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1、遺傳與人類健康 陳兆貴 教學要求 1、了解 健康與疾病的遺傳學基礎； 2、掌握遺傳病的類型及其遺傳特征 3、了解 遺傳病與優(yōu)生的相關知識。 遺傳學 GENETICS 第一節(jié) 健康與疾病的遺傳學基礎 一、 人類遺傳學與優(yōu)生 1 健康與疾病的遺傳學基礎 健康與疾病都具有遺傳學基礎，是基因與外 界環(huán)境綜合作用的結果。 遺傳學 GENETICS 1.1 疾病的遺傳因素與環(huán)境因素 生物的特征是“新陳代謝”，即生物可以從周 圍環(huán)境中獲取營養(yǎng)物質，并將這些營養(yǎng)物質改造成 為自身可以利用的各種物質及能量，以維持、壯大 并延續(xù)生命。而獨特的新陳代謝方式又取決于生物 的獨特的遺傳結構。 健康：人體遺傳結構控制的新
2、陳代謝方式與人體 周圍環(huán)境保持平衡。這是狹義的健康 生理健康。 廣義的健康應包括心理的健康。 疾?。哼z傳結構的改變或環(huán)境因素的改變從而打破 新陳代謝方式與周圍環(huán)境的平衡。 遺傳學 GENETICS 1.2 先天性疾病 先天性疾病是指嬰兒出生時就表現出臨床癥狀 的疾病。有相當多的遺傳病是先天性疾病，但并不 是所有的先天性疾病都是遺傳病。如先天梅毒、先 天 AIDS、懷孕時受某些微生物感染或藥物影響等。 相反，有些遺傳性疾病并不表現先天性，必須到一 定年齡以后才發(fā)病，如： Huntington舞蹈?。òl(fā)病 年齡在 1560歲）。 1.3 家族性疾病 遺傳性疾病往往具有家族性，但并不是所有的 家族性
3、疾病都是遺傳病，也不是所有的遺傳病都具 有家族性。 遺傳學 GENETICS 2 遺傳的基本規(guī)律 2.1 遺傳學三大定律 分離規(guī)律、自由組合規(guī)律、連鎖遺傳規(guī)律。 （參見 2-3章） 遺傳學 GENETICS 3. 遺傳病的類型及其遺傳特征 根據遺傳病的發(fā)病機理，遺傳病可分為 染色體 病、 單 基因病 、多基因病、線粒體病及體細胞遺傳 病。 3.1 染色體遺傳病 是指由于染色體數目的改變或結構的畸變引起 的疾病。這類疾病的后果往往比較嚴重。染色體病 除平衡易位外，一般不在家系中傳遞，即不表現為 家族性，因為這是由于減數分裂異常引起的。 常見的染色體病有以下幾種： 遺傳學 GENETICS （ 1
4、） 21三體綜合征（ Down綜合征）：發(fā)病率約為 1/650。臨床表現為：扁平面容、短頭、鼻梁低、內 眥贅皮、外眥上斜、耳小、眼距寬、大舌頭、口常 張開、流口水、先天性心臟病、智力障礙、常呈通 貫手。 發(fā)病因素主要與母親的懷孕年齡有關， 35歲以上 孕婦發(fā)病率顯著增加。 （ 2）貓叫綜合征（ 5p-綜合征）： 5號染色體短臂 缺失引起。發(fā)病率約 1/50000，男女比率約 1： 2。 臨床特征是：貓叫樣哭聲、小頭、智力低下、低位 耳朵、斜視、寬眼距等、先天性心臟病等 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS 21三體綜合征核型 遺傳學 GENETICS 21三體， 16歲及 1歲的
5、女孩 遺傳學 GENETICS 5p-患者及部分核型 看似機靈，實則智力低下 （ 3） Klinefelter綜合征：核型 47， XXY。外表 男性，但睪丸發(fā)育不全或隱睪，乳房發(fā)育， 體毛及胡須稀少。性情體態(tài)趨于女性，體質 較弱，不育。 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS Klinefelter綜合征患者 （ 4） Turner綜合征：核型 45， XO。外表女性， 身材矮小、手臂提攜外翻、原發(fā)性閉經，卵 巢萎縮，乳房不發(fā)育、性器官發(fā)育不良，不 育。 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS Turner綜合征患者 （ 5） Martin-Bell綜合征（脆性 X染
