首都師范大學生物系02級.ppt

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2019/12/4,1,人 類 展 望 The Human Perspective,自由基引起的衰老 Free Radical as a cause of aging,2019/12/4,2,主要內(nèi)容,A，提出衰老這一現(xiàn)象產(chǎn)生的機制。 B，提出自由基的概念。 C，自由基引起衰老。 D，SOD的重要性。 E，HARMON的預言。 F，提出抗氧化劑破壞自由基。,2019/12/4,3,一、人類與猩猩的壽命對比,人類壽命最長可以達到100年，而猩猩的卻只有人類的一半。衰老是由逐漸積累的傷害作用于身體組織而引起的，變化首先發(fā)生在DNA方面,即: DNA改變—錯誤的遺傳信息—細胞衰老,2019/12/4,4,舉例：,一項新的研究表明：毛發(fā)變白、骨質變脆和喪失生育能力是DNA過度損壞的變異鼠衰老的典型癥狀。這一發(fā)現(xiàn)強有力的支持了一個觀點，即由高反應活性的“自由基”分子引起的DNA的氧化破壞能夠加速衰老過程。荷蘭的科學家們研究了一只攜帶變異基因XPD的小鼠，這種XPD變異基因會造成一種罕見的人體紊亂，它在啟動轉錄（從DNA上拷貝遺傳信息，用來構建蛋白質）和修復破損DNA的過程中是必不可少的。,2019/12/4,5,舉例：,所研究的小鼠開始的時候能夠正常的發(fā)育，但是到成年期的時候開始出現(xiàn)快速衰老。另外一只帶有進一步阻礙DNA修復的變異基因的小鼠衰老得更快。研究者們認為：受損傷的DNA使轉錄過程不能正常進行，從而使關鍵的基因鈍化，最終導致了細胞的衰老死亡。,2019/12/4,6,二、自由基,自由基（Free radical）是指含有孤立的不成對價電子的原子或原子基團。在機體內(nèi)，當共價鍵斷裂時，如果共用電子對均勻地分居在兩個原子或兩個原子基團上，就會產(chǎn)生含奇數(shù)個電子的離子。 H2O — OH- + H+ 自由基具有反應活性，經(jīng)化學變化可以轉變?yōu)楦黝惙肿?如蛋白質、核酸、脂等 由此可以看到太陽光對皮膚的傷害是很大的。,2019/12/4,7,三、SOD(Super Oxide Dismulase),1956年，Denham Harman提出自由基會引發(fā)組織傷害并造成細胞衰老，但這一提議并未引起廣泛關注。 1969年，Joe McCord和Irwin Fridovich發(fā)現(xiàn)了SOD，一種可以破壞超氧化基O2-的酶,即： O2- + O2- + 2H+ — H2O2 + O2 反應以SOD為催化劑，生成的H2O2可以用作消毒劑、漂白劑，可以被接觸酵素酶、谷胱甘肽過氧化物酶分解。,2019/12/4,8,三、SOD(Super Oxide Dismulase),SOD(Super Oxide Dismulase)是生物體內(nèi)催化氧自由基發(fā)生歧化反應的重要酶，又名超氧化物歧化酶。氧自由基是生物體加速衰老、產(chǎn)生各種疾病的根源。 SOD能夠清除氧自由基對人體的毒害，是機體內(nèi)氧自由基的頭號殺手，是國際上公認的氧自由基專一清除劑。在SOD高效催化作用下，自由基被歧化為雙氧水和氧，在聯(lián)合清除劑（SOD-CCP）的協(xié)調(diào)作用下，又使之生成水和新生態(tài)的氧，從而徹底清除體內(nèi)過剩的氧自由基。,2019/12/4,9,四、超氧化基(superoxide),超氧化基形成于細胞內(nèi)，當進行正常的新陳代謝氧化還原時，SOD可以存在于多種組織的細胞內(nèi)（從細菌到人）。 動物有三種SOD存在形式。（細胞溶膠，線粒體，細胞外形式） SOD的重要性。