惡性綜合征與5HT綜合征.ppt

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惡性綜合征與5HT綜合征 惡性綜合征 NMS 一組和神經(jīng)阻滯劑有關以高熱 意識障礙 肌肉強直 木僵多種植物N癥狀大量出汗 心動過速等為主要臨床特征的綜合征 Delay 1952 氯丙嗪對體溫的影響Delay 1960 氟哌叮醇導致的高熱 大汗 脫水1968 NLP所至NMS 惡性綜合征 NMS 的發(fā)病機制 NMS發(fā)病機制不明 與抗精神病藥物導致中樞神經(jīng)調節(jié)機制改變有關 與藥物對骨骼肌毒性作用有關 惡性綜合征 NMS 的發(fā)病機制 Henderson和Wooten首先提出的中樞黑質紋狀體途徑多巴胺受體阻滯是最為廣泛接受的觀點 惡性綜合征 NMS 的發(fā)病機制 抗精神病藥物1 阻滯視丘下部多巴胺受體可影響體溫調節(jié) 2 阻滯紋狀體多巴胺受體可引起錐體外系反應 惡性綜合征 NMS 的發(fā)病機制 有人提出5羥色胺和多巴胺的平衡是影響NMS發(fā)病重要因素在黑質紋狀體途徑 多巴胺受體阻滯或5羥色胺過度釋放可造成相似的臨床表現(xiàn) 給患者服用5羥色胺再攝取抑制劑可促進NMS的發(fā)生 惡性綜合征 NMS 的發(fā)病機制 原發(fā)性骨骼肌缺陷NMS和惡性高熱臨床表現(xiàn)類似 如高熱 肌強直 肌酸激酶升高 死亡率10 30 等兩種疾病應用丹曲林鈉治療都有效 兩類患者肌肉都有異常收縮反應 提示兩者可能有相似的病理生理學機制 惡性綜合征的發(fā)病機制 抗精神病藥物可能影響NMS患者肌細胞鈣轉運 造成肌強直 橫紋肌溶解和高熱等反應抗精神病藥物可能直接對肌肉產(chǎn)生毒性作用 有實驗提示NMS可能與基因改變有關 危險因素 NMS發(fā)病率及誘因 其發(fā)生率約為0 09 3 以年輕男性患者居多 不局限于某些精神疾患及抗精神病治療過程中 在多發(fā)性創(chuàng)傷 止吐 鎮(zhèn)靜 術前用藥的患者也可發(fā)生NMS酗酒者由于酒精毒性作用和營養(yǎng)不良 可能導致肌肉代謝異常 更易誘發(fā)NMS一般認為NMS發(fā)生與周圍環(huán)境 溫度無關 精神疾患 緊張癥 脫水 狂躁 血清鐵降低都是誘發(fā)NMS危險因素先天性中樞多巴胺系統(tǒng)疾患 感染 并發(fā)腦部疾病患者都易于發(fā)生NMS NMS發(fā)病率及誘因 所有可阻滯多巴胺 2受體的藥物都可能誘發(fā)NMS 氟哌啶醇是文獻報道中誘發(fā)NMS最多的藥物 新型抗精神病藥物中也可發(fā)現(xiàn) 具有抗精神病藥物特性的藥物也可誘NMS 如胃復安 異丙嗪等 NMS的發(fā)生與用藥時間長短和藥物過量無關 較大劑量 快速給藥 非腸道用藥易誘NMS NMS臨床表現(xiàn) NMS多在用藥后的幾周內出現(xiàn)多數(shù)NMS在服藥后24 72小時發(fā)生16 患者在應用抗精神病藥物后24小時發(fā)生NMS66 患者在一周內發(fā)生幾乎所有病例都在服藥后30天內發(fā)病 