)停藥并適當(dāng)處置。③肝動(dòng)脈內(nèi)給藥時(shí)，會(huì)因藥液流入靶位以外的動(dòng)脈而引起胃及十二指腸潰瘍、出血、穿孔等，故應(yīng)以造影等方法充分確認(rèn)導(dǎo)管先端位置及藥物分布范圍，隨時(shí)注意導(dǎo)管的脫逸、移動(dòng)、注入速度等。 （二） 注意博來霉素的肺毒性 (1)博來霉素所致間質(zhì)性肺炎，捻發(fā)音是最初體征，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)立即停藥，并給予糖皮質(zhì)激素及抗生素預(yù)防繼發(fā)感染。(2) 普通患者總用量應(yīng)在300mg以下。肺功能基礎(chǔ)較差者，總劑量應(yīng)在150mg以下。 (3)用藥過程中出現(xiàn)

50、發(fā)熱、咳嗽、活動(dòng)性呼吸困難等，應(yīng)立即停藥。進(jìn)行胸部X線檢查、血?dú)夥治觥?dòng)脈氧分壓、一氧化碳擴(kuò)散度等相關(guān)檢查。隨后2個(gè)月定期檢查。(4)血?dú)夥治?、?dòng)脈氧分壓等每周檢查1次，持續(xù)2周以上。出現(xiàn)下降時(shí)應(yīng)立即停藥。(5)本品所致不良反應(yīng)的個(gè)體差異顯著，應(yīng)從小劑量開始使用。(6)兒童及生育年齡患者，應(yīng)考慮對(duì)性腺的影響。(7)應(yīng)用同類藥物者，原則是博來霉素與該藥劑量的總和為總用藥量。(9)長(zhǎng)期使用，不良反應(yīng)有增加及延遲性發(fā)生傾向，應(yīng)十分注意。(10)避免藥物接觸眼睛。用手涂抹黏膜附近病變后，應(yīng)立即洗手。 三、 主要藥品 絲裂霉素 【適應(yīng)證】用于胃癌、結(jié)腸及直腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、官

51、頸癌、官體癌、乳腺癌、頭頸區(qū)腫瘤、膀胱腫瘤。 【注意事項(xiàng)】(1)長(zhǎng)期應(yīng)用本品可抑制卵巢及睪丸功能，造成閉經(jīng)或精子缺乏。(2)老年患者及腎功能不全者慎用。(3)用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血尿素氮、血肌酐。(4)應(yīng)用本品后數(shù)月仍應(yīng)隨訪血常規(guī)及腎功能，特別是接受總量大于60mg的患者，易發(fā)生溶血性貧血。(5)本品局部刺激嚴(yán)重，若藥液漏出血管外可致局部紅腫疼癰，甚至組織壞死和潰瘍。 博來霉素 【適應(yīng)證】用于皮膚惡性腫瘤、頭頸部腫瘤（頜癌、舌癌、唇癌、咽部癌、口腔癌等）、肺癌（尤其是原發(fā)和轉(zhuǎn)移性鱗癌）、食管癌、惡性淋巴瘤（網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、淋巴肉瘤、何杰金瘤）、子宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲

52、狀腺癌。 第四亞類 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是直接抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成。包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I、Ⅱ抑制劑。拓?fù)洚愯勖窱抑制劑的代表藥有依立替康、拓?fù)涮婵?、羥喜樹堿；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑的代表藥有依托泊苷、替尼泊苷。 喜樹堿有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對(duì)消化道腫瘤（如胃癌、結(jié)腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等有較好的療效。但是毒性比較大，主要表現(xiàn)為尿頻、尿痛和血尿等。同時(shí)喜樹堿不溶于水，也不溶于有機(jī)溶劑。羥喜樹堿是在喜樹堿的分子結(jié)構(gòu)中引入一個(gè)羥基，從而毒性比喜樹堿降低，但依然不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑。依立替康、拓?fù)涮婵凳窃诹u喜樹堿分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，

