《藥物臨床試驗》PPT課件

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1、 指 任 何 在 人 體 （ 病 人 或 健 康 志 愿 者 ） 進(jìn) 行 藥 品 的系 統(tǒng) 性 研 究 ， 以 證 實(shí) 或 揭 示 試 驗 用 藥 品 的 作 用 、 不 良反 應(yīng) 及 /或 試 驗 用 藥 品 的 吸 收 、 分 布 、 代 謝 和 排 泄 ， 目的 是 確 定 試 驗 用 藥 品 的 療 效 與 安 全 性 。 I期 ： 新藥試驗的起始期，包括耐受性試驗、藥代動力學(xué)研究、生物利用度測定。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。 II期 ： 對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)考察。通過隨機(jī)對照臨床試驗，對新藥的安全有效性作出確切評價。 III期 ： 擴(kuò)大臨床

2、試驗，在全國或國際范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用進(jìn)行評價。 IV期 ： 在新藥投產(chǎn)以后進(jìn)行，為上市后臨床試驗或稱為上市后藥物監(jiān)察（Postmarking Surveillance PMS）。目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會性考察。著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察（Adverse Drug Reaction Surveillance ADRS）. 1 新 藥 臨 床 試 驗 必 須 有 藥 政 管 理 當(dāng) 局 (SFDA, State food &Drug Administration)的 批 件 。2 應(yīng) 充 分 了 解 和 掌 握 國 家 有 關(guān) 新

3、 藥 審 批 的 法 規(guī) ，GCP指 導(dǎo) 原 則 ， 對 新 藥 臨 床 試 驗 的 要 求 ， 和 國 際臨 床 試 驗 的 標(biāo) 準(zhǔn) ， 國 際 協(xié) 調(diào) 會 議 制 定 的 臨 床 試 驗管 理 規(guī) 范 (ICH GCP)。3 倫 理 道 德 方 面 的 考 慮 。4 學(xué) 習(xí) 臨 床 藥 理 學(xué) 與 生 物 統(tǒng) 計 學(xué) ， 掌 握 臨 床 試 驗 科學(xué) 設(shè) 計 的 原 則 與 方 法 。5 制 定 臨 床 試 驗 方 案 (protocol)與 臨 床 試 驗 標(biāo) 準(zhǔn) 操作 規(guī) 程 (SOP)。6 建 立 確 定 臨 床 試 驗 質(zhì) 量 的 質(zhì) 控 組 織 系 統(tǒng) 。 (三 ) S-3 新

4、藥 臨 床 試 驗 中 要 求 遵 循 執(zhí) 行 的 倫 理 原 則和 指 導(dǎo) 原 則 ：1.赫 爾 辛 基 宣 言2.中 華 人 民 共 和 國 新 藥 審 批 辦 法 ：3.中 國 GCP指 導(dǎo) 原 則 :4.WHO GCP指 導(dǎo) 原 則5.ICH GCP指 導(dǎo) 原 則 6.新 藥 (西 藥 )臨 床 研 究 指 導(dǎo) 原 則7.新 藥 (西 藥 )臨 床 前 研 究 指 導(dǎo) 原 則 (三 ) S-4 1 赫 爾 辛 基 宣 言 的 原 則 與 ICH GCP原 則 均 應(yīng) 遵 循 ， 以保 護(hù) 受 試 者 的 權(quán) 益 。2 在 制 訂 試 驗 方 案 前 應(yīng) 充 分 評 估 這 項 試 驗

5、帶 給 受 試 者的 利 與 害 。 只 有 當(dāng) 受 試 者 的 預(yù) 期 利 益 大 于 可 預(yù) 見 的 危害 ， 這 項 試 驗 才 能 開 始 與 繼 續(xù) 。3 申 辦 者 與 主 要 研 究 者 應(yīng) 根 據(jù) 前 面 這 些 倫 理 原 則 準(zhǔn) 備好 設(shè) 計 良 好 的 隨 機(jī) 對 照 (雙 盲 或 開 放 )臨 床 試 驗 方 案 。4 臨 床 試 驗 方 案 應(yīng) 在 試 驗 開 始 前 報 送 倫 理 委 員 會 審 評批 準(zhǔn) 。5 治 療 開 始 前 應(yīng) 從 每 名 受 試 患 者 中 獲 得 患 者 自 愿 簽 署的 知 情 同 意 書 。6 應(yīng) 在 試 驗 前 作 好 臨 床 試

6、 驗 質(zhì) 量 控 制 的 準(zhǔn) 備 。 (三 ) S-5 新 藥 人 體 試 驗 的 起 始 階 段 1. 藥 物 耐 受 性 試 驗 Tolerance Study2. 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 Pharmacokinetic Study 1 藥 物 人 體 試 驗 最 初 階 段2 健 康 人 體 內(nèi) 進(jìn) 行3 確 定 人 體 對 藥 物 的 耐 受 情 況4 從 絕 對 安 全 的 初 始 劑 量 開 始 包 括 單 次 給 藥 耐 受 性 試 驗 和 連 續(xù) 給 藥 耐 受 性 試驗 。 1 健 康 人 體 內(nèi) 進(jìn) 行2 測 定 藥 物 在 血 、 尿 以 及 其 他 組 織 的 濃

