埃博拉病毒傳播的數(shù)學(xué)模型.doc

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數(shù) 學(xué) 建 模 論 文 基于傳染病模型的埃博拉疫情發(fā)展建模分析 院系名稱： 地球科學(xué)學(xué)院 專業(yè)名稱： 環(huán)境科學(xué) 學(xué)生姓名：崔昊天、牛星智、朱家佑 學(xué) 號(hào)： 崔昊天：2013010176 牛星智：2013010186 朱家佑：2013010194 指導(dǎo)教師： 孟得新 完成日期2015 年 4 月 29 日 論文的分工說(shuō)明： 本篇數(shù)學(xué)建模論文，是在朱家佑、崔昊天、牛星智的共同努力下完成的。其中朱家佑同學(xué)負(fù)責(zé)SEQIR模型的初步建立、Matlab程序的編譯與運(yùn)行，SIR模型的檢驗(yàn)，繪制譜線圖，屬于首席技術(shù)人員；崔昊天同學(xué)負(fù)責(zé)SIR模型的分析與結(jié)論，提出SIR模型優(yōu)化進(jìn)步的建議以及論文的整體思路與撰寫(xiě)整合，屬于文案分析人員；牛星智同學(xué)主要負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查考，收集埃博拉病毒的資料以及各國(guó)疫情的數(shù)據(jù)與模型的可行性研究，對(duì)比文獻(xiàn)資料提出模型存在的不足，并分類整理參考文獻(xiàn)，屬于認(rèn)證查考人員。三位同學(xué)各司其職，有分工又有合作，環(huán)環(huán)相扣，共同學(xué)習(xí)，共同進(jìn)步。 簽名： 日期：2015.4.29 基于傳染病模型的埃博拉疫情發(fā)展建模分析 摘要 埃博拉（Ebola virus）又譯作伊波拉病毒，是一種能引起人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之間。本文基于西非埃博拉疫情的發(fā)展，首先建立SIR模型，對(duì)西非埃博拉疫情進(jìn)行檢驗(yàn)，得出模型改進(jìn)措施，接著建立改進(jìn)后的SEQIR模型，分析預(yù)測(cè)疫情發(fā)展趨勢(shì)，對(duì)目前世界各國(guó)采取的防控埃博拉疫情的措施進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)，并提出埃博拉疫情對(duì)于防控的建議。 關(guān)鍵詞：埃博拉；檢驗(yàn)；預(yù)測(cè)；評(píng)價(jià)；建議 目錄 第1章 緒論 4 1.1研究背景 4 1.2 研究目的及意義 4 1.3 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 4 1.3.1 國(guó)內(nèi)外傳染病模型研究現(xiàn)狀 4 1.3.2 國(guó)內(nèi)外埃博拉病毒醫(yī)療研究現(xiàn)狀 5 1.3.2.1 EVD治療方法 5 1.3.2.2治療 EVD 的新藥研究進(jìn)展 6 1.3.2.3疫苗的研究 8 1.4 技術(shù)路線 9 第2章 數(shù)據(jù)與方法 10 2.1基礎(chǔ)知識(shí) 10 2.2 數(shù)據(jù)方法 10 第3章 模型建立與改進(jìn) 11 3.1 SIR模型 11 3.1.1 模型建立 11 3.1.2 模型分析 12 3.1.3 模型驗(yàn)證 15 3.2 改進(jìn)的SIEQR模型 15 3.2.1 模型建立 15 3.2.2 模型求解 17 3.2.3 模型分析 18 第4章 評(píng)價(jià)與建議 23 4.1 模型的評(píng)價(jià) 23 4.1.1 SIR模型的評(píng)價(jià) 23 4.1.2 SEQIR模型的評(píng)價(jià) 23 4.2 現(xiàn)有醫(yī)療水平的評(píng)價(jià) 23 4.3防控建議 24 致謝 25 參考文獻(xiàn) 26 第1章 緒論 1.1研究背景 埃博拉（Ebola virus）又譯作伊波拉病毒，是一種能引起人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之間。 2014年2月西非爆發(fā)大規(guī)模病毒疫情，截至2014年12月17日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表數(shù)據(jù)顯示埃博拉出血熱疫情肆虐的利比里亞、塞拉利昂和幾內(nèi)亞等西非三國(guó)的感染病例(包括疑似病例)已達(dá)19031人，其中死亡人數(shù)達(dá)到7373人[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織透露，2014年西非埃博拉病毒疫情爆發(fā)的感染及死亡人數(shù)均為歷史最高，并仍處于惡化狀態(tài)中[17]。世界各國(guó)針對(duì)埃博拉病毒均提出了自己的防控措施，然而埃博拉病毒的致病機(jī)理尚未明確，其致死率高居不下，基于數(shù)學(xué)模型的病毒爆發(fā)特性分析因此應(yīng)運(yùn)而生。 1.2 研究目的及意義 國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)一般類型的傳染病提出了SIR傳染病模型，可用于模擬預(yù)測(cè)傳染病的傳播過(guò)程，評(píng)價(jià)當(dāng)前的醫(yī)療衛(wèi)生體系及防控措施。但是針對(duì)埃博拉這一目前無(wú)疫苗防治措施的傳染病，尚未存在基于SIR模型的改進(jìn)模型進(jìn)行合理的模擬預(yù)測(cè)。 本文基于SIR模型，增加疑似病患、潛伏期感染者兩個(gè)變量，構(gòu)建SIEQR模型，分析埃博拉出血熱的流行規(guī)律，并預(yù)測(cè)其未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，并對(duì)世界衛(wèi)生組織（WHO）目前針對(duì)該疾病的防控措施進(jìn)行評(píng)價(jià)，為埃博拉出血熱的最佳防控提供理論基礎(chǔ)。 