6、色體智障綜合征）： 染色體上有一些易斷裂的位點，稱脆性位點 （ fragile site）。這個斷裂不是完全的斷裂（否則 將成為缺失），而是形成裂縫（ gap）。脆性位點 在許多染色體上都可發(fā)現，但目前只發(fā)現在 X染色 體上的脆性斷裂對健康有害。 X染色體脆性部位在 Xq27.3。發(fā)病率為 1/500 1/700。臨床表現為智力障礙（ IQ050）、大睪丸、 大耳朵、長臉。 該病為 X連鎖遺傳病，因此男性發(fā) 病率較高。 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS Martin-Bell綜合征 3.2 單基因遺傳病 單基因病是指由單個基因突變引起的遺傳病。單 基
7、因病按孟德爾式遺傳。 常染色體顯性遺傳（ AD）：目前已知有 3711種，遺 傳特征主要有： （ 1）與性別無關，男女受累機會相等。 （ 2）每代均有人受累，呈世代連續(xù)垂直分布。 （ 3）患者大多是雜合子，所以父母一方患病，子女 0.5的概率患病，父母雙方患病，子女 0.75的概率患 病。 （ 4）父母均正常，則子女一般不患?。ǔ切峦?變）。 遺傳學 GENETICS 常見的 AD遺傳病有： （ 1） Huntington舞蹈病：發(fā)病年齡 1560歲（高峰 在 30 45歲）。表現為舞蹈樣不自主運動，不能控 制的肌肉痙攣和書寫樣動作，智能障礙等。 （ 2） Marfan綜合征：也稱蜘蛛腳樣指
8、（趾）病， 患者骨骼發(fā)育畸形病累及心血管系統(tǒng)及眼部。臨床 表現為身高體瘦、肢長、兩臂長于身高、顱骨細而 長、雞胸或漏斗胸；眼部損傷表現為晶狀體脫位、 高度近視、白內障等；心血管系統(tǒng)表現為破裂性主 動脈瘤，可致死。 遺傳學 GENETICS Marfan綜合征，蜘蛛腳 樣指、雞胸、脊柱畸形。 遺傳學 GENETICS 常染色體隱性遺傳?。?AR）：已知有 1631種。主要 遺傳特征有： （ 1） 男女均可發(fā)病，幾率相同。 （ 2） 患者為隱性純合子，一般情況下父母表型正常。 （ 3）不呈世代連續(xù)分布，多為散發(fā)或隔代遺傳（在 同胞中水平分布 與 AD不同。 （ 3）患者相互婚配，子代全是患者 與
9、AD不同。 （ 4）常見的 AR遺傳病有：白化癥、鐮刀型細胞貧血 癥、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥等生化遺傳病大多屬 于這種類型。 遺傳學 GENETICS 血紅蛋白病除了象鐮刀型細胞貧血癥（ 鏈第 六位氨基酸由 Glu突變?yōu)?Val）這種結構變異型以外， 還有另外一類是肽鏈相對不足。根據不足肽鏈的不 同，分為 地中海貧血和 地中海貧血兩種。 嚴重的地中海貧血，大部分的紅細胞在被釋放 到循環(huán)前被變形，從而對血液產生重大的影響。骨 皮質變薄將導致病理性骨折，進而影響到顏面骨及 顱骨的變形；肝脾也顯著增大并成為紅細胞再生的 另一場所。如不治療，通常在 10歲前由于貧血、虛 弱和感染而死亡。 遺傳學 GE
10、NETICS 遺傳學 GENETICS 鐮刀型細胞貧血癥 正常紅細胞 Glu突變 為 Val 18個月，未治療，肝脾腫大 輸血治療，外表 基本正常 遺傳學 GENETICS X-連鎖顯性遺傳?。?XD）： X連鎖遺傳病（ XD及 XR） 已知有 368種。 XD的遺傳特征主要有： （ 1）與 AD相同，每代均有受累者，呈世代連續(xù)分布。 （ 2）與性別有關，女性患者多于男性（約 2： 1）， 但男性患者的癥狀比女性嚴重，這是因為女性為雜 合子，男性為半合子。 遺傳學 GENETICS 3）女性患者的子女各 0.5的幾率受累，但男性患者 只有女兒受累，兒子不受累 與 AD不同。 常見的 XD遺傳病