7、度 包 括 單 次 給 藥 和 連 續(xù) 給 藥 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 。4 如 為 全 新 口 服 制 劑 ， 應(yīng) 進(jìn) 行 進(jìn) 食 對 藥 物 吸 收 影 響 的 研 究5 如 為 前 體 藥 物 或 在 人 體 內(nèi) 主 要 以 代 謝 方 式 進(jìn) 行消 除 的 藥 物 ， 需 進(jìn) 行 新 藥 的 代 謝 途 徑 、 代 謝 物結(jié) 構(gòu) 及 其 藥 代 動 力 學(xué) 的 研 究 在 相 應(yīng) 病 人 體 內(nèi) 的 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 ， 包 括 單次 給 藥 和 多 次 給 藥 新 藥 特 殊 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 （ 包 括 肝 、 腎 功 能受 損 ， 老 年 人 等 因 素

8、對 藥 代 動 力 學(xué) 的 影 響 ） ；特 殊 人 群 的 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 及 人 體 內(nèi) 血 藥 濃度 和 臨 床 藥 理 效 應(yīng) 相 關(guān) 性 的 研 究 等 1 在 健 康 志 愿 者 中 ， 對 通 過 臨 床 前 安 全 有 效 性 評價 的 新 藥 ， 從 絕 對 安 全 的 初 始 劑 量 開 始 ， 考 察人 體 對 該 藥 的 耐 受 性 。2 對 人 體 能 夠 耐 受 的 劑 量 進(jìn) 行 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 ，為 II 期 臨 床 試 驗 提 出 合 理 的 試 驗 方 案 。目 的 1 接 到 藥 政 管 理 當(dāng) 局 (SDA)下 達(dá) 的 批 件2

9、簽 訂 合 同3 閱 讀 有 關(guān) 資 料 及 文 獻(xiàn) ， 選 擇 、 組 織 試 驗 研 究 小 組4 計 算 并 確 定 耐 受 性 試 驗 最 小 初 始 劑 量 與 最大 劑 量5 制 定 、 討 論 、 確 定 I期 臨 床 試 驗 方 案6 試 驗 方 案 呈 報 倫 理 委 員 會 審 批 7 I期 試 驗 前 準(zhǔn) 備 工 作 ：l篩 選 志 愿 受 試 者l準(zhǔn) 備 知 情 同 意 書l準(zhǔn) 備 記 錄 表 格 與 試 驗 流 程 圖l血 藥 濃 度 監(jiān) 測 方 法 標(biāo) 準(zhǔn) 化 考 核lI期 病 房 準(zhǔn) 備 （ 監(jiān) 護(hù) 、 急 救 、 觀 察 等 ） 8 I期 試 驗 方 案 倫 理

10、 委 員 會 批 準(zhǔn) 后 ， 制 定 試 驗 進(jìn)度 計 劃9 試 驗 前 受 試 者 簽 署 知 情 同 意 書10. 篩 選 志 愿 者11 受 試 者 隨 機(jī) 分 組12. 按 照 試 驗 方 案 與 進(jìn) 度 計 劃 進(jìn) 行 I期 臨 床 試 驗14 數(shù) 據(jù) 處 理 、 統(tǒng) 計 分 析15 總 結(jié) 報 告 敘 述 試 驗 的 背 景 、 理 論 基 礎(chǔ) 和 目 的 ， 以 及 試 驗 設(shè)計 、 方 法 和 組 織 ， 包 括 統(tǒng) 計 學(xué) 考 慮 、 試 驗 執(zhí) 行 和 完 成的 條 件 。 方 案 必 須 由 參 加 試 驗 的 主 要 研 究 者 、 研 究 機(jī)構(gòu) 和 申 辦 者 簽 章

11、 并 注 明 日 期 。 1 單 次 給 藥 耐 受 性 試 驗 方 案2 單 次 給 藥 藥 代 動 力 學(xué) 交 叉 試 驗 方 案3 連 續(xù) 給 藥 耐 受 性 試 驗 與 藥 代 動 力 學(xué) 試 驗 方案 1 首 頁 ： 項 目 名 稱 ， 研 究 者 姓 名 ， 單 位 ， 申 辦 者 負(fù)責(zé) 人 姓 名 ， 單 位 。2 簡 介 ： 試 驗 藥 物 中 文 名 ， 國 際 非 專 利 藥 名(International Non-proprietary Name of Pharmaceutical Substances, INN)， 結(jié) 構(gòu) 式 ，化 學(xué) 名 ， 分 子 式 ， 分 子