1.3 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 1.3.1 國(guó)內(nèi)外傳染病模型研究現(xiàn)狀 國(guó)內(nèi)外對(duì)于傳染病的數(shù)學(xué)模型研究不在少數(shù)。傳染病模型的基礎(chǔ)是Kermack和McKendrick 二人提出的倉(cāng)室模型(compartmentmodel,CM)[2]。楊方廷[18]通過(guò)對(duì)SARS在某北方大城市爆發(fā)的系統(tǒng)仿真研究發(fā)現(xiàn),恰當(dāng)?shù)亟Ｄ軌蛴行У啬MSARS的人群傳播模式。通過(guò)數(shù)學(xué)模型可推導(dǎo)出不同的防控策略(如限制人員流動(dòng)、對(duì)疑似感染者及早隔離等)對(duì)于病毒傳播的影響。 對(duì)于埃博拉病毒的數(shù)學(xué)模型研究，早在 1996年，F(xiàn)auci[4]就使用SIR和 SEIR 模型，模擬扎伊爾兩個(gè)時(shí)段的埃博拉爆發(fā):1976 年 Yambuku 疫情爆發(fā)和 1995年Kikwit的疫情爆發(fā)。他們得到: 當(dāng)基本再生率K滿足范圍1.72≤R0≤8.60時(shí)，意味著埃博拉病毒傳染性不如以前那么厲害，可以使他們減少潛在的死亡。為了預(yù)判埃博拉的發(fā)展趨勢(shì),弗吉尼亞理工大學(xué)的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)和模擬科學(xué)實(shí)驗(yàn)室(NUSSL)從2014年8月開(kāi)始,采用基于個(gè)體的傳染病傳播工具Epi- fast來(lái)模擬埃博拉在西非的傳播[22]。 國(guó)外學(xué)者在研究其發(fā)病機(jī)理以及病毒作用機(jī)理的同時(shí)，建立了新型傳染病模型對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)。由于個(gè)體在感染埃博拉病毒后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀,這段時(shí)間被稱為潛伏期，對(duì)潛伏期的長(zhǎng)度,Chowell等[9]采用最小二乘法估算出2次疫情平均潛伏期分別為5.30 d(剛果1995年)和3.35 d(烏干達(dá)2000年),Le- grand等使用臨床觀測(cè)結(jié)果估計(jì)的潛伏期分別為7d[12-13](剛果1995年)和12 d (烏干達(dá)，2000),與后者較為近似的潛伏期長(zhǎng)度也被用于近期對(duì)此次西非埃博拉疫情動(dòng)態(tài)的研究中[15]。美國(guó)CDC采用的潛伏期平均長(zhǎng)度為6 d,99%的分位數(shù)為21 d。 1.3.2 國(guó)內(nèi)外埃博拉病毒醫(yī)療研究現(xiàn)狀 1.3.2.1 EVD治療方法 由于尚無(wú)有效的經(jīng)過(guò)系統(tǒng)研究的藥物用于 EVD 患者的治療，目前的治療方法以積極的對(duì)癥和支持治療為主，主要包括 ：維持水、電解質(zhì)平衡，補(bǔ)充體液和電解質(zhì) ；預(yù)防和控制出血 ；維持血氧及血壓平衡 ；及時(shí)控制繼發(fā)感染 ；治療腎功能衰竭和出血、DIC(disseminated intravascular coagulation，彌散性血管內(nèi)凝血 ) 等并發(fā)癥。臨床治療過(guò)程中可根據(jù)患者的具體情況采取下列措施進(jìn)行治療。 ①一般支持、對(duì)癥治療 ：臥床休息，少渣易消化半流質(zhì)飲食，保證充分熱量 ； ② 補(bǔ)液治療 ：有證據(jù)表明，早期補(bǔ)液，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡治療，可明顯提高存活率 ；可使用平衡鹽液，維持有效血容量 ；加強(qiáng)膠體液補(bǔ)充如白蛋白、低分子右旋糖酐等，預(yù)防和治療低血壓休克 ； ③保肝抗炎治療 ：可使用甘草酸制劑 ； ④出血的治療 ：止血和輸血，新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，預(yù)防 DIC ； ⑤ 控制感染 ：及時(shí)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)感染，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物 ； ⑥ 腎功能衰竭的治療 ：必要時(shí)行血液凈化治療 ； ⑦呼吸衰竭的治療 ：及時(shí)行氧療等改善呼吸功能治療 ； ⑧ 病原學(xué)治療 ：未經(jīng)過(guò)人體學(xué)試驗(yàn)的三聯(lián)單克隆抗體 ZMapp，在緊急狀態(tài)下被批準(zhǔn)用于 EVD 患者的治療 ；目前已有 7 人接受此治療，5 人獲得較好療效；另外，TKM-Ebola 也已通過(guò) FDA 的批準(zhǔn)，緊急情況下可用于確診或者疑似 EVD 患者 ； ⑨ 恢復(fù)期血清治療 ：即從康復(fù)者體內(nèi)提取含埃博拉病毒抗體的血液，將其輸給患者 ；該方法曾在小范圍內(nèi)應(yīng)用，亦似有較好的效果，WHO 已出臺(tái)安全使用輸血療法治療 EVD患者的指導(dǎo)方針，并幫助受疫情影響國(guó)家從康復(fù)患者體內(nèi)提取血漿、準(zhǔn)備血清以治療更多患者。但和 ZMapp 一樣，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)支持其大規(guī)模使用的效果，還有待于在應(yīng)用時(shí)機(jī)、不良反應(yīng)等方面做進(jìn)一步觀察。 