《影響因素》PPT課件.ppt

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1、第二節(jié) 外源化學(xué)物毒性作用的 影響因素,【內(nèi)容】,化學(xué)物因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性 機(jī)體因素：物種、個(gè)體間遺傳學(xué)差異，基因多態(tài)性，環(huán)境基因組計(jì)劃，個(gè)體因素對(duì)毒性易感性的影響 環(huán)境因素：溫度、氣濕、氣壓,外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，達(dá)到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時(shí)間，并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。,了解影響毒作用因素的意義,1.在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制以 避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好； 2.人類接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能控 制，因此，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時(shí)，特別在制訂預(yù)防措施

2、時(shí)，都應(yīng)予以注意。,化 學(xué) 結(jié) 構(gòu),理 化 特 性,不 純 物 含 量,化學(xué)物的穩(wěn)定性,,毒 物 的 生物學(xué)活性,化學(xué)物因素,一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì),（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性：構(gòu)效關(guān)系研究 影響其毒作用的性質(zhì) 影響毒作用的大小,1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì),苯：麻醉作用、抑制造血機(jī)能； 甲基苯、二甲基苯：對(duì)造血機(jī)能抑制作用不明顯； 苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性。 多環(huán)芳香烴： 三環(huán)以下的無致癌活性； 五環(huán)的具有明顯致癌活性； 七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性,2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小 a. 同系物的碳原子數(shù) 碳?xì)浠衔铮ㄍ?、醇、酮等）? 當(dāng)碳原子數(shù)在2

3、7之間時(shí)：隨C數(shù)的增加毒性增加。 超過一定限度(7 9個(gè))后：隨C數(shù)的增加毒性下降。 當(dāng)碳原子數(shù)相同時(shí)：直鏈的支鏈的；成環(huán)的不成環(huán)的； b. 鹵代 常使毒性作用增強(qiáng)。 如： 肝臟毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3Cl CH4,c. 羥化： 芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強(qiáng)。 d. 胺基：伯胺仲胺叔胺 e. 分子飽和度： 碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷鄰位間位 旋光異構(gòu)體：一般L型 D型,3. 化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系, 研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中 具有重要意義 通過比較，預(yù)測(cè)新化學(xué)物同系物生物活性

4、 推測(cè)化學(xué)物的毒作用機(jī)理 按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學(xué)物 結(jié)構(gòu)-活性（SARs）關(guān)系研究，現(xiàn)已成為毒理學(xué)的一個(gè)重要分支,近年來，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用研究日益深入，特點(diǎn)是應(yīng)用多參數(shù)綜合考慮各種理化參數(shù)，以回歸分析方法，找出化學(xué)物結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)之間的定量關(guān)系，稱為定量構(gòu)效關(guān)系法 ( quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用數(shù)學(xué)模型來定量描述化學(xué)物結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的方法。,(二)理化性質(zhì),外源化學(xué)物的理化性質(zhì) 溶解度 電離度 揮發(fā)度 分散度 純度等均與其毒性或毒作用大小有關(guān),1. 溶解度,脂/水分配系數(shù)(lipid/water par

5、tition coefficient)：是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。 一般脂/水分配系數(shù)越大，表明脂溶性高，毒性越大,毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。,影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。,脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。,2. 分散度,分散度：是指物質(zhì)被分散的程度。 即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越小,影響進(jìn)入呼吸道的深度： 分散

6、度與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān). 大于10m顆粒在上呼吸道被阻留 5m以下的顆?？傻竭_(dá)呼吸道深部 小于0.5m的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出 小于0.1m的顆粒因彌散作用易沉積于肺 泡壁,影響溶解度：一般來說顆粒越大，越難溶解 影響化學(xué)物活性：顆粒越小即分散度越大， 表面積越大，生物活性也越強(qiáng)，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，而金屬粉塵 （鋅塵和銅塵）則無此作用。,3. 揮發(fā)性,常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機(jī)溶劑的LD 50 值相等，即絕對(duì)毒性相同，但由于其各自的揮發(fā)度不同， 所以實(shí)際毒性相差

7、較大。, 如苯與苯乙烯的LC 50 值均為45mg/L，即 其絕對(duì)毒性相同 但苯容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯 的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高 濃度，實(shí)際上比苯的危害性則低得多,相對(duì)毒性:,將物質(zhì)的揮發(fā)度估計(jì)在內(nèi)的毒性稱為相對(duì)毒性。相對(duì)毒性指數(shù)對(duì)有機(jī)溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。,4. 比重,在密閉，長(zhǎng)期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學(xué)物因比重不同而分層，如下水溝H2S中毒事件。,5. 電離度與荷電性,化學(xué)物主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：如 pKa值不同化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，從而影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 荷電性影響空氣化學(xué)物的沉降和在呼吸道的阻

8、留率,（三）不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性,工業(yè)品往往混有溶劑，未參加反應(yīng)的原料、雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等 商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強(qiáng)、甚至改變?cè)瘜W(xué)物的毒性或毒性效應(yīng),例: 除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對(duì)此化合物進(jìn)行研究時(shí)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對(duì)位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。,二、機(jī)體因素 （ individual factors),機(jī)體內(nèi)環(huán)境的