,2019/12/4,10,五、Harmon的預言,動物的新陳代謝比率比較低，需要的O2少，產(chǎn)生的自由基少。 舉例子。,2019/12/4,11,六、抗氧化劑(antioxidants),抗氧化劑（如glutathione、Vitamins E/C 、 β -胡蘿卜素）可能會破壞自由 基。但從對老鼠、兔子的實驗中并未得到其延緩衰老、延長壽命的證據(jù)。 VE可以預防心血管疾病、心臟病等。,2019/12/4,12,六、抗氧化劑,維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素都有阻抑自由基活動、保護人體細胞的作用，但它們的功效各有不同： 維生素C是水溶性維生素，能在細胞內(nèi)部的血液里和液體里循環(huán)流動； 維生素E是脂溶性的，能保護人體內(nèi)不飽和脂肪酸（具有保護內(nèi)臟的功能）免受自由基的破壞； β-胡蘿卜素則監(jiān)管低氧部位，如肌肉里的微細血管等，因此對于眼球、肺等微細血管較多的部位最具保護功效。,2019/12/4,13,六、抗氧化劑,每一種抗氧化劑發(fā)揮最佳功效的部位不同，三種一起補充，才能起到全面保護身體的作用。 另一種復合物PBN在嚙齒目做實驗可以預防與年齡有關的記憶缺失，但對人類施用能否安全，仍是個未知數(shù)。,2019/12/4,14,資料：人體衰老都是“氧自由基”惹的禍,美國哈佛醫(yī)學院基因診斷室Wu Bolin在《人體革命》一書中提出，按人體生長規(guī)律和基因特點推測，人類的潛在壽命可達167歲。然而很少有人能活到這個自然壽限，人們總是因各種疾病而早亡，特別是伴隨年齡增長而出現(xiàn)的疾病，如高血脂癥、高血壓、冠心病、中風、關節(jié)炎、白內(nèi)障、癌癥等，往往伴隨人生十幾年甚至幾十年，使人們的生活質量大打折扣，由此帶來的醫(yī)療費用更是不堪重負。,2019/12/4,15,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,生命科學家們深入到細胞分子層面分析發(fā)現(xiàn)，人體的衰老與鐵生銹的過程相似，是被氧化的結果。人體的代謝過程產(chǎn)生一種稱為“自由基”的活躍分子，這是發(fā)生衰老及與衰老有關的退行性疾病的主要原因。它是一種衰老因子，作用于皮膚引起“銹斑”，作用于內(nèi)臟器官形成“體銹”。,2019/12/4,16,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,在正常生理條件下，人體能清除多余的自由基，但年齡增長、生活壓力、精神緊張、吸煙喝酒、空氣污染、電磁輻射、憂郁、失眠等原因能引發(fā)代謝紊亂，導致體內(nèi)氧自由基過剩，多余的自由基不斷攻擊細胞內(nèi)的遺傳物質DNA，使DNA所受到的氧化性損傷越來越重。,2019/12/4,17,人體內(nèi)自由基過剩、抗氧化能力不足時會出現(xiàn)如下病癥：皺紋、色斑、皮膚松馳、眼袋、膚色晦暗、失眠、疲勞、頭暈心慌、便秘、血脂血糖升高、關節(jié)炎、感冒、中風、老年癡呆癥、內(nèi)分泌失調(diào)、視力退化、性功能下降、更年期提前、免疫力低下、癌癥等。70%以上的內(nèi)源性疾病與自由基息息相關。,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,2019/12/4,18,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,人們每天都遭到自由基成千上萬次的攻擊。因此，科學家自五十年代以來一直致力于在人體內(nèi)構筑一道抗自由基氧化、抗衰老的防線。其實，食物和植物中大量存在的天然物質，特別是松樹提取精華—前花青素，可以有效消滅人體內(nèi)的氧自由基，具有調(diào)節(jié)血脂、延緩機體老化、養(yǎng)顏益壽的作用。