12、量 ， 理 化 性 質(zhì) ， 藥 理 作 用 。作 用 機(jī) 制 ， 臨 床 前 藥 理 、 毒 理 研 究 結(jié) 果 摘 要 (如 已在 國 外 進(jìn) 入 臨 床 試 驗 ， 介 紹 初 步 試 驗 結(jié) 果 )。3 研 究 目 的 ： 在 健 康 志 愿 受 試 者 中 ， 觀 察 單 次 給 藥耐 受 性 ， 單 次 給 藥 藥 代 動 力 學(xué) 參 數(shù) ， 連 續(xù) 給 藥 藥代 動 力 學(xué) 與 耐 受 性 。 4 試 驗 樣 品 ： 樣 品 名 稱 ， 代 號 ， 制 劑 與 規(guī) 格 ，制 劑 制 備 單 位 ， 制 備 日 期 ， 批 號 ， 有 效 期 ，藥 檢 部 門 檢 驗 人 用 合 格

13、 報 告 ， 給 藥 途 徑 ，貯 存 條 件 ， 數(shù) 量 (劑 量 總 數(shù) ， 制 劑 總 數(shù) )。5 受 試 者 選 擇 ： 志 愿 受 試 者 來 源 ， 入 選 標(biāo) 準(zhǔn) ，淘 汰 標(biāo) 準(zhǔn) (根 據(jù) 各 類 具 體 藥 物 制 定 )， 入 選 人數(shù) 名 ， 姓 名 、 年 齡 、 性 別 、 體 重 、 身 高 、籍 貫 、 民 族 (可 列 表 )。 I期 試 驗 受 試 者 常 選用 男 性 青 年 學(xué) 生 。6 受 試 者 簽 署 知 情 同 意 書 7 倫 理 委 員 會 報 批 ： I期 臨 床 試 驗 方 案 包 括 (1)、(2)、 (3)三 個 試 驗 方 案 ， 需

14、分 別 報 送 醫(yī) 學(xué) 倫 理委 員 會 審 批 ， 批 準(zhǔn) 后 才 能 開 始 進(jìn) 行 試 驗 。8 試 驗 設(shè) 計 與 方 法(1)單 次 給 藥 耐 受 性 試 驗(2)單 次 給 藥 藥 代 動 力 學(xué) 試 驗(3)連 續(xù) 給 藥 藥 代 動 力 學(xué) 與 耐 受 性 試 驗以 上 三 個 方 案 具 體 設(shè) 計 與 試 驗 方 法 見 各 個 具體 方 案 。 9 觀 察 指 標(biāo) ： 體 檢 檢 查 、 心 電 圖 、 腦 電 圖 、 神 經(jīng) 科檢 查 、 眼 科 檢 查 、 血 液 學(xué) 、 血 生 化 及 尿 液 分 析 等各 項 指 標(biāo) 均 需 寫 明 。 10 數(shù) 據(jù) 處 理 統(tǒng)

15、 計 分 析 ： 事 先 規(guī) 定 數(shù) 據(jù) 處 理 方 法 ，確 定 正 常 值 范 圍 和 異 常 值 確 定 標(biāo) 準(zhǔn) ， 統(tǒng) 計 分 析 方法 及 負(fù) 責(zé) 進(jìn) 行 統(tǒng) 計 的 單 位 等 。11 總 結(jié) 報 告 ： 規(guī) 定 試 驗 周 期 ， 總 結(jié) 報 告 完 成 日 期 。12 末 頁 ： 試 驗 地 點(diǎn) 、 資 料 保 存 者 、 研 究 者 與 申 辦者 簽 名 。 - 單 次 給 藥 耐 受 性 試 驗 方 案單 次 給 藥 耐 受 性 試 驗 方 案 內(nèi) 容 1 7， 10 12， 見 I期 臨 床 試 驗 方 案 8 試 驗 設(shè) 計 與 方 法 ：(1) 開 放 試 驗 或 盲

16、 法 試 驗 一 般 采 用 無 對 照 開 放 試 驗 。 耐 受 性 試 驗中 當(dāng) 主 要 反 應(yīng) 缺 乏 客 觀 指 標(biāo) 或 不 易 判 定 與藥 物 關(guān) 系 時 ， 常 采 用 雙 盲 法 對 照 試 驗 ， 以判 定 所 出 現(xiàn) 的 反 應(yīng) 與 試 驗 藥 的 相 關(guān) 性 。 (2) 劑 量 分 組 ： 常 設(shè) 5個 單 次 給 藥 劑 量 組 。 與 臨 床 劑 量 接 近 的 3個 劑 量 組 每 組 8 10人 ， 最 小 劑 量 組 與 最 大 劑 量 組 每組 5 6人 。 由 小 劑 量 組 開 始 ， 逐 組 進(jìn) 行 單 次 給 藥 耐 受性 試 驗 ， 在 確 定 前

