生物反應(yīng)器的檢測及控制

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1、生物反應(yīng)器的檢測 研 11級發(fā)酵工程 陳珊 第一節(jié) 生物加工過程的參數(shù) 要對生化過程進行有效的操作和控 制，首先要了解生化過程的狀態(tài)變化， 也就是要了解生化過程的各種信息。這 些信息可以分為物理變量信息、化學(xué)變 量信息、以及生物變量信息。 一、設(shè)定參數(shù) 1壓強 對通氣生物發(fā)酵反應(yīng)，必須往反應(yīng)器中通入無菌 的潔凈空氣，一是供應(yīng)生物細胞呼吸代謝所必須的氧， 二是強化培養(yǎng)液的混合與傳質(zhì)，三是維持反應(yīng)器有適 宜的表壓，以防止外界雜菌進入發(fā)酵系統(tǒng)。對氣升式 反應(yīng)器，通氣壓強的適度控制是高效溶氧傳質(zhì)及能量 消耗的關(guān)鍵因素之一。 2溫度 不同的生物細胞，均有最佳的生長溫度或產(chǎn)物生 成溫度，而酶也有最適的催化

2、溫度，所以必須使反應(yīng) 體系控制在最佳的發(fā)酵反應(yīng)溫度范圍。 3通氣量 不論是液體深層發(fā)酵或是固體通風(fēng)發(fā)酵，均要 連續(xù)（或間歇）往反應(yīng)器中通入大量的無菌空氣。 為達到預(yù)期的混合效果和溶氧速率，以及在固體發(fā) 酵中控制發(fā)酵溫度，必須控制工藝規(guī)定的通氣量。 過高的通氣量會引起泡沫增多，水分損失太大 以及通風(fēng)耗能上升等不良影響。 4液面 液面的高低決定了反應(yīng)器裝液系數(shù)即影響生產(chǎn) 效率；對通風(fēng)液體深層發(fā)酵，初裝液量的多少即液面 的高低需按工藝規(guī)定確定，否則通入空氣后發(fā)酵液的 含氣率達一定值，液面就升高，加之泡沫的形成，故 必須嚴格控制培養(yǎng)基液面。對氣升內(nèi)環(huán)流式反應(yīng)器， 由于導(dǎo)流筒應(yīng)比液面低一適當高度才能實現(xiàn)

3、最佳的環(huán) 流混合與氣液傳質(zhì)，但在通氣發(fā)酵過程中，排氣會帶 出一定水分，故反應(yīng)器內(nèi)培養(yǎng)液會蒸發(fā)減少，因此液 面的檢測監(jiān)控更重要，必要時需補加新鮮培養(yǎng)基或無 菌水，以維持最佳液位。同理，連續(xù)發(fā)酵過程液位必 須維持恒定，液面的檢測控制也十分重要。 5攪拌轉(zhuǎn)速與攪拌功率 攪拌轉(zhuǎn)速對發(fā)酵液的混合狀態(tài)、溶氧速率、物質(zhì)傳遞等有 重要影響，同時影響生物細胞的生長、產(chǎn)物的生成、攪拌功率 消耗等。對某一確定的發(fā)酵反應(yīng)器，當通氣量一定時，攪拌轉(zhuǎn) 速升高，其溶氧速率增大，消耗的攪拌功率也越大。在完全湍 流的條件下，攪拌功率與攪拌轉(zhuǎn)速的三次方成正比。 某些生物細胞如動植物細胞、絲狀菌等，對攪拌剪切敏感， 故攪拌轉(zhuǎn)速和攪