11、有：抗 vit D佝僂病、高氨血癥 I型 等。 抗 Vit D佝僂?。耗I小管對磷酸鹽再吸收障礙導 致血磷降低，影響骨骼鈣化，表現為下肢彎曲成 O 型腿、牙齒發(fā)育不良等與 Vit D缺乏相似的癥狀，但 Vit D治療無效。 遺傳學 GENETICS X-連鎖隱性遺傳?。?XR）： XR遺傳病的主要遺傳特 征有： 與性別有關，由于男性是半合子，因此男性的發(fā)病率 遠高于女性。 呈交叉遺傳及隔代遺傳（或斜行遺傳）的特征。 遺傳學 GENETICS 常見的 XR主要有： （ 1）紅綠色盲：色盲分為全色盲與紅綠色盲兩種， 全色盲一般認為是 AR，紅綠色盲則為 XR。 （ 2）血友?。貉巡〖诪?VIII因
12、子缺失，血友病乙為 IX因子缺失，兩者都為 XR，還有其它型的血友病屬 于 AR。 （ 3）肌營養(yǎng)不良癥：包括 Becker及 Duchenne兩種。 主要影響腰帶與臀部肌群發(fā)育，患兒行走較晚、左 右搖擺、最后肌組織被結締組織所取代，發(fā)病 10年 臥床，多于 20歲前死亡。 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS 紅綠色盲 遺傳學 GENETICS Y-連鎖遺傳?。耗壳爸赖?Y-連鎖遺傳病只 有 10余種。 Y-連鎖遺傳病的遺傳特征是限雄 遺傳 (holandric inheritance)，即只在男性中 傳遞，有父親傳遞給兒子。 注意與限性遺傳（ sex-limited inh
13、eridence） 的區(qū)別。 遺傳學 GENETICS Y染色體上最重要的基因是 Y短臂上的 SRY（ sex- determining region of the Y）基 因。這個基因也是性別決定的主要基因，目 前已知 SRY基因編碼一個 223氨基酸組成的 多肽，該多肽是一個轉錄因子。有發(fā)現部分 性別畸形的人，如 XX男性及 XY女性，前者是 由于 Y染色體短臂易位到某個常染色體上，因 此具有 SRY基因，而后者則是由于 Y染色體 短臂的缺失，沒有 SRY基因。還有部分病人 是由于 SRY基因點突變。 遺傳學 GENETICS 3.3 多基因遺傳病 多基因遺傳也稱數量性狀遺傳。人類有許多常
14、見 病如：哮喘、精神分裂癥、原發(fā)性高血壓、消化性 潰瘍、 II型糖尿病、冠心病、癲癇及動脈粥樣硬化 等；許多先天畸形如：唇裂、腭裂、無腦兒、脊柱 裂、先天性心臟病等都表現為多基因遺傳現象。 多基因遺傳的特征是：有一定的家族聚集性，但 不符合孟德爾式遺傳，是基因與環(huán)境相互作用的結 果。這類疾病通常在一般人群的發(fā)病率約 1 1% ， 而患者的一級親屬發(fā)病率可達 1%10%。 近親婚配多基因病的發(fā)病率明顯高于隨機婚配。 遺傳學 GENETICS 精神分裂癥子代復發(fā)風 險 雙親 子代風險 （ %） 父母均正常 0.5 父為患者 43.5 母為患者 56.2 雙親均為患者 67.3 遺傳學 GENETI
15、CS 唇裂（ 腭裂）發(fā)病 率的家系研究 親屬 受累親屬 （ %） 同群體相比的親 屬發(fā)病率 一級親 同胞 4.1 X40 子女 3.5 X35 二級親 姑、叔、舅 0.7 X7 侄兒（女） 0.8 X8 三級親 一級表親 0.3 X3 遺傳學 GENETICS 雙側唇裂 +額裂 單側唇裂 遺傳學 GENETICS 腫瘤的遺傳：大部分腫瘤是環(huán)境因子與遺傳因 子共同作用的結果，具有多基因遺傳的特征， 但有少量腫瘤表現為孟德爾式遺傳，是一種 單基因病。 視網膜母細胞瘤：該病約 35%40%為遺傳型 （ A D）。致病基因 rb位于 13q14，是一個抑 癌基因。 Wilms瘤（腎胚細胞瘤）：是一種幼