17、 一 個 劑 量 安 全 耐 受 的 前 提 下 ， 開 始下 一 個 較 大 的 劑 量 。 每 人 只 接 受 一 個 劑 量 ， 不 得 在 同一 受 試 者 中 在 單 次 給 藥 耐 受 性 試 驗 中 進(jìn) 行 劑 量 遞 增 試驗 。 (4)最 大 劑 量 的 確 定 ： 試 驗 前 應(yīng) 確 定 最 大 劑 量 組 (相 當(dāng) 于或 略 高 于 常 用 臨 床 劑 量 的 高 限 )。 當(dāng) 最 大 劑 量 仍 無 不良 反 應(yīng) 時 ， 試 驗 即 可 結(jié) 束 。 當(dāng) 最 大 劑 量 尚 未 達(dá) 到 ， 已出 現(xiàn) 與 藥 物 有 關(guān) 的 不 良 反 應(yīng) ， 亦 應(yīng) 結(jié) 束 試 驗 。

18、同 類 藥 物 或 結(jié) 構(gòu) 相 近 藥 物 的 單 次 最 大 劑 量 動 物 長 毒 試 驗 致 中 毒 癥 狀 或 臟 器 可 逆 性 損 害 劑量 的 1/10 動 物 長 毒 試 驗 中 最 大 耐 受 量 的 1/51/2 （ 5） 試 驗 方 法 1.試 驗 前 必 須 對 試 驗 藥 物 可 能 出 現(xiàn) 的 不 良 反應(yīng) 應(yīng) 有 充 分 的 認(rèn) 識 和 估 計 ， 方 案 應(yīng) 包 括 處 理意 外 的 條 件 與 措 施 。 準(zhǔn) 備 好 試 驗 流 程 圖 與 記錄 表 。 2.受 試 者 于 試 驗 前 一 定 時 間 內(nèi) 進(jìn) 行 體 檢 ， 作心 電 圖 、 腦 電 圖 檢

19、查 、 神 經(jīng) 科 、 眼 科 檢 查 ，進(jìn) 行 血 液 學(xué) 、 血 生 化 檢 查 及 尿 液 分 析 。 所 有檢 查 方 法 均 應(yīng) 符 合 標(biāo) 準(zhǔn) 化 要 求 。 3. 受 試 者 于 試 驗 前 簽 署 知 情 同 意 書 。4. 試 驗 方 案 應(yīng) 于 試 驗 前 已 獲 得 倫 理 委 員 會 批 準(zhǔn) 。5. 受 試 者 應(yīng) 于 試 驗 前 一 日 入 住 I期 試 驗 病 房 ， 晚 餐 后禁 食 12小 時 ， 試 驗 日 早 上 8： 00空 腹 用 藥 ， 服 藥 后 2小時 給 予 標(biāo) 準(zhǔn) 早 餐 ， 服 藥 后 按 規(guī) 定 時 間 觀 察 主 觀 癥 狀 與客 觀 體

20、 征 ， 服 藥 后 24小 時 做 全 面 體 檢 及 各 項 檢 查 與 試驗 前 相 同 ， 根 據(jù) 藥 物 半 衰 期 的 長 短 與 審 評 要 求 確 定 試驗 后 不 同 時 間 的 檢 查 次 數(shù) 與 檢 查 項 目 。 受 試 者 一 般 于試 驗 后 24小 時 完 成 各 次 檢 查 后 ， 方 可 離 開 I期 病 房 。 (6)單 次 給 藥 耐 受 性 試 驗 流 程 圖 停 藥 后 不 同 天 數(shù) (小 時 )給 藥 前 (48h內(nèi) ) 給 藥 當(dāng) 天 (檢查 1次 或 按 時 檢 查 ) 1(24h ) 2(48 ) 3(72) 7(168) 給 藥 次 數(shù) I

21、癥 狀 臨 床 體 檢 神 經(jīng) 科 檢 查 眼 科 檢 查 心 電 圖 檢 查 腦 電 圖 檢 查 血 液 學(xué) 檢 查 血 生 化 檢 查 尿 液 檢 查 1 觀 察 指 標(biāo)分 類 檢 查 項 目 臨 床 癥 狀 與體 征 主 訴 癥 狀 與 客 觀 體 檢 所 見 及 體 溫 、 脈 搏 、 呼 吸 、 血 壓 、 全 身體 檢 、 心 電 圖 檢 查 記 錄 、 腦 電 圖 檢 查 、 神 經(jīng) 科 、 眼 科 專 業(yè) 檢查 。 實(shí) 驗 室 檢 查血 液 學(xué) 檢 查 紅 細(xì) 胞 (RBC)、 血 紅 蛋 白 (Hb)、 紅 細(xì) 胞 壓 積 (Ht)、 白 細(xì) 胞 及 分類 (WBC+DC)、

22、 網(wǎng) 織 細(xì) 胞 計 數(shù) (Reticulocytes)、 凝 血 酶 原 時 間 (Prothrombin time)、 纖 維 蛋 白 原 (Fibrinogen)、 Coombs試 驗(Coomstest)、 血 沉 (ESR)、 血 小 板 (Platelet)、 C-反 應(yīng) 蛋 白(CRP)。 血 化 學(xué) 檢 查 谷 丙 轉(zhuǎn) 氨 酶 (GPT)、 谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶 (GOT)、 堿 性 磷 酸 酶 (ALP)、乳 酸 脫 氫 酶 (LDH)、 總 蛋 白 (TP)、 白 蛋 白 /球 蛋 白 (A/G)， 總 膽紅 素 (TBil)、 直 接 膽 紅 素 (Dbil)、 -球 蛋