1.3.2.2治療 EVD 的新藥研究進(jìn)展 在埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)后的幾十年里，研究者們一直致力于研發(fā)抗埃博拉病毒的新藥。不過(guò)目前，用于埃博拉病毒預(yù)防和治療的藥物仍多處于實(shí)驗(yàn)室或前期臨床研究階段。在目前的嚴(yán)峻形勢(shì)下，美國(guó) FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)ZMapp 和 TKM-Ebola 在緊急情況下用于確診或者疑似感染埃博拉病毒的患者。WHO 委員會(huì)也給出建議，可在患者簽署知情同意書(shū)的基礎(chǔ)上，使用未經(jīng)系統(tǒng)研究證明的藥物如 ZMapp 和疫苗來(lái)控制感染，而且在倫理上也可接受。不過(guò)，即便如此，現(xiàn)有的可用藥品也是非常有限或缺乏的。 1.ZMapp ZMapp 是美國(guó)和加拿大共同開(kāi)發(fā)的一種抗埃博拉病毒新藥，由 3 種人源化的鼠單克隆抗體組成，其中的主要成分為 MB-003（又稱為 ：Mapp）和 ZMAb，兩者優(yōu)化后組成了抗埃博拉病毒感染的新藥 ZMapp。MB-003是 3 種具有抗埃博拉病毒作用的單克隆抗體組成的混合抗體。2012 年，研究者用 MB-003 治療了 6 只埃博拉病毒感染的恒河猴，給予 MB-003 的實(shí)驗(yàn)組中有 4 只存活；而未給藥的對(duì)照組 2 只全部死亡。2013 年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，感染埃博拉病毒 48 h 內(nèi)注射 MB-003 混合抗體的恒河猴，其存活率為 43% ；如果不接受藥物治療，其存活率為零。ZMAb 是抗埃博拉病毒混合抗體聯(lián)合腺病毒載體干擾素 α 的復(fù)合抗體。2013 年的另一項(xiàng)研究顯示，使用 ZMAb 治療感染埃博拉病毒 24 h 或 48 h 的猴，存活率分別為 100% 和 50%。2 個(gè)多月后，研究人員對(duì)存活的猴子進(jìn)行再次感染試驗(yàn)，觀察這些病愈的猴子體內(nèi)是否產(chǎn)生了抵御埃博拉病毒的抗體，結(jié)果無(wú) 1 例猴子因再次感染而死亡。為進(jìn)一步了解ZMapp的抗病毒作用，Qiu 等將致死劑量的埃博拉病毒給予三組猴子（每組6 只），分別在不同時(shí)間給予 ZMapp 治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有動(dòng)物都存活，更重要的是，即使是在猴感染病毒后 5 d 出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)使用，該藥也能起到很好的保護(hù)作用。不過(guò)要注意的是，試驗(yàn)時(shí)所用毒株與本次西非暴發(fā)的毒株不同。不管怎樣，ZMapp 的開(kāi)發(fā)與猴試驗(yàn)中的良好療效都是對(duì)抗埃博拉病毒的巨大進(jìn)步。 2.TKM-Ebola 鑒于 ZMapp 的產(chǎn)能有限和疫情的不斷擴(kuò)展，國(guó)際社會(huì)也在盡可能的尋找更多的治療 EVD 的有效藥物。為此，2014 年 9 月美國(guó) FDA 批準(zhǔn)加拿大制藥商 Tekmira公司研制的 TKM-Ebola 藥物可在緊急情況下用于確診或者疑似感染埃博拉病毒的患者。TKM-Ebola 也成為全球第二個(gè)可用于 EVD 治療的藥物。TKM-Ebola 屬于基因治療藥物，是一種靶向埃博拉病毒 RNA 多聚酶的小干擾 RNA，通過(guò)抑制埃博拉病毒相關(guān)基因 VP24 和 VP35，使致病基因 “ 沉默 ” 而起作用。2010 年發(fā)表在《柳葉刀》上的小規(guī)模的概念驗(yàn)證研究中，研究者將獼猴暴露于高劑量的扎伊爾型病毒后 30 min，開(kāi)始給予 TKM-Ebola，隨后，第一組獼猴（n=3）在暴露后 1、3、5 d 各給藥 1次，而第二組獼猴（n=4）在暴露后 1 ～ 6 d 每天給藥 1次，結(jié)果第一組的保護(hù)率可達(dá) 66%，第二組的保護(hù)率可達(dá) 100%。但 FDA 對(duì)其在人類的安全性上持保留態(tài)度，故僅部分準(zhǔn)予其用于埃博拉病毒感染的患者。 3.jk-05 在應(yīng)對(duì) EVD 方面，中國(guó)的科研工作者也未曾停止前進(jìn)的步伐。其中由中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所針對(duì)埃博拉病毒、歷時(shí) 5 年研制而成的藥物 jk-05已通過(guò)總后衛(wèi)生部專家評(píng)審，獲得軍隊(duì)特需藥品批件。jk-05 是一種小分子化學(xué)藥物，該藥能夠選擇性地抑制流感病毒和埃博拉病毒的 RNA 聚合酶，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。研究表明，jk-05 在細(xì)胞和動(dòng)物水平感染實(shí)驗(yàn)中具有抗埃博拉病毒活性。該藥物雖已完成臨床前研究，并完成了用于抗流感病毒時(shí)的臨床安全性評(píng)價(jià)，但對(duì)于 EVD 的治療，目前仍僅限于緊急情況下使用。 4.法匹拉韋（favipiravir） 日本相關(guān)法規(guī)規(guī)定，在特定的條件下可采用未獲批準(zhǔn)治療埃博拉的藥物來(lái)治療致死性的埃博拉病毒感染。根據(jù)此規(guī)定，日本富士公司和美國(guó) MediVector 公司正在向美國(guó) FDA 提交申請(qǐng)以擴(kuò)大法匹拉韋（favipiravir，或稱 T-705，Avigan）這一原本應(yīng)用于抗流感病毒的藥物，作為抗埃博拉病毒感染用藥。