16、兒期多發(fā) 的腎臟惡性腫瘤?？煞譃檫z傳型、散發(fā)型及 染色體缺失型，遺傳型（ AD）約占 38%。 遺傳學 GENETICS 4. 遺傳病與優(yōu)生 遺傳病的診斷 對于任何疾病來說，明確診斷是疾病防治的第 一部，遺傳病也不例外。遺傳病的診斷包括：臨癥 診斷、癥狀前診斷以及產前診斷。 （ 1） 臨癥診斷（ symptomatic diagnosis）：是 指遺傳病出現臨床癥狀后所作的診斷。診斷方法除 常規(guī)的病史、癥狀、體征外，又依賴于遺傳病的特 殊診斷方法，包括系譜分析、染色體分析（核型分 析及分帶分析）、酶與蛋白質的生化分析以及 DNA分析等。 遺傳學 GENETICS （ 2） 癥狀前診斷（ pre
17、symptomatic diagnosis）：是指臨床癥狀出現前所作的診斷。主 要用于某些發(fā)病年齡延遲的遺傳病。診斷方法主要 包括家系調查和系譜分析以及各種臨床檢查和實驗 室檢查，但目前能明確診斷的方法只有 DNA檢查。 （ 3）產前診斷（ prenatal diagnosis）：即出生 前診斷。由于目前大多數遺傳病尚無有效的治療方 法，因此在患兒出生前作出明確診斷，必要時進行 人工流產或引產以終止妊娠，避免患兒出生。這對 于降低遺傳病的發(fā)病率，提高人口素質具有重要的 意義。 遺傳學 GENETICS 需要進行產前診斷的對象： （ 1）夫婦之一有染色體畸變，或生育過染色體畸變患兒的孕 婦。 （
18、 2） 35歲以上的高齡產婦。 （ 3）夫婦之一有開放性神經管畸形，或生育過這種患兒的孕 婦。 （ 4）夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦。 （ 5） X-連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦。 （ 6） 有原因不明的習慣性流產的孕婦。 （ 7）羊水過多的孕婦。 （ 8）夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦。 （ 9） 具有遺傳病家族史，又系近親結婚的孕婦。 遺傳學 GENETICS 產前診斷的主要方法是通過羊膜穿刺術和絨毛取樣術等 為主要手段，對羊水、羊水細胞及絨毛膜細胞進行核型分析 或 DNA分析。 產前診斷的取樣方法 （ 1）非侵襲性方法 a、母親血清或尿液分析 b、 超聲檢查 c、 X線檢
19、查 （ 2） 侵襲性方法 a、 羊膜穿刺術 b、 臍帶穿刺術 c、 絨毛取樣術 d、 胎兒鏡檢察 e、羊水造影 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS 二 . 遺傳病的預防 遺傳病的預防包括原發(fā)性預防和繼發(fā)性預防， 前者指在異?；蛐蛡€體出現前（出生前）的預防， 后者指個體出現臨床癥狀前（發(fā)病前）的預防。 1、遺傳病的普查和登記 遺傳病的普查是指對某一地區(qū)（或人群）進行 遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在 的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質性 等情況。 普查的人群應具有代表性，要包括不同年齡、 不同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農村、城市）等。 遺
20、傳學 GENETICS 登記時要求內容準確、全面，至少包括： 個人背景資料：年齡、性別、姓名、民族、 籍貫、身高、體重等。 病情及檢出依據：疾 病名稱、發(fā)病年齡、癥狀、檢驗手段等。 發(fā) 育史：出生時父母親的年齡、是否近親、懷 孕時是否正常、出生時是否正常等。 婚姻和 生育史：包括配偶的背景資料及生育狀況， 后代健康狀況等。 親屬的健康狀況：一級親、 二級親、三級親等盡可能多的親屬的健康狀 況。 系譜繪制 遺傳學 GENETICS 2 遺傳篩查 指對某地區(qū)（人群）的某基因位點進行普查。通過普查及 早發(fā)現帶有致病基因的個體以及該基因在該人群中的分布情 況（基因頻率），從而發(fā)現該遺傳病的發(fā)病規(guī)律及流