4、拌葉尖線速度有其臨界上限范圍。 攪拌功率與攪拌轉(zhuǎn)速的關(guān)系，是機械攪拌通氣發(fā)酵罐的比 擬放大基準。 53 iP DNNP 6泡沫高度 發(fā)酵液泡沫產(chǎn)生的原因是多方面的，最主要的是培養(yǎng)基 中所固有的或是發(fā)酵過程中生成的蛋白質(zhì)、菌體、糖類以及 其他穩(wěn)定泡沫的表面活性物質(zhì)，加上通氣發(fā)酵過程大量的空 氣泡以及厭氣發(fā)酵過程中生成的 CO2氣泡，都會導(dǎo)致生物發(fā) 酵液面上生成不同程度的泡沫層。 7培養(yǎng)基流加速度 對生物發(fā)酵的連續(xù)操作或流加操作過程，均需連續(xù)或間 歇往反應(yīng)器中加入新鮮培養(yǎng)基，且要控制加入量和加入速度， 以實現(xiàn)優(yōu)化的連續(xù)發(fā)酵或流加操作，獲得最大的發(fā)酵速率和 生產(chǎn)效率。 8冷卻介質(zhì)流量與速度 為保持反

5、應(yīng)器系統(tǒng)的溫度在工藝規(guī)定的范圍 內(nèi)，必須用水等冷卻介質(zhì)通過熱交換器把發(fā)酵熱 移走。根據(jù)生化反應(yīng)器的熱量平衡算式： 冷卻發(fā)酵 QQQ 0 )( 12 TTcFQ W 冷卻 9培養(yǎng)基質(zhì)濃度和產(chǎn)物濃度 培養(yǎng)液基質(zhì)濃度則是發(fā)酵轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)物得率的 重要衡量。 掌握了發(fā)酵液中的產(chǎn)物濃度，就可確定發(fā)酵的 進程以及決定發(fā)酵是否正常及是否需要結(jié)束發(fā) 酵。 基質(zhì)與產(chǎn)物濃度的檢測、控制對各種發(fā)酵均是 必要的。 二、狀態(tài)參數(shù) 1黏度（或表觀黏度） 培養(yǎng)基的黏度主要受培養(yǎng)基的成分及濃度、細胞濃 度、溫度、代謝產(chǎn)物等影響。而發(fā)酵液的黏度（或 表觀黏度）對溶液的攪拌與混合、溶氧速率、物質(zhì) 傳遞等有重要影響，同時對攪拌功率消

6、耗及發(fā)酵產(chǎn) 物的分離純化均起著重要作用。 2 pH 每一種生物細胞均有最佳的生長增殖 pH值，細胞 及酶的生物催化反應(yīng)也有相應(yīng)的最佳 pH范圍。而 在培養(yǎng)基制備及產(chǎn)物提取、純化過程也必須控制適 當?shù)?pH。因此生物反應(yīng)生產(chǎn)對 pH的檢測控制極為 重要。 3溶氧濃度和氧化還原電位 好氣性發(fā)酵過程中，液體培養(yǎng)基中均需維持一定水平 的溶解氧，以滿足生物細胞呼吸、生長及代謝需要。 溶解氧水平和溶氧效率往往是發(fā)酵生產(chǎn)水平和技術(shù)經(jīng) 濟指標的重要影響因素。 對一些亞好氧的生物發(fā)酵反應(yīng)如某些氨基酸發(fā)酵生產(chǎn)， 在產(chǎn)物積累時，只需很低的溶解氧水平。這樣低的溶 解氧濃度使用氧化還原電極電位計（ ORP儀）來測定 微

7、小的溶氧值。 4 發(fā)酵液中溶解 CO2濃度 對通氣發(fā)酵生產(chǎn)，由于生物細胞的呼吸和生物合成， 培養(yǎng)液中的氧會被部分消耗，而溶解的 CO2含量會升 高。對大部分的好氧發(fā)酵，當發(fā)酵液中溶解 CO2濃度 增至某值時，就會使細胞生長和產(chǎn)物生成速率下降。 5細胞濃度及酶活特性 菌體的濃度與酶的活動中心密切相關(guān)。通過菌體干 重的測定，可以了解生物的生長狀態(tài)，從而控制和 改變生產(chǎn)工藝或補料和供氧，保證達到較好的生產(chǎn) 水平。 酶做催化劑的生化反應(yīng)，則酶濃度（活度）是必須 檢測監(jiān)控的參變量。 6菌體形態(tài) 菌體形態(tài)的變化也是反應(yīng)它的代謝變化的重要特征。 可以根據(jù)菌體的形態(tài)不同，區(qū)分出不同的發(fā)酵階段 和菌體的質(zhì)量。