法匹拉韋是一種新型的抗病毒化合物，主要用作抗新型流感毒株感染，今年年初，被日本政府批準(zhǔn)上市。由于其沒(méi)有經(jīng)過(guò)猿猴以及人類相關(guān)研究，法匹拉韋能否抗埃博拉感染尚不明確。不過(guò)埃博拉病毒與流感病毒具有類似的結(jié)構(gòu)（均為單鏈反義RNA 病毒），因此法匹拉韋可能對(duì)埃博拉病毒感染同樣有效。但 WHO 目前并未推薦該藥用于 EVD 的治療。 5.其他用于 EVD 治療的藥物 除上述 4 種藥物外，還有一些對(duì)抗埃博拉病毒的藥物正在開(kāi)發(fā)中，雖然很多藥物均表現(xiàn)出良好的前景，但同樣存在著相似甚至更大的不確定性。BCX-4430 是一個(gè)新的核苷類似物，可以影響病毒 RNA 多聚酶的功能而抑制病毒的復(fù)制，在嚙齒類動(dòng)物中具有抗埃博拉病毒活性，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中能夠保護(hù)其免受馬爾堡病毒感染，但并沒(méi)有安全性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。AVI-7537 可通過(guò)RNA 干擾技術(shù)靶向作用于埃博拉病毒 VP24 蛋白，實(shí)驗(yàn)中對(duì)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物具有一定的保護(hù)作用。還有一些明確安全用法但用于其它疾病的藥物，如氯喹、伊馬替尼、雌激素受體調(diào)節(jié)劑（克羅米芬和托瑞米芬）、鈣通道阻滯劑（胺碘酮、維拉帕米）等，也在體外實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出抗埃博拉病毒活性，可作為候選藥物單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物用于治療 EVD。 1.3.2.3疫苗的研究 尋找或研發(fā)抗埃博拉病毒的治療藥物固然重要，但管理和控制埃博拉病毒疫情暴發(fā)的最有效手段應(yīng)該還是疫苗的使用，WHO 正與各方加快埃博拉病毒疫苗的臨床試驗(yàn)。目前有數(shù)種針對(duì)埃博拉病毒的疫苗表現(xiàn)出良好的開(kāi)發(fā)前景，但同樣需要進(jìn)一步的研究才能明確其應(yīng)用價(jià)值。其中葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的 “ChAd” 和美國(guó)紐琳基因公司開(kāi)發(fā)的 “VSV” 疫苗最受關(guān)注，WHO 正與藥物研發(fā)公司、臨床專家與監(jiān)管方加快這兩種疫苗的臨床試驗(yàn)，希望受疫情影響的國(guó)家能在 2015 年 1 月以后用上這些疫苗。 ChAd 疫苗是針對(duì)扎伊爾株設(shè)計(jì)研發(fā)的疫苗，它以一種良性病毒（腺病毒）為載體，僅包含了埃博拉病毒基因組的部分結(jié)構(gòu)，因此不會(huì)導(dǎo)致接種疫苗者感染埃博拉病毒，該腺病毒也不會(huì)在人體內(nèi)復(fù)制，但是如果人體處于感染狀態(tài)時(shí)卻會(huì)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生埃博拉病毒抗體。之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)該疫苗能夠有效地防止埃博拉病毒感染，并且單劑量疫苗即可誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的保護(hù)效果，促進(jìn)感染動(dòng)物的恢復(fù)。目前，ChAd 已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，這是首個(gè)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的抗擊埃博拉病毒的疫苗。該試驗(yàn)已于 2014 年 9 月在牛津大學(xué)疫苗研究中心進(jìn)行，有 60 名志愿者參與，目的是研究疫苗對(duì)健康人體是否有害，同時(shí)進(jìn)一步確定最合適的疫苗劑量，但最終確定 ChAd 的療效還要進(jìn)行一系列試驗(yàn)。然而，在當(dāng)下的情況下，人們希望把通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的疫苗直接送到疫區(qū)的醫(yī)護(hù)工作者手中，之后直接在疫區(qū)檢測(cè)疫苗的效果。 VSV 疫苗是活病毒，該疫苗使用水泡性口炎病毒進(jìn)行接種，可自我復(fù)制，感染細(xì)胞后可將埃博拉病毒的蛋白質(zhì)帶入宿主細(xì)胞中，之后就會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，防止機(jī)體出現(xiàn)器官衰竭和出血等癥狀。VSV 疫苗的價(jià)值在于，對(duì)于已經(jīng)感染的猴子來(lái)說(shuō)，該疫苗依然有效。美國(guó)紐琳基因公司已批準(zhǔn)開(kāi)展 VSV 疫苗的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)。 1.4 技術(shù)路線 第2章 數(shù)據(jù)與方法 2.1基礎(chǔ)知識(shí) 微分方程可以很好的模擬傳染病的流行方式以及人感染傳染病后的狀態(tài)，SIR傳染病模型是我們建立模型的理論基礎(chǔ)，通過(guò)對(duì)SIR模型的改進(jìn)，完善埃博拉病毒的傳染機(jī)理，經(jīng)過(guò)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)帶入驗(yàn)證，確立模型的準(zhǔn)確性、科學(xué)性。 