23、白 (-GT)， 總 膽 固 醇 (T. Cholesterol)、 甘 油 三 酯 (Triglycerid)、 尿 素 氮 (BUN)、 肌酐 (Cr)、 鐵 (Fe)、 鈉 (Na)、 鉀 (K)、 氯 (Cl)、 鈣 (Ca)、 白 蛋 白(Albumin)、 血 液 淀 粉 酶 (S-amylase)、 葡 萄 糖 (Glucose)、 膽 堿 酯 酶 (ChE)尿 分 析 pH、 尿 比 重 (Specific gravity)、 沉 渣 (Sediments)、 蛋 白(Protein)、 尿 糖 (Glucose)、 尿 膽 原 (Urobilinogen)、 尿 膽 紅 素

24、(Bilirubin)、 酮 體 (Ketones) - 單 次 給 藥 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 方 案 單 次 給 藥 藥 代 動 力 學(xué) 研 究 方 案 內(nèi) 容 1-7，10， 12， 見 I期 臨 床 試 驗 方 案 8. 試 驗 設(shè) 計 與 試 驗 方 法(1) 劑 量 選 擇 選 擇 耐 受 性 試 驗 中 全 組 受 試 者 均 能 耐受 高 、 中 、 低 三 個 劑 量 ， 其 中 ， 中 劑 量 應(yīng)與 臨 床 單 次 劑 量 相 同 或 相 近 ， 三 個 劑 量 之間 應(yīng) 呈 等 比 或 等 差 關(guān) 系 ， 以 便 觀 察 不 同 劑量 的 血 藥 濃 度 是 否 呈

25、線 性 關(guān) 系 。 (2) 受 試 者 人 數(shù) 與 試 驗 設(shè) 計 ： 選 擇 符 合 入 選 標(biāo) 準(zhǔn) 的 8 12名 健 康 男 性 青 年 志愿 受 試 者 ， 篩 選 前 簽 署 知 情 同 意 書 ， 試 驗 設(shè) 計 采用 三 向 交 叉 拉 丁 方 設(shè) 計 ， 全 部 受 試 者 隨 機(jī) 進(jìn) 入 3個試 驗 組 ， 每 組 受 試 者 ， 每 次 試 驗 時 分 別 接 受 不 同 劑量 的 試 驗 藥 ， 三 次 試 驗 后 ， 每 名 受 試 者 均 按 拉 丁 方設(shè) 計 的 順 序 接 受 過 高 、 中 、 低 三 種 劑 量 ， 兩 次 試 驗間 隔 均 超 過 5個 半

26、衰 期 。 9名 受 試 者 (No.1-9)隨 機(jī) 分 3組 ， 每 組 3名 ， 按 拉 丁 方 設(shè) 計 順 序 ，進(jìn) 入 交 叉 試 驗 ， 接 受 三 種 不 同 劑 量 藥 代 動 力 學(xué) 試 驗 。 分 組 受 試 者 編 號(No. 19) 第 一 次 試 驗劑 量 (受 試 者 ) 第 二 次 試 驗劑 量 (受 試 者 ) 第 三 次 試 驗劑 量 (受 試 者 ) 1組 3, 4, 6 低 (1組 ) 高 (1組 ) 中 (1組 )2組 1, 5, 8 中 (2組 ) 低 (2組 ) 高 (2組 ) 3組 2, 7, 9 高 (3組 ) 中 (3組 ) 低 (3組 ) (3

27、) 生 物 樣 本 分 離 與 測 試 方 法 ： 首 選 的 分 離 測 試 方 法 為 HPLC法 ， 紫 外 光 測 定 ，其 它 常 用 的 分 離 方 法 為 GC、 TLC、 氣 質(zhì) 聯(lián) 用 、 液質(zhì) 聯(lián) 用 ， 常 用 的 測 定 方 法 除 紫 外 分 光 外 ， 也 用 熒光 ， 可 見 光 等 應(yīng) 寫 明 HPLC與 /或 生 物 法 具 體 測 試 方 法 ， 與測 試 條 件 ， 及 所 用 的 儀 器 名 稱 及 型 號 ， 生 產(chǎn) 廠 與出 廠 日 期 。(4） 藥 代 動 力 學(xué) 測 定 方 法 的 標(biāo) 準(zhǔn) 化 與 質(zhì) 控 l精 確 度 (Precision)，

28、日 內(nèi) 差 RSD 應(yīng) 15%， 在 LOQ附 近 最 好 20%。l重 復(fù) 性 (Reproducibility)， 日 間 差 RSD 應(yīng) 15% 在LOQ附 近 最 好 0.05 無 顯 著 差 異 (三 ) S-29 3. 安 慰 劑 在 藥 物 評 價 中 的 作 用 (1)排 除 非 藥 物 因 素 的 作 用 ， 降 低 假 陽 性 (2)監(jiān) 測 臨 床 試 驗 中 ， 測 試 方 法 的 靈 敏 度 、 可 靠 性 (3)排 除 精 神 作 用 在 治 療 中 的 作 用 (4)排 除 疾 病 本 身 的 自 發(fā) 變 化 (三 ) S-28 4.使 用 安 慰 劑 對 照 的