53、進(jìn)一步引入親水基團(tuán)，使其具有水溶性，方便臨床應(yīng)用。 依托泊苷和替尼泊苷相同劑量時(shí)，替尼泊苷的活性大于依托泊苷。但依托泊苷的化療指數(shù)較高，對(duì)單核細(xì)胞白血病有效，完全緩解率也高；對(duì)小細(xì)胞肺癌有顯著療效，為小細(xì)胞肺癌化療首選藥。替尼泊苷脂溶性高，可以透過血-腦屏障，為腦瘤的首選藥。 （一） 典型不良反應(yīng) 1． 羥喜樹堿 可見嘔吐、食欲減退、骨髓功能抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脫發(fā)。 2．依立替康 遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少為依立替康的劑量限制性毒性。遲發(fā)性腹瀉多發(fā)生在給藥后5天，平均持續(xù)4天，嚴(yán)重者致死。血液系統(tǒng)可見中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血、乙

54、酰膽堿綜合征。 3． 依托泊苷 可見骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少、口腔炎、脫發(fā)、低血壓及喉痙攣。 （三） 禁忌證 1． 依立替康 對(duì)本品過敏者、慢性腸炎或腸梗阻者、膽紅素超過正常值上限1.5倍者、嚴(yán)重骨髓功能衰竭者、妊娠及哺乳期婦女。 2． 依托泊苷 骨髓功能抑制者、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板明顯低下者、心肝腎功能嚴(yán)重障礙者、妊娠期婦女。本品含苯甲醇，禁用于兒童肌內(nèi)注射。 （四） 藥物相互作用 1． 依立替康 (1)與洛莫司汀、多柔比星、順鉑、依托泊苷、氟尿嘧啶等并用，可增強(qiáng)抗腫瘤作用。 (2)與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間存在相互作用。依

55、立替康具有抗膽堿酯酶活性，可延長(zhǎng)去極化肌松藥，如琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用；拮抗非去極化藥物，如米庫氯銨的神經(jīng)肌肉阻滯作用。 2． 依托泊苷 (1) 與阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀有協(xié)同作用。 (2) 本品有明顯的骨髓功能抑制作用，與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用可加重骨髓抑制的不良反應(yīng)。 (3) 本品可抑制機(jī)體免疫防御機(jī)制，故禁止同時(shí)接種活疫苗（如輪狀病毒疫苗）。 (4) 與大劑量環(huán)孢素(血藥濃度>2000ng/ml)合用，可增加本品的分布容積并降低其清除率，從而使本品的毒性增加。 (5) 與他莫昔芬合用可增加本品的毒性，原因不明。 二、 用藥監(jiān)護(hù) （一

56、） 監(jiān)護(hù)由依立替康所致的遲發(fā)性腹瀉 (1) 應(yīng)告知患者在使用本品24h后及在下周期化療前任何時(shí)間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險(xiǎn)。靜脈滴注后發(fā)生首次稀便的中位時(shí)間是第5天，一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。 (2)抗腹瀉措施為：高劑量的洛哌丁胺（2mg/2h），這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12h，中途不得更改劑量，本品有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)。用藥劑量>12h，<48h。 (3)當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防性治療。 （二） 應(yīng)用依立替康期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血象 應(yīng)用依立替康治療期間，每周應(yīng)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減

57、少癥(體溫≥38℃，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.1×109/L)，應(yīng)立即住院靜脈滴注廣譜抗菌藥物治療。 (1)僅有當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0. 15×109/L后，方可恢復(fù)本品治療。 (2)當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)o癥狀的中性粒細(xì)胞減少癥(≤0. 05×109/L)，發(fā)熱（體溫≥38℃）或感染伴中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.1×109/L）時(shí)，應(yīng)減量，對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，應(yīng)做全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 (3)老年人由于生理功能減退，尤其是肝功能減退，因此選擇本品劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 (4)治療前及每周期化療前均檢查肝功能。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。 (5)若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征應(yīng)使用硫酸阿托品治療