2.2 數(shù)據(jù)方法 根據(jù)已知埃博拉病毒的疾病生態(tài)學(xué),同時(shí)考慮到埃博拉較高的病死率、短潛伏期、目前尚無(wú)疫苗防疫的特點(diǎn)，對(duì)傳播動(dòng)力學(xué)過(guò)程有較大的影響,本模型在SIR三分室的基礎(chǔ)上增加疑似病患E，潛伏期感染者Q。設(shè)定的五分室模型如下: E I Q QQS R 各倉(cāng)室之間關(guān)系如下： 這樣，就可以更加詳細(xì)地描述模型變量，更好的預(yù)測(cè)埃博拉傳染趨勢(shì)。 本文首先運(yùn)用SIR模型驗(yàn)證傳染病傳播的規(guī)律，再對(duì)模型進(jìn)行參數(shù)修正，得出SEQIR模型預(yù)測(cè)某地區(qū)埃博拉疫情的發(fā)展。 第3章 模型建立與改進(jìn) 3.1 SIR模型 3.1.1 模型建立 針對(duì)一般的傳染病，姜啟源等《數(shù)學(xué)模型》中建立了三個(gè)數(shù)學(xué)模型對(duì)其進(jìn)行模擬，并逐步改進(jìn)出了SIR模型，現(xiàn)將其作為初步分析的工具，具體過(guò)程如下。 模型假設(shè)： 1.在疾病傳播期內(nèi)所考察的地區(qū)范圍不考慮人口的出生、死亡、流動(dòng)等種群動(dòng)力因素?？?cè)丝跀?shù)N(t)不變，人口始終保持一個(gè)常數(shù)N。人群分為以下三類：易感染者(Susceptibles)，其數(shù)量比例記為s(t)，表示t時(shí)刻未染病但有可能被該類疾病傳染的人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例；感染病者(Infectives)，其數(shù)量比例記為i(t)，表示t時(shí)刻已被感染成為病人而且具有傳染力的人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例；恢復(fù)者(Recovered)，其數(shù)量比例記為r(t)，表示t時(shí)刻已從染病者中移出的人數(shù)（這部分人既非已感染者，也非感染病者，不具有傳染性，也不會(huì)再次被感染，他們已退出該傳染系統(tǒng)。）占總?cè)藬?shù)的比例。 2.病人的日接觸率（每個(gè)病人每天有效接觸的平均人數(shù)）為常數(shù)r，日治愈率（每天被治愈或死亡的病人占總病人數(shù)的比例）為常數(shù)μ，顯然平均傳染期為1／μ，傳染期接觸數(shù)為σ=r／μ。 基于以上模型假設(shè)，進(jìn)行建模過(guò)程，我們看出，在假設(shè)1中顯然有： s(t) + i(t) + r(t) = 1 （3.1.1.1） 對(duì)于病愈免疫或死去的移出者的數(shù)量應(yīng)為 （3.1.1.2） 我們不妨設(shè)初始時(shí)刻的易感染者，染病者，恢復(fù)者的比例分別為（＞0），（＞0），=0. SIR基礎(chǔ)模型用微分方程組構(gòu)成表示如下： （3.1.1.3） 方程組中各參數(shù)及其含義如下： 日治愈率（每天被治愈或死亡的病人占總病人數(shù)的比例） μ 病人的日接觸率（每個(gè)病人每天有效接觸的平均人數(shù)）為常數(shù) r 傳染期有效接觸數(shù) σ 時(shí)刻t內(nèi)健康人群 S(t) 時(shí)刻t內(nèi)潛伏期人群 I(t) 時(shí)刻t內(nèi)治愈或死亡人群 R(t) 則，在方程（3）中設(shè)r=1，μ=0.1，i（0）= 0.00001，s（0）=0.99999，用MATLAB軟件編程： 運(yùn)行后得出圖像如圖3-1所示。 圖3-1 感染者比例與時(shí)間關(guān)系 3.1.2 模型分析 我們?cè)跀?shù)值計(jì)算和圖形觀察的基礎(chǔ)上，利用相軌線討論解i（t）,s（t）的性質(zhì)。 i ~ s平面稱為相平面，相軌線在相平面上的定義域（s，i）∈D為 D = ｛（s，i）| s≥0，i≥0 ， s + i ≤1｝ （3.1.2.1） 在方程（3）中消去并注意到σ的定義，可得 ， （3.1.2.2） 所以，有 （3.1.2.3） 利用積分特性容易求出方程(5)的解為 （3.1.2.4） 在定義域D內(nèi),(6)式表示的曲線即為相軌線，如圖3-2所示。其中箭頭表示了隨著時(shí)間t的增加s(t)和i(t)的變化趨向。 圖3-2 s(t)和i(t)的變化曲線 下面根據(jù)(3.1.1.3)、(3.1.2.4)式和圖3-2分析s(t)、i(t)和r(t)的變化情況(t→∞時(shí)它們的極限值分別記作,和)。 1. 不論初始條件s0，i0如何,病人消失將消失,即 （3.1.2.5） 其證明如下： 首先,由(3.1.1.3) 而 故 存在; 由(3.1.1.2)而 故 存在;再由(3.1.1.1)知存在。 其次,若則由(3.1.1.1),對(duì)于充分大的t 有 ， 這將導(dǎo)致，與存在相矛盾.從圖形上看，不論相軌線從P1或從P2點(diǎn)出發(fā),它終將與s軸相交(t充分大)。 2.最終未被感染的健康者的比例是，在(7)式中令i=0得到，是方程 （3.1.2.6） 在(0,1/σ)內(nèi)的根。在圖形上是相軌線與s軸在(0,1/σ)內(nèi)交點(diǎn)的橫坐標(biāo)。 3.若>1/σ,則開(kāi)始有，i(t)先增加,令=0，可得當(dāng)s=1/σ時(shí)，i(t)達(dá)到最大值： （3.1.2.7） 然后s<1/σ時(shí)，有 ，所以i(t)減小且趨于零,s(t)則單調(diào)減小至,如圖3-2中由P1(，)出發(fā)的軌線。 4.若1/σ，則恒有，i(t)單調(diào)減小至零,s(t)單調(diào)減小至，如圖3中由P2(s0,i0)出發(fā)的軌線。 可以看出,如果僅當(dāng)病人比例i(t)有一段增長(zhǎng)的時(shí)期才認(rèn)為傳染病在蔓延，那么1/σ是一個(gè)閾值,當(dāng)>1/σ(即σ>1/s0)時(shí)傳染病就會(huì)蔓延。