NMS本身是自限性疾病 停藥7 10天后恢復 60 左右患者在一周內恢復 30天內絕大多數(shù)的患者可恢復 NMS臨床表現(xiàn) NMS早期臨床表現(xiàn)包括意識的改變 患者常表現(xiàn)為嗜睡 應與抗精神病藥物的過度鎮(zhèn)靜相區(qū)別 必要時可減藥或停藥 以作觀察 NMS臨床表現(xiàn) 難以控制的錐體外束和延髓損害癥狀 如強直 可見齒輪樣 鉛管樣的強直 吞咽 發(fā)音困難體溫升高 可達40 以上 心動過速 呼吸急促 血壓不穩(wěn) 出汗 常表現(xiàn)為大汗淋漓 流口水 肌陣攣 陣顫 血中肌酸激酶升高等任何服用抗精神病藥物的患者出現(xiàn)上述癥狀都要考慮NMS可能性 NMS臨床表現(xiàn) 體溫升高 是NMS主要癥狀之一 且往往伴有大量出汗但亦有報道NMS患者無發(fā)熱的 并且30 NMS患者沒有出汗極度高溫可造成危象和多種并發(fā)癥 如不可逆的腦損害等 肌強直是NMS核心癥狀 可伴肌壞死 NMS臨床表現(xiàn) 肌張力增高可致肺順應性降低 通氣功能不足 肺部感染肌張力升高多同時伴有運動障礙 發(fā)音困難 震顫麻痹等錐體外系損害癥狀意識障礙可伴有煩躁 昏迷植物神經(jīng)系統(tǒng)改變包括心動過速 血壓波動 呼吸急促 少見的癥狀還有角弓反張 癜癇 巴彬斯基征 舞蹈病 牙關緊閉等 NMS臨床表現(xiàn) NMS患者實驗室檢查往往是非特異的 不具診斷意義 血白細胞升高是常見癥狀 可以從輕度升高到30 x109 L 患者血中肌酸激酶的濃度往往升高 有時達非常高的水平 1000IU L 提示橫紋肌溶解 血中肌酸激酶水平雖不具特異性 但卻是估計橫紋肌溶解嚴重程度和腎衰風險性的重要指標 NMS臨床表現(xiàn) 實驗室異常還包括酸中毒 低氧血癥 血清鐵降低 血中兒茶酚胺濃度升高 血電解質異常 凝血功能障礙 肝酶升高等腦電圖顯示非局灶性 彌漫性慢波 呈非特異性腦病改變但是腦部影像學檢查 腦脊液檢查 以及膿毒血癥的相關檢查往往為陰性 NMS臨床表現(xiàn) 70年代以前NMS死亡率為76 1970 1980年間為22 1980年以后為15 約50 患者死于腎功能衰竭 其它死因包括突發(fā)呼吸循環(huán)驟停 心功能衰竭 吸入性肺炎 肺栓塞 肝功能衰竭 DIC等尸檢往往無特異性改變 NMS患者康復后很少留有并發(fā)癥 但亦有報道留有記憶缺失 錐體外系和小腦損害 外周神經(jīng)損害 肌攣縮等 NMS的診斷標準 Levenson的診斷標準 1985 1 發(fā)熱 CPK增高 肌肉強直2 次要癥狀 心動過速 血壓不穩(wěn) 呼吸加快 意識障礙 出汗 白細胞增加具備2項主要癥狀及4項次要癥狀 和病史相符 NMS的診斷標準 Adityanjee的診斷標準 1988 1 意識障礙 含錯亂 混濁 定向障礙 緘默 昏迷 2 肌肉強直3 體溫增高 39度4 自主N系統(tǒng) 具2項心率 90次 分 呼吸 25次 分 血壓不穩(wěn)30Hg 大量出汗 尿失禁 NMS鑒別診斷 患者服用抗精神病藥物后出現(xiàn)發(fā)熱 肌強直 