58、（0. 25mg皮下注射）。 (6)使用本品24h內(nèi)，有可能出現(xiàn)頭暈及視物障礙，請(qǐng)勿駕車或操作機(jī)械。 三、 主要藥品 羥喜樹堿 【適應(yīng)證】用于原發(fā)性肝癌、胃癌、膀胱癌、直腸癌、頭頸部上皮癌及白血病。 【注意事項(xiàng)】(1)用藥期間嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血象。(2)妊娠期婦女慎用。(3)靜脈給藥時(shí)外滲會(huì)引起局部疼痛及炎癥。 (4)本品僅限應(yīng)用0. 9%氯化鈉注射液稀釋，不宜用葡萄糖等酸性溶液溶解和稀釋。 伊立替康 【適應(yīng)證】用于晚期大腸癌，可與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合用，單獨(dú)用藥氟尿嘧啶化療方案失敗者。 依托泊苷 【適應(yīng)證】用于治療小

59、細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤、白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢瘤、胃癌及食管癌。 第二節(jié) 干擾核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） (1)二氫葉酸還原酶抑制劑：包括甲氨蝶呤、培美曲塞。(2)胸腺核苷合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、卡培他濱。(3)嘌呤核苷合成酶抑制劑：巰嘌呤、硫鳥嘌呤。(4)核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲。(5) DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、吉西他濱。常用藥物包括甲氨蝶呤、嘌呤和嘧啶衍生物等。 抗代謝藥主要用于治療急性白血病和惡性淋巴瘤，也用于治療一些實(shí)體瘤如乳腺癌、胃腸道癌、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤等。 （二） 典型不良反應(yīng)與

60、禁忌證 抗代謝藥選擇性較差，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)毒性。 （三） 藥物相互作用 1．氟尿嘧啶 (1)與甲氨蝶呤合用，兩者可產(chǎn)生協(xié)同作用。 (2)與四氫葉酸合用時(shí)，可降低氟尿嘧啶毒性，提高氟尿嘧啶療效。 (3)別嘌醇可以減輕氟尿嘧啶所引起的骨髓功能抑制，并可能改進(jìn)治療指數(shù)。 (4)與西咪替丁合用，本品的首關(guān)效應(yīng)降低。 (5)用藥期間不宜飲酒或同用阿司匹林類，以減少消化道出血的可能。 2．巰嘌呤 (1)別嘌醇明顯地增加巰嘌呤的效能與毒性。 (2)與其他對(duì)骨髓有功能抑制的抗腫瘤藥或放療合

61、并應(yīng)用時(shí)，會(huì)增強(qiáng)巰嘌呤的效應(yīng)，須考慮調(diào)節(jié)本品的劑量與療程。 3．甲氨蝶呤 (1)甲氨蝶呤與血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物如水楊酸類、保泰松、磺胺類、苯妥英鈉、四環(huán)素、氯霉素等藥合并應(yīng)用，而使其血藥濃度增高。 (2)弱酸性藥如丙磺舒及水楊酸類，可減慢甲氨蝶呤的排泄，易致中毒。碳酸氫鈉等堿性藥物可堿化尿液，增加甲氨蝶呤的排泄，減少毒性作用。 (3)降低腎血流的藥物，如非甾體類抗炎藥和具有腎毒性藥如順鉑等，可減慢甲氨蝶呤的排泄，易導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制。 (4)氨基糖苷類藥可使甲氨蝶呤的血藥消除率下降，產(chǎn)生明顯的腎毒性。 (5)甲氨蝶呤與具有抗葉酸作用的氨苯蝶啶、

62、乙胺嘧啶等藥物同用可毒副作用增加。 (6)甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時(shí)使用會(huì)產(chǎn)生拮抗作用，但如在應(yīng)用甲氨蝶呤4-6h后再使用氟尿嘧啶，則可產(chǎn)生協(xié)同作用。甲氨蝶呤預(yù)先治療有助于氟尿嘧啶的活化，從而增進(jìn)抗腫瘤作用。 (7)應(yīng)用甲氨蝶呤高劑量者，與某些非甾體抗炎藥合用，可致腹瀉及潰瘍性口腔炎，或發(fā)生出血性腸炎，并可能死于腸穿孔。 (8)糖皮質(zhì)激素可升高甲氨蝶呤血漿濃度而加重毒性反應(yīng)。 (9)青霉素類、頭孢菌素類、羥基脲、巰嘌呤、卡那霉素、皮質(zhì)激素、博來霉素等可減少細(xì)胞攝取甲氨蝶呤，從而增加其血漿藥物濃度。與青霉素合用時(shí)，甲氨蝶呤從體內(nèi)排泄可明顯減少，可能導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒。