,2019/12/4,19,自由基對生命大分子的損害,自由基具有高度的活潑性和極強的氧化反應能力，能通過體內(nèi)大分子物質產(chǎn)生過氧化變性，交聯(lián)或氧化作用來攻擊所遇到的任何分子，使機體斷裂，從而引起細胞結構和功能的破壞，導致機體組織損害和器官退行性變化。,2019/12/4,20,自由基作用于核酸類、核糖類的物質會引起一系列的化學變化，如氨基或羥基的脫除、堿基與核糖連接鍵的斷裂氧化和磷酸酯鍵的斷裂等。 研究表明：在體內(nèi)以水分為介質環(huán)境中通過電離輻射誘導自由基，大劑量輻射可直接使DNA斷裂，小劑量輻射可使DNA主鏈斷裂。,自由基對生命大分子的損害,2019/12/4,21,自由基可直接作用于蛋白質，也可通過脂類過氧化產(chǎn)物間接與蛋白質產(chǎn)生破壞作用。,自由基對蛋白質的損害,2019/12/4,22,自由基通過氧化性降解使多糖斷裂，如可以影響腦脊液中的多糖，從而影響大腦的正常功能。自由基使核糖、脫氧核糖形成脫氫自由基，導致DNA主鏈斷裂或堿基破壞，還可使細胞膜寡糖鏈中糖分子羥基氧化生成不飽和的羰基或聚合成雙聚物，從而破壞細胞 膜上的多糖結構，影響細胞免疫功能的發(fā)揮。,自由基對糖類的損害,2019/12/4,23,脂質中的多不飽和脂肪酸由于含有多個雙鍵而化學性質活潑，最易受自由基的破壞發(fā)生氧化反應。磷脂是構成生物膜的重要部分，因富含多不飽和的脂肪酸故極易受自由基所破壞。這將嚴重影響膜的各種生理功能，自由基對生物膜組織的破壞很嚴重，會引起細胞功能的極大紊亂。,自由基對脂質的損害,2019/12/4,24,自由基與疾病,英國Harman于1956年率先提出自由基與機體衰老和疾病有關，接著在1957年發(fā)表了第一篇研究報告，闡述用含0.5％－1％自由基清除劑的的飼料喂養(yǎng)小鼠可延長壽命。由于自由基學說能比較清楚地解釋機體衰老過程中出現(xiàn)的種種癥狀，如老年斑、皺紋及免疫力下降等，因此倍受關注并被人們普遍接受。自由基衰老理論的中心內(nèi)容認為：衰老來自機體正常代謝過程中產(chǎn)生自由基隨機破壞性的作用結果。,2019/12/4,25,(一)自由基與衰老,從古至今，依據(jù)對衰老機理的不同理解，人們提出的各種各樣的衰老學說多達300余種。自由基學說就是其中之一，反映了衰老本質的部分機理。 由自由基引起機體衰老的主要機制可以概括為以下三個方面：,2019/12/4,26,自由基作用于脂質過氧化反應，氧化產(chǎn)物丙二醛等會引起蛋白質、核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，這是衰老的一個基本因素。脂褐素(Lipofuscin)不溶于水故不易被排除，這樣就在細胞內(nèi)大量堆積，若在皮膚細胞的堆積會形成老年斑，這是老年衰老的一種外表象征，而皮膚細胞的堆積，則會出現(xiàn)記憶減退或智力障礙，甚至出現(xiàn)老年癡呆癥。,1、生命大分子的交聯(lián)聚合和脂褐素的累積,2019/12/4,27,1、生命大分子的交聯(lián)聚合和脂褐素的累積,膠原蛋白的交聯(lián)聚合會使膠原蛋白溶解性下降、彈性降低及水合能力減退，導致老年皮膚失去張力而皺紋增多以及老年骨質再生能力減弱等。脂質的過氧化導致眼球晶狀體出現(xiàn)視網(wǎng)膜模糊等病變，誘發(fā)出現(xiàn)老年性視力障礙，如眼花、白內(nèi)障等。 自由基的破壞引起皮膚衰老、出現(xiàn)皺紋，脂褐素的堆積使皮膚細胞免疫力的下降，導致皮膚腫瘤易感性增強。,2019/12/4,28,器官組織細胞的破壞與減少，是機體衰老的癥狀之一。例如神經(jīng)元細胞數(shù)量的明顯減少，是引起老年人感覺與記憶力下降、動作遲鈍及智力障礙的又一重要原因。