29、注 意 事 項 (1) 應(yīng) 在 有 經(jīng) 驗 臨 床 藥 理 醫(yī) 生 與 /或 有 經(jīng) 驗 臨 床 醫(yī) 生 指導(dǎo) 下 進(jìn) 行 。 (2) 試 驗 前 應(yīng) 制 訂 病 例 選 擇 標(biāo) 準(zhǔn) 與 淘 汰 標(biāo) 準(zhǔn) 。 急 、 重 病人 不 設(shè) 安 慰 劑 對 照 。 應(yīng) 確 保 危 重 病 人 不 被 選 入 試 驗 對象 ， 并 規(guī) 定 終 止 試 驗 的 指 征 。 (3) 在 設(shè) 立 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中 ， 應(yīng) 對 受 試 者 進(jìn) 行醫(yī) 療 監(jiān) 護(hù) 。 (4) 參 加 試 驗 的 醫(yī) 生 、 護(hù) 士 應(yīng) 經(jīng) 過 臨 床 藥 理 培 訓(xùn) ， 掌 握必 要 的 隨 機(jī) 對 照

30、臨 床 試 驗 知 識 。 肯 定 有 關(guān)(1) 該 反 應(yīng) 的 出 現(xiàn) 符 合 用 藥 后 合 理 的 時 間 順 序 ， 或 出 現(xiàn) 反 應(yīng) 時 ， 體 液或 組 織 中 已 有 相 應(yīng) 的 藥 物 濃 度 ；(2) 該 反 應(yīng) 符 合 所 疑 藥 物 已 知 的 反 應(yīng) 類 型 ；(3) 該 反 應(yīng) 在 停 藥 后 改 善 ， 重 復(fù) 給 藥 又 再 現(xiàn) 。很 可 能 有 關(guān)(1) 該 反 應(yīng) 的 出 現(xiàn) 符 合 用 藥 后 合 理 的 時 間 順 序 ；(2) 該 反 應(yīng) 符 合 所 疑 藥 物 已 知 的 反 應(yīng) 類 型 ；(3) 停 藥 后 該 反 應(yīng) 得 到 改 善 ；(4) 病

31、 人 的 臨 床 狀 態(tài) 不 能 合 理 解 釋 該 反 應(yīng) ?？?能 有 關(guān) (1) 該 反 應(yīng) 的 出 現(xiàn) 符 合 用 藥 后 合 理 的 時 間 順 序 ； (2) 該 反 應(yīng) 符 合 所 疑 藥 物 已 知 的 反 應(yīng) 類 型 ； (3) 病 人 的 臨 床 狀 態(tài) 或 其 它 治 療 方 式 也 有 可 能 產(chǎn) 生 該 反 應(yīng) 。不 大 可 能 有 關(guān) 不 符 合 上 述 標(biāo) 準(zhǔn) 的 任 何 反 應(yīng) 。 (三 ) S-34 七 項 標(biāo) 準(zhǔn) 五 項 標(biāo) 準(zhǔn) *肯 定 有 關(guān) 肯 定 有 關(guān) 很 可 能 有 關(guān) 很 可 能 有 關(guān)可 能 有 關(guān) 可 能 有 關(guān) 不 大 可 能 有 關(guān) 肯

32、 定 無 關(guān)可 能 無 關(guān) 可 能 無 關(guān) 肯 定 無 關(guān)無 法 評 價 *目 前 臨 床 常 用 (三 ) S-36 1. 主 訴 記 分 法 ： 將 主 觀 癥 狀 按 程 度 分 為 若 干 等 級 ， 分 值 為 0, 1, 2, 3。 根 據(jù) 病 人 回 答 按 程 度 記 分 ， 也 可 在 藥 后 不 同 時 間 問 答 記 分 。2. 主 觀 癥 狀 評 價 圖 (目 測 劃 道 類 推 記 分 法 )： 本 法 又 稱 100mm標(biāo) 尺 法 ， 由 病 人 在 服 藥 后 不 同 時 間 ， 根 據(jù) 自 覺 癥 狀 輕 重 ， 分 別 在 幾 條 100mm橫 線 上 作 記

33、 號 ， 越 靠 橫 線 左 端 表 示 反 應(yīng) 越 輕 ， 越 靠 橫 線 右 端 表 示 反 應(yīng) 越 重 ， 測 量 橫 線 左 端 至 記 號 處 的 mm數(shù) 表 示 反 應(yīng) 強(qiáng) 度 ， 以 此 數(shù) 據(jù)作 圖 ， 可 得 出 量 效 關(guān) 系 或 時 效 關(guān) 系 圖 ， 并 可 進(jìn) 行 不 同 藥 物 反 應(yīng) 強(qiáng) 度 的 定 量 比 較 。 (三 ) S-37 試 驗 前一 、 試 驗 前 需 得 到 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 同 意 進(jìn) 行 臨 床 試 驗 的 批 文 。二 、 要 求 申 請 臨 床 試 驗 單 位 提 供 臨 床 試 驗 樣 品 被 地 方 藥 品 檢 驗