63、 (10)大劑量應(yīng)用甲氨蝶呤之后24h再用門冬酰胺酶，可減少胃腸道及骨髓毒副作用。并提高急性淋巴細(xì)胞性白血病的療效。 (11)阿糖胞苷、柔紅霉素可增加細(xì)胞攝取甲氨蝶呤。用本品前24h或l0min后使用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。 (12)長(zhǎng)春新堿阻止甲氨蝶呤向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，可降低甲氨蝶呤血漿藥物濃度。 (13)與維生素C合用，可消除本品化療引起的惡心，但對(duì)其在尿中的排泄無明顯影響。 二、 用藥監(jiān)護(hù) （一） 應(yīng)用甲氨蝶呤應(yīng)監(jiān)測(cè)腎毒性 (1)為預(yù)防腎毒性，大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)水化、利尿，同時(shí)給予尿路保護(hù)劑美司鈉，并堿化尿液、使尿液pH≥7.0，尿量保持在每日2

64、000~3000ml。 (2)大劑量應(yīng)用甲氨蝶呤后，用亞葉酸鈣可減輕本品所致的黏膜損害和骨髓抑制，又能提高化療效果而減少不良反應(yīng)。亞葉酸鈣解救劑量一般不超過甲氨堞呤總量的10%，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為用至2%-3%較為理想。滴注時(shí)間不宜過長(zhǎng)，過長(zhǎng)可增加腎毒性，每次滴注時(shí)間不宜超過6h。 (3)為預(yù)防白血病和淋巴腫瘤患者出現(xiàn)尿酸性腎病，可給予排尿酸藥丙磺舒或苯溴馬隆，但別嘌醇可增加本品的骨髓毒性。 (4)當(dāng)大劑量用藥時(shí)，除應(yīng)密切觀察骨髓功能外，尤其要注意非血液學(xué)毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。同時(shí)給予口腔護(hù)理，應(yīng)用含亞葉酸鈣的含漱液進(jìn)行口腔保護(hù)。 （二）應(yīng)用氟尿嘧啶需監(jiān)測(cè)血象和用藥程

65、序 在應(yīng)用中注意監(jiān)測(cè)：(l)治療前及療程中定期檢查周圍血象。(2)與亞葉酸鈣、亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)療效和不良反應(yīng)，可先給予亞葉酸鈣60~300mg靜脈滴注，再繼用本品，可增強(qiáng)療效。 三、 主要藥品 氟尿嘧啶 【適應(yīng)證】用于消化道腫瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、官頸癌、膀胱癌及皮膚癌。 阿糖胞苷 【適應(yīng)證】用于治療急性淋巴細(xì)胞及非淋巴細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)緩解期及維持鞏固期，慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。本品亦適用于惡性淋巴瘤。 甲氨蝶呤 【適應(yīng)證】用于乳腺癌、絨毛膜癌、惡性葡萄胎、急性白血病、惡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、蕈樣

66、肉芽腫、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、頭頸部癌、支氣管肺癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤等。 巰嘌吟 【適應(yīng)證】用于絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。 第三節(jié) 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物（作用于核酸逆轉(zhuǎn)錄藥物） 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素有柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星。這些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾DNA的模板功能，從而干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。對(duì)增殖和非增殖細(xì)胞均有殺傷作用。這類藥物多有一定毒性，有些是特異性毒性，例如多柔比星的心臟毒性。 蒽醌類抗腫瘤抗生素的毒性主要是骨髓抑制和心臟毒性。 （三）藥物相互作用 1．多柔比星 (1)與各種骨髓抑制劑，特別是亞硝脲類、大劑量環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素配伍使用，劑量均應(yīng)酌減。 (2)與β受體阻斷劑合用，可能增加心臟毒性；與可能致肝功損害的藥物配伍使用，可增加本品的肝毒性；與阿糖胞苷同用可導(dǎo)致壞死性結(jié)腸炎；與肝素、頭孢菌素等同用易產(chǎn)生沉淀。 (3)與柔紅霉素、