器官組織細胞破壞或減少主要是由于基因突變改變了遺傳信息的傳遞，導致蛋白質與酶的合成錯誤以及酶活性的降低。這些的積累造成了器官組織細胞的老化與死亡。生物膜上的不飽和脂肪酸極易受自由基的侵襲發(fā)生過氧化反應，氧化作用對衰老有重要的影響，自由基正是通過對脂質的侵襲加速了細胞的衰老進程。,２、器官組織細胞的破壞與減少,2019/12/4,29,自由基作用于免疫系統(tǒng)，或作用于淋巴細胞使其受損，引起老年人細胞免疫與體液免疫功能減弱，并使免疫識別力下降出現(xiàn)自身免疫性疾病。 所謂自身免疫性疾病，就是免疫系統(tǒng)不僅攻擊病原體和異常細胞，同時也侵犯了自身正常的健康組織，將自身組織當作外來異物來攻擊。如彌散性硬皮病、系統(tǒng)性硬結、潰瘍性結腸炎、成膠質病變和Crohnn氏病(局部性回腸炎)之類的自身免疫性疾病，往往伴有較多的染色體斷裂。研究表明，自身免疫病的病變過程與自由基有很大的關系。,3、免疫功能的降低,2019/12/4,30,長期以來人們一直致力于對癌變原因不同角度的探索。在揭示了具有高度活潑性的自由基能引起癌變之后，人們把這些性質與癌變的快速生長聯(lián)系起來，研究癌變過程中自由基的參與問題。目前的看法是，不少致癌物須在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化形成自由基并攻擊DNA后才能致癌，而許多抗癌劑也是通過自由基形成去殺死癌細胞。,(二)自由基與癌癥,2019/12/4,31,(二)自由基與癌癥,一個正常細胞發(fā)生癌變必須經(jīng)歷誘發(fā)和促進兩個階段，這就是兩步致癌學說。自然界中的促誘劑種類繁多，巴豆脂、巴豆油、香煙煙霧凝聚物、未燃燒煙草提取物、十二烷基磺酸鈉及吐溫60之類表面活性劑、脂肪酸甲酯、酚類和直鏈烷烴類等。,2019/12/4,32,誘發(fā)階段與自由基關系密切。自由基作用于脂質產(chǎn)生的過氧化產(chǎn)物既能致癌又能致突變，致癌和致突變在分子水平上的機理是相同的。 促癌階段也與自由基有關，促癌能力與其產(chǎn)生自由基的能力相平行。在化療過程中，由于藥物的毒性導致細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的自由基，往往會引起骨髓損傷、白血球減少，致使化療減慢、藥量減少或被迫停止化療。若使用自由基清除劑，就可以防止骨髓進一步受氧自由基的破壞，加速骨髓和白血球量的恢復，有利于化療的繼續(xù)。,(二)自由基與癌癥,2019/12/4,33,(三)自由基與肺氣腫,肺氣腫的特點是細支氣管和肺泡管被破壞，肺泡間隔面積縮小以及血液與肺之間氣體交換量減少等，這些病變起因于肺巨噬細胞受到自由基侵襲，釋放了蛋白水解酶類(如彈性蛋白酶)而導致對肺組織的損傷破壞。 吸煙很容易引起肺氣腫，原因在于香煙煙霧誘導肺部巨噬細胞的集聚與激活，吸煙者肺支氣管肺泡洗出液中的嗜中性白細胞內(nèi)水解蛋白酶活性高于不吸煙者，洗出液中白血球產(chǎn)生的O2含量也遠高于不吸煙者。,2019/12/4,34,(四)自由基與缺血后重灌流損傷,缺血所引的組織損傷是致死性疾病的主要原因，但有許多證據(jù)說明僅僅缺血還不足以導致組織損傷，如在缺血一段時間后又突然恢復供血(即重灌流)時才出現(xiàn)損傷。缺血組織重灌流時造成的微血管和實質器官的損傷主要是由活性氧自由基引起的，這已在對多種器官的實驗中得到了證明，如創(chuàng)傷性休克、外科手術、器官移植、燒傷、凍傷和血栓等血液循環(huán)障礙時，都會出現(xiàn)缺血后重灌流損傷。,2019/12/4,35,(四)自由基與缺血后重灌流損傷,在缺血組織中具有清除自由基的抗氧化酶類合成能力發(fā)生了障礙，從而加劇了自由基對缺血后重灌流組織的損傷。使用葡萄籽提取物的自由基清除劑對缺血再灌流組織損傷有保護作用。,