而減小傳染期接觸數(shù)σ，即提高閾值1/σ使得≤1/σ(即σ ≤1/)，傳染病就不會(huì)蔓延(健康者比例的初始值是一定的,通?？烧J(rèn)為接近1)。 并且,即使>1/σ，從(19),(20)式可以看出, σ減小時(shí)， 增加(通過(guò)作圖分析)，降低，也控制了蔓延的程度.我們注意到在σ=λμ中，人們的衛(wèi)生水平越高,日接觸率λ越小;醫(yī)療水平越高，日治愈率μ越大，于是σ越小，所以提高衛(wèi)生水平和醫(yī)療水平有助于控制傳染病的蔓延。 從另一方面看，是傳染期內(nèi)一個(gè)病人傳染的健康者的平均數(shù)，稱為交換數(shù)，其含義是一病人被個(gè)健康者交換。所以當(dāng) 即時(shí)必有σS≤1既然交換數(shù)不超過(guò)1,病人比例i(t)絕不會(huì)增加,傳染病不會(huì)蔓延。 3.1.3 模型驗(yàn)證 幾內(nèi)亞是聯(lián)合國(guó)公布的最不發(fā)達(dá)國(guó)家之一，人口1120萬(wàn)。2014年3月23日WHO宣布幾內(nèi)亞埃博拉病毒感染所致的埃博拉病毒病，又稱埃博拉出血熱暴發(fā)，并在幾內(nèi)亞首都科納克里和利比里亞和塞拉利昂的邊界也出現(xiàn)EHF疑似病例。 下表顯示了2014年感染埃博拉病毒人員在幾內(nèi)亞的變化情況： 表3-1 2014年感染埃博拉病毒人員在幾內(nèi)亞的變化情況表 日期 6/2 6/5 6/10 6/18 6/24 7/2 7/8 7/10 人數(shù) 98 129 136 134 120 111 101 100 由數(shù)據(jù)可知在前十天內(nèi)，病毒傳播情況大致符合模型模擬情況，可是其增長(zhǎng)速度并沒(méi)有模擬的那么快。究其原因，是因?yàn)椴《颈l(fā)后，政府采取了相應(yīng)的隔離措施，而減小傳染期接觸數(shù)σ,即提高閾值1/σ使得≤1/σ(即σ ≤1/),傳染病就不會(huì)蔓延。下面通過(guò)改進(jìn)的SIEQR模型進(jìn)行模擬與預(yù)測(cè)某未知地區(qū)的埃博拉病毒爆發(fā)情況。 3.2 改進(jìn)的SIEQR模型 3.2.1 模型建立 在埃博拉病毒爆發(fā)的初期,由于潛伏期的存在,社會(huì)對(duì)埃博拉病毒傳播的速度和危害程度認(rèn)識(shí)不夠,政府和公眾都沒(méi)有引起足夠的重視。當(dāng)人們發(fā)現(xiàn)被感染者不斷增加時(shí),政府開(kāi)始采取多種措施以控制埃博拉病毒的進(jìn)一步蔓延。通過(guò)上述分析,可以把埃博拉病毒的傳播過(guò)程大致分為3個(gè)階段: ① 控制前,接近于自然傳播時(shí)的傳播模式； ② 過(guò)渡期,從公眾開(kāi)始意識(shí)到埃博拉的嚴(yán)重性到政府采取嚴(yán)格控制之的一段時(shí)間； ③ 控制后,在介入人為控制因素,嚴(yán)格控制之后埃博拉病毒的傳播模式。 除西非等不發(fā)達(dá)地區(qū)外,美國(guó)、西班牙等國(guó)家都是在埃博拉病毒剛剛大肆傳播就采取了強(qiáng)有力的措施,因此,這些地區(qū)的過(guò)渡期都可包括在控后期。由以上分析可知,單純的SIR模型對(duì)于采取控制前埃博拉疫情的預(yù)測(cè)基本與實(shí)際情況較為吻合,但不能反映相關(guān)人為因素介入后的病毒傳播規(guī)律和疫情的實(shí)際情況。在考慮相關(guān)人為控制因素后,針對(duì)SIR模型的不足,我們對(duì)加入了隔離等強(qiáng)制措施的SIR模型進(jìn)行改進(jìn)。 首先是人群種類的變化，我們?cè)诮Y(jié)合理論分析的基礎(chǔ)上，把考察范圍內(nèi)的人群分為以下種類：? 1、健康人群，即易感染（Susceptibles）人群。記其數(shù)量為S(t),表示t時(shí)刻未感染病但有可能感染該疾病的人數(shù)；? 2、確診患者，即被感染（Infection）該疾病的人群，記其數(shù)量為I(t)?表示t時(shí)刻可能感染該疾病的但又不是疑似病患的人數(shù)；? 3、疑似病患，記其數(shù)量為E(t)表示t時(shí)刻感染該疾病的并是疑似病患的人數(shù)；? 4、潛伏期感染者,記其數(shù)量為Q(t)表示t時(shí)刻已經(jīng)感染病毒但沒(méi)有表現(xiàn)癥狀即處在潛伏期的人數(shù)；? 5、恢復(fù)人群（Recovered）,記其數(shù)量為R(t)，表示t時(shí)刻已從感染病者中移出的人數(shù)，恢復(fù)者或死亡者（這部分人數(shù)既不是已感染者，也不是非感染者，不具有傳染性，也不會(huì)再次被感染，他們已經(jīng)推出了傳染系統(tǒng)）。 基于以上人群分類，我們假設(shè)（埃博拉病毒傳入某城市）： 1.?假設(shè)易感人數(shù)的變化率與當(dāng)時(shí)的易感人數(shù)和感染人數(shù)的乘積成正比;? 2.?假設(shè)從感染數(shù)中移除個(gè)體的速率與當(dāng)時(shí)的感染人數(shù)成正比;? 3.?假設(shè)考察地區(qū)內(nèi)疾病傳播期間忽略人口的出生，死亡，流動(dòng)等種群動(dòng)力因素對(duì)總?cè)藬?shù)的影響。即：總?cè)丝跀?shù)不變,記為N。? 4.?假設(shè)潛伏期人群不會(huì)傳染健康人，不具有傳染性。? 5.?假設(shè)被隔離的患者無(wú)法跟別人接觸，不會(huì)傳染健康人。? 6.?假設(shè)治愈者已對(duì)該病毒有免疫力，不會(huì)再被該傳染病傳染，可以退出系統(tǒng)? 7.假設(shè)初始時(shí)刻健康人群的總?cè)藬?shù)為=1.1千萬(wàn)（某城市）,潛伏期的總?cè)藬?shù)為=1，疑似病患的總?cè)藬?shù)為=0，確診病患的總?cè)藬?shù)為=0，恢復(fù)人群的總?cè)藬?shù)為=0。 