8、三、間接參數(shù) 1呼吸代謝參數(shù) 微生物的氧利用速率，二氧化碳釋放速率，和呼吸熵。 假設(shè)流出反應(yīng)器的氣體流量與空氣流入量相等，空氣中氧濃 度為 21%，二氧化碳的濃度為零，測量到排出氣體的氧濃 度為 ，二氧化碳的濃度為 ，則由氣相物料平衡 計算可得： 氧利用速率（ OUR） 二氧化碳釋放速率（ CER） 呼吸熵（ ） %2出O %2出CO VFOO U RR AO /%)%21( 22 出 RQ %/%21 22 2 2 出出 ）（ COOR RRQ CO O VFCOC E RR ACO /%22 出 2菌體比生長速率 每小時每單位重量的菌體所增加的菌體量稱為菌 體的比生長速率，單位為 1/h。

9、菌體的比生長速 率與生物的代謝有關(guān)。 3氧比消耗速率（ rO2） 氧比消耗速率稱為菌體的呼吸強度，即每小時每 單位重量的菌體所消耗的氧的數(shù)量，其單位為毫 克分子氧 /克干菌體小時。 第二節(jié) 檢測方法與儀器 研究微生物生長過程所需要的檢 測參數(shù)大多是通過在反應(yīng)器中配置各 種傳感器和自動分析儀來實現(xiàn)的。這 些裝置能把非電量參數(shù)轉(zhuǎn)化為電信號， 這些信號經(jīng)適當處理后，可用于監(jiān)測 發(fā)酵的狀態(tài)、直接作發(fā)酵閉環(huán)控制和 計算間接參數(shù)。 在線檢測 離線檢測 發(fā)酵過程對傳感器的要求： 1.發(fā)酵過程對傳感器的常規(guī)要求為準確性、精確度、靈敏度、 分辨能力要高，響應(yīng)時間滯后要小，能夠長時間穩(wěn)定工作， 可靠性好，具有可維

10、修性。 2. 必須考慮衛(wèi)生要求，發(fā)酵過程中不允許有其他雜菌污染。 3. 一般要求傳感器能與發(fā)酵液同時進行高壓蒸汽滅菌，不 耐受蒸汽滅菌的傳感器可在罐外用其他方法滅菌后無菌裝入。 4. 要求傳感器與外界大氣隔絕，采用的方法有蒸汽汽封、 O 形圈密封、套管隔斷等。 5. 應(yīng)選用不易污染的材料如不銹鋼，防止微生物附著及干 擾，便于清洗，不允許泄漏。 6.傳感器只與被測變量有關(guān)而不受過程中其他變量和周圍環(huán) 境條件變化影響的能力，如抗氣泡及泡沫干擾等。 一、主要參數(shù)檢測原理及應(yīng)用 1溫度的測量 常用的溫度檢測儀表有熱電阻檢測器 （ RTD）、半導(dǎo)體熱敏電阻、熱電偶和玻璃溫 度計等。其中熱電阻是中低溫區(qū)最