自主神經(jīng)系統(tǒng)改變須立即停止所有抗精神病治療 直到得出確切診斷為止 與NMS混淆的疾病包括由其它疾病引起的橫紋肌溶解 中樞系統(tǒng)感染 腦部腫瘤 破傷風等 鑒別診斷還要考慮抗精神病藥物引起的中暑 緊張癥 藥物和單胺氧化酶抑制劑相互作用 中樞抗膽堿綜合癥 惡性高熱等 NMS鑒別診斷 抗精神病藥物外周抗膽堿作用可抑制出汗和散熱 其中樞抗多巴胺作用可干擾體溫調節(jié) 從而誘發(fā)抗精神病藥物所致中暑危險因素包括悶熱 潮濕的環(huán)境 過度激動 過度活動后未及時補充水分與NMS不同之處是起病急 無錐體外束損害癥狀 沒有出汗 有大量運動或暴露于高溫環(huán)境的病史 NMS鑒別診斷 抗帕金森氏病和抗膽堿藥物可導致中樞抗膽堿綜合癥 其癥狀包括皮膚干燥 口干 瞳孔散大 尿潴留 病人往往有困惑 失去方向感 體溫升高 但沒有強直 毒扁豆堿治療有效 揮發(fā)性麻醉劑和琥珀酰膽堿可誘發(fā)惡性高熱 若患者用過抗精神病藥物易于與NMS混淆 但NMS很少出現(xiàn)在術中 一些迷幻劑也可能導致高熱 癲癇發(fā)作 強直 橫紋肌溶解和死亡 NMS鑒別診斷 急性致命性緊張癥是一種少見的精神疾患 其和NMS有一些共同點 如高熱 運動障礙 肌肉強直 CT 腦電圖和其它的實驗室檢查難以將其與NMS區(qū)分開 其鑒別需要觀察患者后幾周變化 事實上NMS本身就被定義為一種藥物引起的醫(yī)源性 致命性緊張癥 NMS鑒別診斷 5HT綜合征為5 HT綜合征是使用二種或二種以上的5HT能藥物所導致的可能威脅生命的并發(fā)癥臨床上多見于三環(huán)類抗抑郁劑 TCA 和單胺氧化酶抑制劑 MAIO 合用時 主要表現(xiàn)為意識障礙 發(fā)熱 寒戰(zhàn) 皮膚潮紅 出汗 肌陣攣 反射亢進 共濟失調 震顫 行為紊亂 進一步發(fā)展可能導致癲癇大發(fā)作 昏迷 這嚴重時可導致死亡 NMS治療 治療NMS基本治療措施是早期診斷 停止用藥 加強監(jiān)護和護理 積極降溫 補充水分 此外還要積極治療并發(fā)癥 NMS本身是自限性疾病 充分支持治療是最重要的特異性藥物治療和電休克療法 electroconvulsivetherapy ECT 效果還不確定 甚至有學者認為藥物治療反而會延緩NMS恢復 應根據(jù)患者癥狀和醫(yī)生經(jīng)驗來選擇治療方案 NMS治療 苯二氮卓類藥物可以有效緩解緊張癥 可以首先試用 氯羥安定1 2mg注射 并根據(jù)癥狀調整劑量 起效后口服維持效果 溴隱亭 金剛烷 癥狀較重的患者身上應用 溴隱亭常用劑量是2 5 10mg 每日四次 主要副作用是低血壓 嘔吐 精神癥狀加重 患者往往在用藥后數(shù)小時體溫下降 肌強直緩解 血壓平穩(wěn) NMS治療 丹曲林鈉 對于伴有顯著肌強直和高熱患者可考慮使用 其常用于惡性高熱 可抑制肌漿網(wǎng)釋放鈣 松弛肌肉 NMS患者應用丹曲林鈉可抑制肌肉收縮 降低體溫 減慢心率和呼吸頻率 首劑量2mg kg靜脈注射 必要時每10分鐘重復一次 每日劑量可達10mg kg 口服劑量為每日50 200mg 劑量大于10mg