9、許多因素都可能影響化學(xué)物的毒作用，主要包括： 物種間遺傳學(xué)差異 個(gè)體遺傳學(xué)差異 機(jī)體其他因素,（一）物種間遺傳學(xué)的差異,不同物種（species)、品系(strain)的動(dòng)物，由于其遺傳因素決定了對(duì)外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異 轉(zhuǎn)化方式不同可能因某些物種動(dòng)物體內(nèi)代謝反應(yīng)類型存在缺陷，從而產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，表現(xiàn)出不同的毒作用,選擇毒性（selective toxicity)：是指化學(xué)物 在接觸條件完全相同情況下，對(duì)某種(些） 生物物質(zhì)（living matter)的毒性較大，而對(duì) 另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象。 生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細(xì)胞

10、、亞細(xì)胞等。,引起選擇毒性的原因：,1.代謝途徑差異：包括量的差異和質(zhì)的差異，是造成選擇毒性的主要因素 2.細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和生化機(jī)制不同：如細(xì)菌和霉菌與高等生物細(xì)胞不同，細(xì)胞內(nèi)壓很高，其細(xì)胞外有一層很厚的細(xì)胞壁，很多抗生素就是通過改變細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)和功能，引起細(xì)菌和霉菌的崩解而發(fā)揮抗菌作用,（二）個(gè)體間遺傳學(xué)的差異,同一物種同一品系的不同個(gè)體動(dòng)物，在相同條件下，接觸相同外源化學(xué)物均存在不同的劑量-反應(yīng)關(guān)系，說明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存在個(gè)體差異。 個(gè)體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)， 不同個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)方面存在的差異。, 高敏感性（hypersesitivity)：是指對(duì)一般人不引起毒作用的劑量，對(duì)某

11、些人卻發(fā)生極為嚴(yán)重的毒性反應(yīng) 。 耐受性（tolerance)：是指機(jī)體反復(fù)接觸某一化學(xué)物或結(jié)構(gòu)類似物，誘導(dǎo)解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達(dá)靶部位的化學(xué)物或其活性代謝物量減少，即長(zhǎng)期接觸某一化學(xué)物的個(gè)體（群體）對(duì)其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。,決定個(gè)體差異的因素：,基因多態(tài)性 代謝酶多態(tài)性 修復(fù)功能差異,個(gè)體易感性差異的決定因素是遺傳因素， 表現(xiàn)為基因多態(tài)性 基因多態(tài)性（genetic polymorphism)：是指一個(gè)基因座位最常見的等位基因頻率不超過99，這個(gè)基因即具有多態(tài)性。 在群體中有大于1的個(gè)體存在不同的等 位基因形式，其基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和活性可能不同,基因多態(tài)性分類,1. 單

12、核苷酸多態(tài)性 2. 小衛(wèi)星 DNA重復(fù)序列 3. 微衛(wèi)星 DNA重復(fù)序列,（三）機(jī)體其他因素,性別 年齡 營(yíng)養(yǎng)與健康狀況,限量飲食（dietary restriction，DR)：是指給予動(dòng)物應(yīng)有飼料量的60，但補(bǔ)充足夠量的維生素和礦物質(zhì) DR具有延長(zhǎng)壽命和抑癌作用,三、環(huán)境因素,氣象條件,季節(jié)或晝夜節(jié)律,（一）氣象條件,1.溫度： 在正常生理情況下，高氣溫使機(jī)體皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物，吸收速度加快 如：對(duì)硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30以上,,高溫時(shí)多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增 多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學(xué)

13、物經(jīng)胃腸吸收 同時(shí)排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎 臟隨尿排出的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi) 存留時(shí)間延長(zhǎng),2. 氣濕：,高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收速度加快 因?yàn)楦邭鉂癍h(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強(qiáng)，脂水分配系數(shù)較低的化學(xué)物也易吸收 此外化學(xué)物也易于粘著皮膚表面，延長(zhǎng)接觸時(shí)間,3. 氣壓,高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學(xué)物的毒性改變 如：在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強(qiáng),(二)季節(jié)及生物節(jié)律,一般動(dòng)物（包括人）24小時(shí)內(nèi)的生理狀況 不完全相同，存在生物節(jié)律 外源化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時(shí)間或 給藥的季節(jié)不同而有差異 在衛(wèi)生毒理實(shí)際工作中，尤其是進(jìn)行慢性 和亞慢性染毒時(shí)，每日的染毒時(shí)間應(yīng)固定 一致，以防止出現(xiàn)時(shí)間毒性的影響,四、接觸條件,,接觸途徑 溶劑 毒物濃度與容積 交叉接觸,（一）接觸途徑,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是： 靜脈注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下注射皮內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮。,五、動(dòng)物籠養(yǎng)形式 動(dòng)物籠的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學(xué)物質(zhì)的毒性。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,