11、常用的溫度檢 測元件，具有性能穩(wěn)定、測量精度高、在中低溫 區(qū)輸出信號大、信號可以遠傳等優(yōu)點。 2壓強的檢測 壓力、壓差傳感器的測量原理 （ 1）壓力與彈性體的變形應(yīng)力相平衡，并轉(zhuǎn)換成 彈性體的位移； （ 2）壓力與別的流體壓力或電磁力等相平衡，并 將其變換成力或電流，這種原理多用于工業(yè)生 產(chǎn)過程壓力測量變送傳感器； （ 3）壓力與流體的重量相平衡，由對應(yīng)的液體量 求得壓力，如 U形管壓力計； （ 4）壓力與固體的重量相平衡，由對應(yīng)的固體重 量求得壓力，多用來標定壓力計。 3液位和泡沫高度的檢測 導(dǎo)電電極法。該測量方法可由一支或兩支電極所組成， 若罐體是金屬材料制成的，可只用一支電極。當液面或泡

12、沫 達到不絕緣的金屬棒的端點時，就會有電流信號產(chǎn)生，指示 出液體或泡沫的存在。這種液位電極傳感器所施加的電壓一 般不超過 24V，電流大約為 15mA。比較安全可靠的電壓 為交流 10V。采用交流的目的是防止被測液體的極化。 電阻式泡沫電極 :當電極垂直安裝在罐體上 時，其電極電流正比于不絕緣電極棒浸沒入 液體的長度，由此來測量泡沫液位高度。 4流量測量 :容積式、速度式和質(zhì)量式流量計 容積式流量計 :以單位時間內(nèi)所排出流體的固定容 積數(shù)目作為測量依據(jù)來計算流量 . （ 1）差壓式流量計 差壓式流量計也叫節(jié)流式流 量計，是流量測量中最成熟、 最常用的一種流量計，它依 據(jù)流體流動的節(jié)流原理，利

13、用流體流經(jīng)節(jié)流裝置時產(chǎn)生 的壓力差來實現(xiàn)流量測量， 其壓力差與流體流量成對應(yīng) 關(guān)系。 轉(zhuǎn)子流量計由一根上粗下細的錐形管 和一個能在其內(nèi)上下浮動的轉(zhuǎn)子所組 成。被測流體自下而上從轉(zhuǎn)子和錐形 管內(nèi)壁之間的環(huán)隙中通過，由于流體 通過環(huán)隙時被突然收縮，在轉(zhuǎn)子上下 兩側(cè)就產(chǎn)生了壓差，使轉(zhuǎn)子受到一個 向上的沖力而浮起。當這個力正好等 于浸沒在流體中的轉(zhuǎn)子的重量時，則 作用在轉(zhuǎn)子上的上、下兩個作用力達 到平衡，轉(zhuǎn)子就停留在某一高度上。 根據(jù)轉(zhuǎn)子平衡位置的高低，就可得知 流量的大小。 （ 2）轉(zhuǎn)子流量計 （ 3）電磁流量計 電磁流量計由檢測和轉(zhuǎn)換兩 部分組成，前者將被測介質(zhì) 流量轉(zhuǎn)換成感應(yīng)電勢，然后 由后者轉(zhuǎn)

14、換成 420mA直流 電流作為輸出，在一段非導(dǎo) 磁材料制成的管道外面，安 裝有一對磁極 N和 S，用以產(chǎn) 生磁場，當導(dǎo)電液體流過管 道時，因流體在磁場中作垂 直方向流動而切割磁力線。 5發(fā)酵液黏度的測量 發(fā)酵上常用的黏度測定儀毛細管黏度計、回轉(zhuǎn) 式黏度計和渦輪黏度計等。 6攪拌轉(zhuǎn)速和攪拌功率 磁感應(yīng)式、光感應(yīng)式測速儀 :是利用攪拌軸或電 機軸上裝設(shè)的感應(yīng)片切割磁場或光束而產(chǎn)生脈 沖信號，此信號即脈沖頻率與攪拌轉(zhuǎn)速相同。 而測速發(fā)電機是利用在攪拌軸上或電機軸上裝 設(shè)一小型發(fā)電機， 測速發(fā)電機 :輸出電壓與攪拌速率成線性關(guān)系。 攪拌功率直接影響發(fā)酵液的混合與溶氧、細胞 分散及物質(zhì)傳遞、熱量傳遞等特