21、行特點。 遺傳篩查的基本條件： （ 1）已明確的遺傳病 （ 2）有一定的發(fā)病率 （ 3）早期缺乏特殊的癥狀體征 （ 3）危害嚴重 （ 4）可以治療 （ 5）具有可靠、廉價并適合于大規(guī)模進行的篩查方法 遺傳學 GENETICS 3 遺傳咨詢與優(yōu)生 包括廣義和狹義兩層含義。廣義的遺傳咨 詢包含內容較多，即包含了遺傳學的內容 遺傳方式、病因、再發(fā)風險等，也包含了 醫(yī)學的內容 診斷、治療、預防等。狹義 的遺傳咨詢只包含遺傳學的內容。一般的咨 詢指廣義的遺傳咨詢。 遺傳學 GENETICS 3. 遺傳咨詢的對象： 患者本人的咨詢：主要咨詢再發(fā)風險 父母正常，子女患病的咨詢：是否遺傳病、 遺傳方式、再發(fā)風
22、險等 不育或不明原因流產： 尋找原因、是否與遺傳有關 夫婦正常，但家族中有遺傳病患者：再發(fā)風 險 近親婚配：遺傳病的發(fā)病風險 遺傳學 GENETICS 4. 遺傳咨詢的步驟： （ 1）明確診斷：最重要、最基本的一環(huán) （ 2）分析遺傳方式：大多數遺傳病的遺傳方式 已經知道，但要注意遺傳異質性。 （ 3） 估計再發(fā)風險：這是遺傳咨詢的核心 （ 4）婚姻生育指導：包括避孕及節(jié)育、禁婚、 可懷孕但需進行產前診斷以決定生育、不影 響生育或對生育影響很小、領養(yǎng)、人工受精、 試管嬰兒等。 遺傳學 GENETICS 5、基因診斷 基因診斷的對象 1、病原生物的侵入； 2、先天遺傳性疾患者 3、后天基因突變引起
23、的疾病 其它：如 DNA指紋、個體識別，親子關系識別，法醫(yī) 物證等。 遺傳學 GENETICS 5 基因診斷的方法 從理論上說所有檢測基因水平或結構的方法都 應可用于基因診斷。 (1)、核酸雜交 制備樣品 制備探針 雜交 檢測 遺傳學 GENETICS 2、聚合酶鏈反應 DNA提取 DNA純化 PCR擴增 檢測 遺傳學 GENETICS PCR擴增原理 高溫變性 低溫退火 中溫延伸 遺傳學 GENETICS 6. 遺傳病的基因治療 所謂的基因治療是指利用遺傳學的原理治療人 類的疾病。 基因治療（ gene therapy）是指目的基因導入 靶細胞以后與宿主細胞內的基因發(fā)生重組，成為宿 主細胞的
24、一部分，從而可以穩(wěn)定地遺傳下去并達到 對疾病進行治療的目的。 遺傳學 GENETICS 由于技術的進步，近年來采用基因工程技術， 即使目的基因和宿主細胞內的基因不發(fā)生重組，目 的基因也能得到暫時的表達，為了與傳統(tǒng)意義上的 基因治療相區(qū)別，有時又將其稱為基因療法 （ gene therapeutics）。 遺傳學 GENETICS 基因置換： 基因修正： 基因修飾： 基因失活： 用正常的基因整個地替代突變基因，使 突變基因永久地得到更正。 突變基因的突變堿基序列用正常的序列加以 糾正，而其余未突變的正常部分予以保留。 將目的基因導入宿主細胞，利用目的基因的表 達產物來改變宿主細胞的功能，或使原有
25、功能 得到加強。 利用反義技術來封閉某些基因的表達，以 達到抑制有害基因表達的目的。 四大策略 遺傳學 GENETICS 目前，世界上已批準了 90個基因治療方案， 至 1997年初，世界上共記錄了 2103例基因治療病例 （美國 1700例），其中 68%是治療腫瘤的（ 1403 例）， 19%是治療遺傳病的，另有 12%用于治療傳 染性疾病及其它一些疾病。 遺傳學 GENETICS 選擇合適的疾病 具備該病分子缺陷的知識，深入了解其發(fā)病機理 用于治療的基因（目的基因）已被克隆 克隆基因的有效表達 具有可用于臨床前試驗的動物模型。 適合進行基因治療的必備條件 遺傳學 GENETICS 現狀 只有 10多種遺傳性疾病的分子發(fā)病機理了 解得比較清楚 少數幾種遺傳性疾病具有基因治療的方案 遺傳學 GENETICS 遺傳學 GENETICS
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