同樣，方程組中參數(shù)及其含義如下： 病毒潛伏期（天） d1、d2 病患者治愈（死亡）時(shí)間（天） d3 病患人均每天接觸人數(shù) r 防控措施強(qiáng)度 p 時(shí)刻t內(nèi)健康人群 S(t) 時(shí)刻t內(nèi)潛伏期人群 Q(t) 時(shí)刻t內(nèi)病癥疑似人群 E(t) 時(shí)刻t內(nèi)已患病人群 I(t) 時(shí)刻t內(nèi)治愈或死亡人群 R(t) 傳染病傳染率 由模型的假設(shè)得到如下關(guān)系 S(t)+I(t)+E(t)+Q(t)+R(t)=N（3.2.1.1） 根據(jù)假設(shè)在時(shí)刻內(nèi)健康人群變化有 （3.2.1.2） 在時(shí)刻內(nèi)治愈或死亡人群的變化有 （為單位時(shí)間內(nèi)患者的恢復(fù)率）（3.2.1.3） 在時(shí)刻內(nèi)病癥疑似人群的變化有 （3.2.1.4） 在時(shí)刻內(nèi)已潛伏期人群的變化有（已患病人群等于潛伏期病人轉(zhuǎn)為感染者減去移除人數(shù)） （3.2.1.5） 在時(shí)刻內(nèi)患病人群的變化有 （3.2.1.6） （為單位時(shí)間內(nèi)潛伏期病人轉(zhuǎn)為感染者的比例常數(shù)） 根據(jù)以上變化有方程組： （3.2.1.7） 3.2.2 模型求解 當(dāng)d1=6, d2=12, d3=10, r=20, p=80%，我們假設(shè)患者2天后入院治療，疑似患者2天后被隔離。有初始狀態(tài)的患者人數(shù)為： （3.2.2.1） 運(yùn)用Matlab對(duì)模型進(jìn)行模擬運(yùn)算，得出患者人數(shù)隨時(shí)間變化如圖一： 圖3-3 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.8） 由上圖可以得到：在當(dāng)當(dāng)d1=6, d2=12, d3=10, r=20, p=80%，在患者2天后入院治療以及疑似患者2天后被隔離的條件下，當(dāng)t在0~9.6607d時(shí)，患者的人數(shù)是急劇上升的，在t=9.6607達(dá)到最大值，此時(shí)患者人數(shù)為y=140822.1475在采取醫(yī)療措施，比如患者入院治療，隔離疑似患者等后患者人數(shù)隨著時(shí)間的增長(zhǎng)呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。 3.2.3 模型分析 通過(guò)上述建模過(guò)程，我們可繼續(xù)分析該模型特點(diǎn)，其中b1，b2，b3為固定值，當(dāng)P值（防控措施強(qiáng)度）改變時(shí)，我們得到以下幾幅不同的圖像。 圖3-4 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0） 圖3-5 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.2） 圖3-6 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.4） 圖3-7 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.6） 圖3-8 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.8） 圖3-9 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=1.0） 通過(guò)Matlab擬合的曲線，我們可以很明顯的看出當(dāng)防控強(qiáng)度P為0.4時(shí)，可以達(dá)到最佳效果（患者最少，患病高峰期延長(zhǎng)），而我們主觀意識(shí)上將患者與疑似患者全部隔離是最理想狀態(tài)，但曲線擬合結(jié)果顯示，這反而會(huì)使患者數(shù)在初期劇增（t≈0），這顯然是不符合常規(guī)的，況且在現(xiàn)實(shí)情況下不可能做到防控強(qiáng)度為1，因此模型預(yù)測(cè)取P<1。該模型的分析結(jié)果可以為世界衛(wèi)生組織及各國(guó)防疫部門(mén)提供埃博拉病情的合理控制強(qiáng)度，即開(kāi)始就做到對(duì)40%的疑似患者與潛伏期可能患者進(jìn)行強(qiáng)制防疫措施（隔離、消毒、輸液等），會(huì)對(duì)疾病的防控起到相應(yīng)的輔助效果，控制傳染病周期，降低死亡率。 第4章 評(píng)價(jià)與建議 4.1 模型的評(píng)價(jià) 4.1.1 SIR模型的評(píng)價(jià) SIR模型中考慮了傳染病的幾個(gè)基本因素,對(duì)埃博拉疫情進(jìn)行了合理的模擬，并對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，得出模擬效果良好但仍有瑕疵，于是說(shuō)該模型既是基礎(chǔ)，又有待改進(jìn)。 4.1.2 SEQIR模型的評(píng)價(jià) 模型優(yōu)勢(shì)： 該模型較好的彌補(bǔ)了SIR模型中欠缺考慮的埃博拉病毒潛伏期短、致死率高等特點(diǎn)，考慮到世界衛(wèi)生組織針對(duì)埃博拉疫情的控制措施，增添多項(xiàng)參數(shù)，為埃博拉疫情在某個(gè)未知地區(qū)的出現(xiàn)提供了理論分析基礎(chǔ)，可以預(yù)測(cè)病毒爆發(fā)的全過(guò)程并為醫(yī)療組織提供合理的防控力度。 模型缺陷： 1、尚無(wú)合乎模型假設(shè)的區(qū)域（美國(guó)、西班牙等地雖符合假設(shè)，但是病例較少、醫(yī)療水平對(duì)較高，無(wú)爆發(fā)跡象，因此無(wú)法納入考察范圍）可供模型驗(yàn)證； 2、仍未把握到埃博拉病毒致死率較高的特點(diǎn)，仍有改進(jìn)空間； 3、病患在達(dá)到峰值時(shí)的下降速度仍較快，防控措施與模型的相關(guān)性仍相對(duì)較弱，與實(shí)際可能會(huì)產(chǎn)生誤差。 