34、所 檢驗 合 格 的 證 書 。三 、 復(fù) 習(xí) 文 獻(xiàn) (同 時 考 慮 我 單 位 目 前 所 承 擔(dān) 的 任 務(wù) 、 該 試 驗 要 求 完 成日 期 來 確 定 是 否 同 意 接 受 此 項 臨 床 試 驗 )。四 、 與 申 請 臨 床 試 驗 單 位 簽 訂 合 同五 、 與 申 請 臨 床 試 驗 單 位 (申 辦 者 )討 論 并 修 訂 臨 床 試 驗 方 案 、 病 例報 告 表 、 知 情 同 意 書 并 簽 署 試 驗 方 案 。六 、 將 臨 床 試 驗 方 案 報 送 倫 理 委 員 會 審 批 ， 報 送 材 料 包 括 臨 床 試 驗方 案 ， 病 例 報 告

35、表 、 知 情 同 意 書 及 向 倫 理 委 員 會 申 請 審 批 的 申請 表 ， 并 等 待 批 準(zhǔn) 。七 、 確 定 參 加 本 項 臨 床 試 驗 的 臨 床 試 驗 研 究 人 員 ， 包 括 主 要 研 究 者 、足 夠 的 醫(yī) 學(xué) 和 實(shí) 驗 室 研 究 人 員 。 (三 ) S-39 試 驗 前 ：八 、 確 定 協(xié) 作 單 位 參 加 本 項 II期 臨 床 試 驗 單 位 應(yīng) 具 備 下 列 條 件 ： 1) 有 符 合 GCP資 格 要 求 的 臨 床 試 驗 組 織 機(jī) 構(gòu) 與 指 導(dǎo) 醫(yī) 師 ， 能 掌 握 臨 床 醫(yī) 學(xué)與 臨 床 藥 理 學(xué) 基 本 知 識 及

36、 研 究 技 能 。 2) 具 有 標(biāo) 準(zhǔn) 化 實(shí) 驗 室 、 臨 床 檢 驗 室 及 相 應(yīng) 的 設(shè) 備 。 3) 參 加 試 驗 的 醫(yī) 師 符 合 GCP的 資 格 要 求 。 4) 該 單 位 在 國 內(nèi) 具 有 一 定 的 影 響 、 水 平 。 5) 有 較 好 的 協(xié) 作 精 神 ， 能 嚴(yán) 格 執(zhí) 行 臨 床 試 驗 方 案 。九 、 召 開 臨 床 協(xié) 作 會 議 ， 討 論 臨 床 試 驗 方 案 、 學(xué) 習(xí) 赫 爾 辛 基 宣 言 、 GCP指導(dǎo) 原 則 及 有 關(guān) 藥 政 規(guī) 定 。十 、 申 辦 單 位 確 定 監(jiān) 視 員 ， 各 臨 床 參 加 單 位 記 錄 廠

37、方 監(jiān) 視 員 的 姓 名 、 單 位 、電 話 (24小 時 均 可 找 到 的 電 話 )， 以 便 有 嚴(yán) 重 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 時 24小 時 內(nèi)報 告 廠 方 。十 一 、 準(zhǔn) 備 臨 床 試 驗 的 SOP、 流 程 圖 。 (三 ) S-40 試 驗 前 ：十 二 、 檢 查 試 驗 藥 品 ， 包 括 藥 名 、 規(guī) 格 、 批 號 、 含 量 、 有 效 期 、生 產(chǎn) 廠 家 等 標(biāo) 記 是 否 齊 全 ， 質(zhì) 量 與 數(shù) 量 是 否 符 合 要 求 ；熟 悉 試 驗 藥 物 的 性 質(zhì) 、 藥 效 及 安 全 性 。十 三 、 試 驗 藥 品 由 責(zé) 任 心 強(qiáng) 的

38、專 門 人 員 保 存 和 分 發(fā) 。十 四 、 試 驗 前 獲 取 受 試 者 自 愿 簽 署 的 知 情 同 意 書 。十 五 、 檢 查 急 救 設(shè) 備 和 急 救 藥 品 ， 并 確 保 它 們 處 于 可 用 狀 態(tài) 。(三 ) S-41 試 驗 中一 、 臨 床 試 驗 小 組 嚴(yán) 格 執(zhí) 行 試 驗 方 案 、 標(biāo) 準(zhǔn) 操 作 規(guī) 程 及 流 程 圖 ，并 按 時 檢 查 。二 、 試 驗 研 究 人 員 不 得 在 試 驗 中 隨 意 修 改 試 驗 方 案 。三 、 如 果 有 必 要 對 研 究 方 案 進(jìn) 行 修 改 ， 必 須 獲 得 主 辦 單 位 和 主 要研 究