15、性。 7 pH值的測量 為了測量 pH值，需要一個測量電極和一個 參比電極，其工作原理是利用玻璃電極與參 比電極浸泡于某一溶液時具有一定的電位， 其 pH可表示為： pH 0()0 . 4 3 F E E RT 現(xiàn)在一般采用復(fù)合電極。 在復(fù)合電極中，玻璃電極 由參比電極包裹著。溫度 對 pH值的準確測量有很 大的影響，為了補償溫度 的影響，在 pH復(fù)合電極 中加一溫度敏感元件，從 而構(gòu)成測量電極、參比電 極和溫度傳感元件三位一 體的三合一電極，對環(huán)境 溫度有很好的補償作用 。 8.溶氧濃度的檢測 亞硫酸鹽氧化法 極譜法 氧化還原電極電位儀 (亞好氧發(fā)酵過程 ) 溶氧電極法 測定的三個用途 1

16、對生物反應(yīng)器的傳氧性能進行測定 ， 以便選擇 最佳條件進行操作 ， 并對其進行評價 。 2 對發(fā)酵過程傳氧性情況進行了解 ， 以便判斷發(fā) 酵過程的供氧情況 。 3 為通風(fēng)罐的研究過程找出設(shè)備參數(shù) （ 如 ） ， 操 作參數(shù) （ 如 N攪拌器轉(zhuǎn)數(shù) Q通風(fēng)量 ） 的關(guān) 系 ， 以便進行發(fā)酵罐的放大和合理設(shè)計 。 9溶解 CO2濃度的檢測 利用對 CO2有特殊選擇滲透通過特性的微孔膜，使 擴散通過的 CO2進入飽和碳酸氫鈉緩沖溶液中，平 衡后顯示的 pH與溶解的 CO2濃度成正比，由此原理 并通過變換就可測出溶解 CO2濃度。 10細胞濃度的測定 全細胞濃度：其測量方法可分為濕重法、干重法、 濁度法

17、、濕細胞體積法等。其中干重法準確度最高。 活細胞濃度的測定：發(fā)酵液中活細胞濃度的測定原 理是利用活生物細胞催化的反應(yīng)或活細胞本身特有 的物質(zhì)而使用生物發(fā)光或化學(xué)發(fā)光法進行測定。 11高壓液相分析系統(tǒng) （ HPLC） 利用 HPLC在線測量物質(zhì)濃 度，并配有發(fā)酵出口氣體 CO2分析儀和 pH與氧化還 原電極的發(fā)酵系統(tǒng)。產(chǎn)物的 濃度，如木糖、乙醇和有機 酸等，通過對發(fā)酵液采樣過 濾后進入過濾取樣模件 FAM （ Filter Acquisition Module），再由 HPLC系 統(tǒng)進行分析。 12流動注射式分析系統(tǒng) 13映像在線監(jiān)控系統(tǒng) 在線監(jiān)測細胞數(shù)目、尺寸和形態(tài)的系統(tǒng)， 即直接將光學(xué)顯微鏡

18、安裝在反應(yīng)器中，通過此系 統(tǒng)可以觀察到細胞的數(shù)目，單個細胞的尺寸和形 態(tài)，還可利用熒光顯微鏡同時估計細胞代謝過程。 二、在線發(fā)酵儀器的研究進展 1紅外光譜技術(shù) 紅外線被吸收的數(shù)量與吸收介質(zhì)的濃度有關(guān)，當其通過待 測介質(zhì)后，其強度按指數(shù)規(guī)律減弱，符合朗伯比爾定律。 將光源的連續(xù)譜輻射全部投射到被測樣品上，根據(jù)樣品吸 收輻射能的情況來判定被測成分的含量。 一直以來，原位過程監(jiān)測中紅外光的傳遞和高性能紅外探 頭的研制是難以解決的問題。 近幾年通過研究取得了巨大的突破，如借助光路系統(tǒng)或光 導(dǎo)纖維來傳遞紅外光，利用衰減全反射 (ATR)原理，采用 多次反射復(fù)合金剛石、鋯等材料制做的紅外探頭，可適用 于包