4.2 現(xiàn)有醫(yī)療水平的評(píng)價(jià) 針對(duì)現(xiàn)有醫(yī)療水平的評(píng)價(jià)，本文還是運(yùn)用SIR模型的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，因?yàn)榘l(fā)達(dá)國(guó)家病例少，樣本不具有代表性，而西非地區(qū)是埃博拉疫情的重災(zāi)區(qū)，考慮到其醫(yī)療衛(wèi)生條件相對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家較差，因此較為符合不考慮隔離強(qiáng)度、無(wú)疑似患者倉(cāng)室的系統(tǒng)，即SIR系統(tǒng)。 通過(guò)對(duì)SIR模型驗(yàn)證時(shí)我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于西非地區(qū)采取的防控埃博拉疫情的措施效用仍未達(dá)到模型理想的水平，說(shuō)明西非目前不能保證日接觸率λ處于相對(duì)較低、日治愈率μ相對(duì)較高的水平，即尚不能保證日接觸數(shù)σ處于較低水平，其防控體系與防控力度相對(duì)較弱。但是，西非、世界衛(wèi)生組織、各國(guó)衛(wèi)生部采取了一系列強(qiáng)制措施，如：加強(qiáng)出入境檢疫，積極研制埃博拉病毒疫苗，隔離埃博拉患者等，這些措施起到了防控埃博拉在世界范圍內(nèi)傳播的效果，該控制體系的優(yōu)越性是我們所不能忽視的。 4.3防控建議 目前尚沒(méi)有針對(duì) EVD 的特異性疫苗，也沒(méi)有特異性治療辦法，因而嚴(yán)格隔離控制傳染源、密切接觸者追蹤、管理和加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)是防控 EVD 的關(guān)鍵措施。 預(yù)防性措施 對(duì)于未發(fā)生埃博拉出血熱流行的國(guó)家和地區(qū)而言，有效控制傳染源的關(guān)鍵是及時(shí)發(fā)現(xiàn)和隔離控制輸入性病例，為此要加強(qiáng)進(jìn)出境檢疫，加強(qiáng)對(duì)動(dòng)物的檢疫，尤其是要加強(qiáng)對(duì)非人靈長(zhǎng)類和蝙蝠等野生動(dòng)物的檢疫工作?？诎稒z疫部門(mén)一旦發(fā)現(xiàn)可疑病例或動(dòng)物，要及時(shí)通報(bào)衛(wèi)生部門(mén)做好疫情調(diào)查和處理，對(duì)前往該病流行地區(qū)的旅游和進(jìn)行醫(yī)護(hù)工作的人員，要進(jìn)行有關(guān)埃博拉出血熱防病知識(shí)的普及和教育，使其提高警惕意識(shí)，做好個(gè)人防護(hù)，加強(qiáng)國(guó)際間信息交流與合作，密切關(guān)注該病的流行動(dòng)態(tài)，尤其要高度關(guān)注曾出現(xiàn)過(guò)埃博拉出血熱流行的地區(qū)。 疫情控制措施 一旦發(fā)現(xiàn)可疑病例及其接觸者，應(yīng)立即采取嚴(yán)格的隔離措施，以防止疫情的擴(kuò)散及流行。與病人接觸時(shí)做好個(gè)人防護(hù)，防止直接接觸患者污染物。對(duì)病人的分泌物、排泄物要嚴(yán)格消毒，污染的針頭、注射器等可用焚燒或高壓蒸汽進(jìn)行消毒處理，所有涉及埃博拉病毒的實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)應(yīng)嚴(yán)格按照我國(guó)有關(guān)規(guī)定進(jìn)行，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)減少至需要的最低限度，采集病料時(shí)應(yīng)注意個(gè)人防護(hù)，在病料送檢過(guò)程中一定要注意防止病毒的散播，病毒分離與培養(yǎng)只能在生物安全 4級(jí)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，該病無(wú)特效治療措施，主要采用對(duì)癥和支持療法，注意水，電解質(zhì)平衡，預(yù)防和控制出血，控制繼發(fā)感染。 致謝 在此，首先感謝孟得新老師教受我們數(shù)學(xué)建模的基本理論，讓我們感受到了數(shù)學(xué)建模的獨(dú)有魅力，開(kāi)發(fā)了我們的思維，提升了我們的能力，拓寬了我們的視野。孟老師嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、一絲不茍的鉆研精神使我們學(xué)習(xí)的榜樣，在論文遇到瓶頸期的時(shí)候，孟老師的指導(dǎo)讓我們找到了新的思路，有了新的發(fā)現(xiàn)，才得以完成最終的文章。我還要深刻感謝朱家佑、牛星智同學(xué)的大力支持與幫助。如果沒(méi)有朱家佑同學(xué)強(qiáng)大的理科思維與熟練的軟件操作能力，我們的模型不可能建立的如此迅速，如此富有創(chuàng)新性；如果沒(méi)有牛星智同學(xué)徹夜查考文獻(xiàn)、整理文獻(xiàn)綜述以及模型的改進(jìn)意見(jiàn)，我們也不可能順利完成工作，我也不可能有清晰的思路進(jìn)行論文的撰寫(xiě)與整合。最后，還要感謝幫助和支持我的室友、同學(xué)們，謝謝你們的提點(diǎn)與支持。總之，是大家的努力造就了這篇論文，謝謝你們。 參考文獻(xiàn) [1] 曾德榮,成曉紅,黃吉安.對(duì)SARS疫情預(yù)測(cè)與控制的數(shù)學(xué)模型研究——一種基于一般流傳病模型的改進(jìn)方法[J].中國(guó)安全科學(xué)學(xué)報(bào),2004,02:44-48. 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