kg時可出現(xiàn)肝損害 NMS治療 ECT 可改善NMS癥狀 適用下列情況 1 特發(fā)性致命性緊張癥不能排除者 2 經(jīng)其它治療NMS癥狀無改善者 3 患者伴有顯著的緊張癥 4 NMS緩解后患者仍然伴有殘余緊張狀態(tài)以及精神癥狀 NMS治療 預防 NMS患者康復后再次接受抗精神病藥物治療 約30 患者可能再次出現(xiàn)NMS 須認真評估抗精神病藥物應用指征 減少危險因素NMS恢復后兩周再考慮用藥 可考慮換用非傳統(tǒng)抗精神病藥物 緩慢增加藥量 并仔細觀察有無NMS早期癥狀部分患者可考慮ECT等作為替代療法 5HT綜合征 是一組因5HT能亢進 過量而導致的認知和行為障礙 植物神經(jīng)的紊亂 神經(jīng)肌肉的異常綜合征 5HT綜合征 發(fā)病原因 目前認為泛二種或二種以上的5HT能藥物都可能引起5 HT綜合征的發(fā)生 為此有人例出下表以提示 5HT再吸收抑制劑 西酞普蘭 氟伏沙明 氟西汀 帕羅西汀 舍曲林 奈法唑酮 曲唑酮 阿米替林 氯米帕明 米帕明 萬拉法辛 哌普啶 笨丙胺 可卡因5HT代謝抑制劑 嗎氯貝胺 笨乙肼 反笨環(huán)丙胺增加5HT合成劑 L 色胺酸增加5HT釋放 笨丙胺 可卡因 芬氟拉明 3 4 亞甲基二氧甲基笨胺5HT受體激動劑 丁螺環(huán)酮 雙氫麥角胺 舒馬普坦增加5HT活性 電休克 鋰 5HT綜合征發(fā)病機理 正常情況下 5HT從突觸前神經(jīng)元釋放 刺激突觸后受體 然后通過主動運轉 或再吸收 將5HT從突觸間隙運回突觸前神經(jīng)元 在此經(jīng)過 再包裝 或被單胺氧化酶 MAO 破壞 5HT綜合征發(fā)病機理 當SSRI和MAOI等合用時 由于SSRI阻斷了5HT的再吸收而MAOI抑制了5HT的降解 使突觸間隙的5HT沒有逸出的途經(jīng) 導致5HT綜合征的發(fā)生 臨床前的研究提示 5 HT綜合征主要由突觸后5HT1受體被激活所至 但也有認為和5HT2受體有關 5HT綜合征發(fā)病機理 Gramam等以及Marley和Wozniak認為抗抑郁劑阻斷5HT和多巴胺再吸收效力之間的平衡決定5HT綜合征的危險性 對5HT再吸收有顯著作用而對多巴胺作用很小的抗抑郁劑 如 帕羅西汀 氯米帕明 可能在與MAOI合用時有更高的危險性 中間比例的藥 如 舍曲林 米帕明 萬拉法辛 合用時危險性可能較小 5HT綜合征臨床表現(xiàn) 認知和行為障礙 表現(xiàn)為意識障礙 躁動 行為紊亂 但是這些情況在早期易被忽視 容易和病人的精神癥狀相混淆 臨床上常常被認為是病人的精神癥狀的加重和惡化 這些癥狀包括焦慮 激動 輕度的躁狂 頭疼 睡眠障礙 進一步發(fā)展可能導致癲癇大發(fā)作 昏迷 5HT綜合征臨床表現(xiàn) 植物神經(jīng)的紊亂 發(fā)熱 寒戰(zhàn) 出汗 腹瀉 對血壓的不同反應 嘔吐 惡心在臨床上較為常見 但是偶可見瞳孔擴大和瞳孔對光反應消失 皮膚潮紅 腹部絞痛 5HT綜合征臨床表現(xiàn) 神經(jīng)肌肉的異常 最常見的癥狀 肌陣攣 反射亢進 共濟失調 震顫注意 