39、者 的 同 意 ， 修 改 后 的 方 案 需 報 倫 理 委 員 會 批 準(zhǔn) 。 倫 理 委員 會 批 準(zhǔn) 的 修 改 方 案 應(yīng) 與 原 方 案 一 同 保 存 在 檔 案 文 件 中 。四 、 試 驗 中 研 究 人 員 不 得 進(jìn) 行 調(diào) 整 或 變 動 。 如 有 變 化 應(yīng) 報 告 主 要研 究 者 和 主 辦 單 位 。五 、 試 驗 藥 品 的 使 用 應(yīng) 處 于 嚴(yán) 格 的 控 制 中 ， 藥 品 的 使 用 情 況 應(yīng) 由研 究 者 給 予 明 確 的 記 錄 。六 、 涉 及 原 始 數(shù) 據(jù) 的 所 有 試 驗 步 驟 應(yīng) 進(jìn) 行 詳 細(xì) 和 準(zhǔn) 確 的 記 錄 ， 記錄

40、 的 結(jié) 果 應(yīng) 具 有 逐 步 回 推 的 特 點(diǎn) ， 從 而 可 以 確 定 試 驗 時 數(shù) 據(jù)的 質(zhì) 量 及 確 保 試 驗 數(shù) 據(jù) 的 完 整 性 和 準(zhǔn) 確 性 。 (三 ) S-42 試 驗 中 ：七 、 研 究 者 必 須 將 試 驗 中 出 現(xiàn) 的 嚴(yán) 重 不 良 反 應(yīng) 事 件 迅速 報 告 給 主 辦 者 和 主 要 研 究 者 ， 并 由 主 要 研 究 者負(fù) 責(zé) 在 事 件 發(fā) 生 后 的 24小 時 內(nèi) 報 告 給 研 究 方 案 規(guī)定 的 地 方 藥 政 管 理 部 門 。八 、 研 究 者 應(yīng) 與 監(jiān) 視 員 或 CRO人 員 按 照 GCP指 導(dǎo) 原則 的 要

41、求 保 持 密 切 接 觸 。九 、 試 驗 中 按 期 召 開 臨 床 試 驗 協(xié) 作 會 議 。十 、 研 究 者 和 主 辦 者 應(yīng) 確 定 在 何 地 、 由 誰 進(jìn) 行 數(shù) 據(jù) 的統(tǒng) 計 工 作 ， 數(shù) 據(jù) 分 析 應(yīng) 在 試 驗 的 中 期 和 后 期 進(jìn) 行 。十 一 、 研 究 者 應(yīng) 隨 時 準(zhǔn) 備 接 受 來 自 主 辦 者 或 藥 政 管 理部 門 對 試 驗 數(shù) 據(jù) 的 檢 查 或 審 查 。 (三 ) S-43 試 驗 結(jié) 束 后一 、 每 一 臨 床 試 驗 單 位 (小 組 )必 須 總 結(jié) 出 在 本 單 位 (小組 )進(jìn) 行 的 臨 床 試 驗 報 告 ， 并

42、 連 同 所 有 的 病 例 報告 表 、 臨 床 分 離 菌 呈 交 給 主 要 臨 床 試 驗 中 心 (組長 單 位 )。二 、 組 長 單 位 的 研 究 人 員 全 面 復(fù) 核 病 例 報 告 表 、 重 新檢 定 臨 床 分 離 菌 、 完 成 試 驗 分 離 菌 的 MIC測 定 ，統(tǒng) 計 人 員 完 成 電 腦 數(shù) 據(jù) 統(tǒng) 計 ， 并 提 供 圖 、 表 表示 。三 、 所 有 上 述 資 料 由 主 要 研 究 者 和 來 自 主 辦 者 的 審 查員 進(jìn) 行 核 實(shí) 驗 收 。 (三 ) S-44 試 驗 結(jié) 束 后四 、 主 要 研 究 者 負(fù) 責(zé) 臨 床 試 驗 的 質(zhì)

43、 量 及 最 終 的 臨 床 試 驗總 結(jié) 報 告 。五 、 主 辦 者 負(fù) 責(zé) 將 來 自 主 要 研 究 者 的 臨 床 試 驗 報 告 等 資料 上 報 給 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 。六 、 所 有 的 新 藥 資 料 包 括 文 件 、 試 驗 方 案 、 病 例 報 告 表 、總 結(jié) 報 告 等 ， 保 存 在 主 要 臨 床 研 究 中 心 的 專 門 檔 案中 ， 保 存 日 期 應(yīng) 符 合 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 的 規(guī) 定 。七 、 準(zhǔn) 備 在 藥 品 審 評 會 議 上 對 臨 床 試 驗 報 告 的 結(jié) 果 進(jìn) 行答 辯 。八 、 要 求 申 辦 單 位 提 供 審 評 通 過 的 生 產(chǎn) 批 件 的 復(fù) 印 件 ，并 歸 檔 保 存 。 (三 ) S-45