19、括水溶液或其它強紅外吸收溶劑、固體粉末或紅外強 吸收的樣品，紅外光進入樣品的光程恒定，樣品只要與全 反射晶體材料緊密貼合即可。 2熒光檢測技術(shù) 熒光檢測可分為酶鍵合標記法、直接熒光測量法、熒 光試劑測量法。 酶鍵合標記法采用專一性強的鍵合劑，根據(jù)標記與非 標記物在鍵合中心的競爭性反應(yīng)，測定由鍵合劑置換 下來的溶液含量，由此測知代謝中間物或基質(zhì)的含量。 當采用熒光標記物時，就可以用熒光分析法進行測定。 此種測定法多用光導(dǎo)纖維探頭。二股光導(dǎo)纖維中的一 股用來傳輸激發(fā)用的紫外光，另一股用來接收并傳輸 測定室內(nèi)激發(fā)出的熒光，熒光經(jīng)濾光片后由光敏器件 接收，根據(jù)光強即可測知待測液中代謝物的濃度。 3離子

20、敏場效應(yīng)晶體管傳感技術(shù) 是利用離子敏感薄膜或生物活性功能膜代替金屬構(gòu) 成的新型有源半導(dǎo)體化學(xué)敏感器件。 它與普通的場效晶體管的不同之處在于前者沒有金 屬柵電極，柵極介質(zhì)裸露或在其表面上覆蓋對不同 離子敏感的膜。 當將器件置于待測溶液中時，柵介質(zhì)直接與待測溶 液接觸。傳感器對離子活度的響應(yīng)可由柵介質(zhì)與電 解液界面處的電化學(xué)勢對閾電壓的影響來說明 . lgtiV C S 第三節(jié) 控制理論與應(yīng)用 一、生物過程的控制特征 發(fā)酵過程的一些特征使其比化學(xué)反應(yīng)過程更易受控 制。 生物反應(yīng)器在很大程度上能自我調(diào)節(jié)，這是微生物 靠長期進化培養(yǎng)出來的適應(yīng)環(huán)境的能力。故突然消 失的反應(yīng)在生物過程中是不存在的，當遇條

21、件不適， 反應(yīng)過程會自然衰減。 許多生物過程運行并非絕對依賴過程的控制，但這 并不等于不能通過優(yōu)化控制來改進生物過程。 例如，調(diào)節(jié)得很好的控制回路通?？梢跃S持過程溫 度或 pH條件很接近所需值（如 0.3 ， pH 0.2）。 （一）溫度的控制 生物反應(yīng)的最佳溫度范圍是 比較狹窄的，所以發(fā)酵過程 需把生物反應(yīng)器的溫度控制 在某一定值或區(qū)間內(nèi)。 在冷卻水溫度比較穩(wěn)定的情 況下，生化反應(yīng)器的溫度常 采用單回路的 PID控制。這 樣的溫度控制系統(tǒng)由四個環(huán) 節(jié)組成，即溫度測量元件， 通常用鉑熱電阻溫度計 T， 控制器，調(diào)節(jié)閥和被控過程 的生化反應(yīng)器（發(fā)酵罐）。 （二） pH的控制 pH是發(fā)酵過程中代謝