在休息時的震顫 牙齒打戰(zhàn)以及步行困難大部分嚴重的病例常發(fā)生全身肌肉強直 持續(xù)的肌肉收縮導致體溫增高 代謝性酸中毒 橫紋肌溶解以及呼吸功能的損害 肌肉強直也可能相對局限于下肢 臨床上可見下肢的反射亢進 以及雙側巴彬斯基陽性等 5HT綜合征診斷標準 Sternbach的5HT綜合征診斷標準 A 符合在確診給藥方案外增加已知的5HT能藥物劑量 至少必須存在下例臨床特征中的3項 肌陣攣反射亢進寒戰(zhàn)出汗腹瀉發(fā)熱共濟失調震顫B 排除了其他病原學原因 如 感染 代謝 藥物濫用 撤藥 C 在出現(xiàn)癥狀前沒有使用抗精神病藥但Sternbach的診斷標準包含的內容較為廣泛 其中很多情況在單一使用5HT再吸收抑制劑時都可發(fā)生 Lejoyeux等在一組有38例使用氯米帕明 75mg d在三日中增加到150mg d 中發(fā)現(xiàn)有26 的病人被認為符合Sternbach的診斷標準 因此在使用上述標準時因根據(jù)病人的臨床癥狀 謹慎為之 鑒別診斷 惡性綜合征 是病人對各種精神抑制劑的一種特應性反應 最常見的是拮抗D2有高效的精神抑制劑 也有認為在撤去多巴胺激動劑后發(fā)生 其開始常與增加精神抑制劑的劑量有關 但現(xiàn)在也有人報道在同時使用鋰劑 氟西汀 和MAOI等5HT能藥物后開始 單獨使用抗抑郁劑時發(fā)生惡性綜合征十分罕見 鑒別診斷 惡性綜合征癥狀的發(fā)展和5HT綜合征相比 較為緩慢 常常需要幾天到幾周 而且癥狀的消退一般較慢 意識障礙 出汗 植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂 體溫增高 椎體外系癥狀和肌酸酐激酶升高在這二種綜合征都可發(fā)現(xiàn) 但肌肉強直 肌酸酐激酶升高在惡性綜合征中常常是主要的表現(xiàn) 而震顫 肌陣攣和腹瀉在5HT綜合征中則更為突出 此外5HT綜合征中的體溫增高常常沒有惡性綜合征中的嚴重 其肌酸酐激酶升高的幅度也較惡性綜合征低 5HT綜合征治療 停用有關的藥物 5HT綜合征是一種自限性疾病 常常在停藥24小時后很快消失 因此停用有關的藥物是臨床上必須的選擇 5HT綜合征治療 抗5HT能藥物的使用 一般在癥狀持續(xù)或嚴重時采用 美西麥角 2 6mg 最高劑量6mg d賽庚啶 起始劑量4 8mg 以后每2 4小時4mg 總量為0 5mg kg d 5HT綜合征治療 抗精神病藥物對5HT2受體有阻斷作用 如氯氮平 氯丙嗪以及維思通等在一定的情況下也可考慮 但是由于上述藥物可能降低5HT綜合征的病人癲癇發(fā)作的閾值 臨床上應用是應加以注意 5HT綜合征治療 支持治療 降溫 體溫不高是可給予物理降溫 必要時可使用藥物 苯二氮桌類藥物的使用 對于5HT導致的肌肉強直和癲癇發(fā)作有效 可肌肉注射也可靜脈滴注 一般視病情而定 5HT綜合征預防 盡量避免同時使用2個以上的5HT能的藥物 如必須使用時應密切觀察 特別是在老年病人中 出現(xiàn)上述癥狀時 特別是病人有意識問題的時 應考慮此癥的可能 即刻減藥或停藥 以免不必要的后果發(fā)生