22、平衡，特別是 碳、氮平衡的反映。 系統(tǒng)由 pH測量電極和變送器、 pH 控制器、空氣開關(guān)和氣動開關(guān)閥組 成。氨水不是直接加入反應(yīng)器，而 是通過空氣管道與空氣一起送入反 應(yīng)器，這樣使氨水充分分散于發(fā)酵 液中，不會造成局部 pH值的偏高或 偏低。為了防止調(diào)節(jié)閥門的泄漏， 調(diào)節(jié)閥采用氣動開關(guān)閥，它由電磁 空氣開關(guān)來控制。所以， pH控制系 統(tǒng)是一開關(guān)控制系統(tǒng)，控制器根據(jù) pH偏差信號計算出開關(guān)閥門開關(guān)周 期和開與關(guān)的時間長短，來控制輸 入的氨水的量，從而達到控制 pH的 目的。 （三）溶氧控制 由于溶氧濃度受到傳氧與耗 氧兩方面影響，從耗氧方面 考慮，溶氧濃度可作為補料 控制的依據(jù)。從傳氧方面考 慮

23、，一般通過加大攪拌轉(zhuǎn)速、 通氣量或罐頂壓力的方法， 提高氧傳遞速率。 溶解氧通過控制發(fā)酵罐壓力 和空氣流量的方法來控制。 由于壓力控制系統(tǒng)與空氣流 量控制系統(tǒng)相互有影響，即 有耦合作用。因為提高發(fā)酵 壓力，使發(fā)酵中二氧化碳的 溶解度也增加，這不僅會改 變發(fā)酵液的 pH值，而且會影 響氧的溶解度，因此，常用 控制溶解氧的方法控制空氣 流量。 （四）補料控制 補料程序依賴于比生長曲線 形態(tài)、產(chǎn)物生成速率及發(fā)酵 的初始條件等情況。 補料控制實際上是流量控制， 整個控制系統(tǒng)由流量測量環(huán) 節(jié)、流量控制器和調(diào)節(jié)閥組 成。其中流量測量環(huán)節(jié)可用 電磁流量計或帶遠傳轉(zhuǎn)子流 量計來測量 。 二、先進控制理論在反應(yīng)

24、器控制中的應(yīng)用 （一）模糊邏輯控制在生化過程中的應(yīng)用 （二）生化過程知識庫系統(tǒng) 過程控制 狀態(tài)估算未來控制 與生產(chǎn)的預(yù)測 模擬 優(yōu)化 生物掃描器 檢測與監(jiān)督控制 相鑒別 操作策略 內(nèi)在模擬 預(yù)期軌道 錯誤檢測與診斷 傳感器經(jīng)驗 恢復(fù)意見 本地控制計算 機 過程 在線調(diào)度程序 在線 RDB 智能使用者接 口 離線數(shù)據(jù) （三）基于專家系統(tǒng)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 系統(tǒng)數(shù)據(jù) 專家知識 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 整體分析 實際系統(tǒng) 局部優(yōu)化 系統(tǒng)改進 實際數(shù)據(jù) 專家神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析框圖 生化過程控制理論存在的難點： 無論是前饋還是反饋控制，都必須建立在在線監(jiān)測的各種參數(shù) 上，但適用于生化反應(yīng)過程的傳感器的研究大大落后于生物工 業(yè)的發(fā)展。 各種微生物具有獨特的生理特性、生產(chǎn)各種代謝產(chǎn)物又有各自 的代謝途徑，應(yīng)用于生化反應(yīng)過程的控制理論不具有普適性。 控制理論自身的局限，至今不能模擬生化反應(yīng)過程的高度非線 性的多容量特性。 在具體的控制模型構(gòu)建時，缺乏以細胞代謝流為核心的過程分 析，采用以動力學(xué)為基礎(chǔ)的最佳工藝控制點為依據(jù)的靜態(tài)操作 方法實質(zhì)上是化學(xué)工程動力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸。目前 發(fā)酵動力學(xué)模型主要通過經(jīng)驗法、半經(jīng)驗法或簡化法得到，一 般為非結(jié)構(gòu)動力學(xué)模型，如 Monod、 Moser、 Tessier、 Contois 等模型方程。國內(nèi)外都有學(xué)者提出基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過程多 水平問題的研究。