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1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠晚期出 現(xiàn)以皮膚瘙癢和血膽汁酸增高為主的病變，可引 起孕婦凝血功能異常，及不能預(yù)測的胎兒突然死 亡。有明顯的地域和種族差異，國內(nèi)上海市、四 川省發(fā)病率較高。 一、高危因素 1. 年齡 35歲； 2. 有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、 膽結(jié)石、膽囊炎、非酒精性胰腺炎； 3. 家族中有 ICP者； 4. 前次妊娠為 ICP，再次妊娠 ICP復(fù)發(fā)率大約 40-70%。 二、臨床表現(xiàn) 1.瘙癢 為主要首發(fā)癥狀； 初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇延
2、及四肢、 軀干、顏面部； 瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴重者一起失眠； 70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病在孕 30周，少數(shù)在 孕中期出現(xiàn)瘙癢 瘙癢大多在分娩后 24-48小時緩解，少數(shù) 1周； 不存在原發(fā)皮損，因抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕； 皮膚活檢無異常表現(xiàn)。 2.黃疸 瘙癢發(fā)生后 2-4周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，多數(shù)為輕度； 分娩后 1-2周內(nèi)消退。 3.少數(shù)病例可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、 輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)。 4.極少數(shù)孕婦體重下降。 5.極少數(shù)維生素 K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血。 三、輔助檢查 1.膽汁酸系列是 ICP最主要的實驗室證據(jù) 1) 膽汁酸是膽汁中膽烷酸
3、總稱，甘膽酸是初級膽酸與甘 氨酸結(jié)合，妊娠婦女血中膽汁酸升高以甘膽酸為主，各地 標準不一； 2) 綜述今年文獻對膽汁酸系列比較一致的評價是：膽汁 酸用于評估 ICP嚴重程度； ROCG指南認為肝功能和 /或膽汁 酸升高就足以支持 ICP；甘膽酸測定穩(wěn)定性差。 2.肝酶系列 1) 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶： 正?；蜉p度升高，波動在正常值 2-10倍； 變化與血清膽汁酸、膽紅素變化不平行； 分娩后 10天轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害。 2) -谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：是評估肝細胞損傷快速而特異的指標，在 ICP診斷中敏感性及特異性可能由于膽汁酸和肝酶。 3) -羥丁酸脫氫酶：研究提示其水平較正常妊娠有顯著
4、性升高； 能否作為評估 ICP嚴重程度的指標未見支持研究。 3. 膽紅素系列 血清膽紅素正?；蜉p度升高，平均 30-40mol/L ，以直接膽紅素為 主。 4.其他 1) 肝炎標志物：單純 ICP者，病毒學系列檢查陰性。 2) 肝臟 B超：無意義，強調(diào)不建議常規(guī)檢查。 3) 肝臟活檢：為有創(chuàng)操作，且對 ICP臨床意義不大。 4) ICP胎盤光鏡及電鏡檢查： 胎盤絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積； 合體滋養(yǎng)細胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜 減少，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多， 有的絨毛內(nèi)無血管生長，絨毛小葉間新絨毛互相粘連， 使絨毛間腔更加狹窄； 5）胎盤重量、容積及厚度與正常妊娠胎盤
5、無差異。 四、妊娠期篩查 ICP在部分地區(qū)發(fā)病率較高，且臨床無特征性表現(xiàn)，一旦疾病進展 就已經(jīng)對胎兒造成嚴重后果，所以在高發(fā)地區(qū)有篩查必要。 篩查內(nèi)容： 產(chǎn)前檢查常規(guī)詢問有無瘙癢，有癥狀者即測定并跟蹤血膽酸變 化； 發(fā)現(xiàn)黃疸、肝酶和膽紅素升高者，即測定總膽汁酸； ICP高危因素者于 28-30周測定血膽酸，測定結(jié)果正常者 3-4周后 重復(fù)。 非高發(fā)地區(qū)：一般孕婦 32-34周常規(guī)測定血膽酸，注重產(chǎn)檢時相 關(guān)癥狀的問診。 五、 臨床診斷 以皮膚瘙癢為主要癥狀，程度輕重不等，無皮疹。 診斷要點： 總膽汁酸是診斷可靠指標， 10mol/L 可診斷為 ICP； 膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝
6、功能異常。 瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。 六、疾病嚴重程度判斷 一致觀點為血清總膽汁酸水平與疾病程度最為相關(guān)，有 報道總膽汁酸每升高 1mol/L ，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率 增加 1-2%。 參考指標：發(fā)病孕周、瘙癢程度和時間、膽酸水平、肝 酶、膽紅素水平，沒有一項指標可獨立預(yù)測圍產(chǎn)兒結(jié)局。 疾病嚴重程度的判斷 -輕癥 生化指標： 血清總膽汁酸 10-39umol/L 臨床癥狀 瘙癢為主 無明顯其他癥狀 疾病嚴重程度判斷 -重度 生化指標 總膽汁酸 40umol/L 膽汁酸 40umol/L,羊水糞染率較輕度高一倍。 臨床癥狀：瘙癢嚴重；伴有其他癥狀 特殊性： 34周出現(xiàn) ICP，雙胎，子癇
7、前期，復(fù)發(fā)性 ICP，曾因 ICP至圍產(chǎn)兒死亡。 七、 治療 1. 目標：緩解瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，改善肝功能， 延長孕周，改善妊娠結(jié)局。 2. 孕婦生化指標監(jiān)測：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，至少 每周復(fù)查一次直至分娩，對程度特別嚴重的縮短檢測間 隔。 3. 胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測 1) 胎動：評估胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)臺最簡便、客觀、及時的方法； 2) NST：在 ICP的研究結(jié)果不一致。推薦孕 32周后，每周 一次，重度者每周 2次 ;注意 NST具有局限性；產(chǎn)程初期 OCT對圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好預(yù)測價值； 3) 臍動脈血流分析：對預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義； 4) B超生物物理評分：臨床難于做出確切判斷時選
8、用， 為瞬間指標，敏感性、特異性有限。 THANK YOU SUCCESS 18 可編輯 早發(fā)性 ICP 尚無基于發(fā)病時間的 ICP分型 有研究以妊娠 30周發(fā)病為界，甚至更早至 28周 為界，認為早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局差。 4. 處理 1)治療目標 2)緩解瘙癢癥狀 3)降低血膽酸水平 4)改善肝功能 5)延長孕周 6)改善妊娠結(jié)局 7)孕婦生化指標監(jiān)測 主要篩查項目：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 頻率：不論病情，每周復(fù)查一次直至分娩。 對病情特別嚴重的縮短監(jiān)測間隔 胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測 胎動：評估胎兒宮內(nèi)最簡單客觀及時的方法 NST 推薦 32周，每周一次，重者每周兩次。 胎心監(jiān)護的局限性。 產(chǎn)程初
9、期 OCT對圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好的預(yù)測價值。 臍動脈血流分析：對預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義 B超生物物理評分 1）不可靠圖形，臨床難于做出確切判斷 2）瞬間指標，敏感性，特異性局限 治療： 1) 一般處理：低脂飲食；適當休息，增加胎盤血流量， 計數(shù)胎心、胎動； 重視其他不良產(chǎn)科因素治療，如子癇前期、妊娠期糖 尿??； 2) 熊脫氧膽酸 (ursodeoxycholic acid ,UDCA) 現(xiàn)有 RCOG2011年指南均支持為一線藥物。 與其他藥物對照相比，緩解瘙癢，降低血清指標，延長 孕周，改善母兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢，有反跳情況。 劑量：建議 15mg/kg/d，分三次口服，如常規(guī)劑量療效不 佳
10、，無副反應(yīng)時，加大劑量 1.5-2g/d。胎兒安全性：羊 水和氣血蓄積量很低；對胚胎和畜生幼仔無直接損害； 妊娠早期僅個別報道，中晚期安全性良好。 3) S-腺苷蛋氨酸 (S-adenosylmethionine, SAMe) 療效評價：沒有良好循證證據(jù)證明其確切療效 (/A) ， Meta 分析顯示該藥可以降低剖宮產(chǎn)率，延長孕周，建議作為 ICP臨 床二線用藥或聯(lián)合治療 (/C) 。 劑量：靜脈滴注，每日 1g，療程 12-14天；口服 500mg， BID； 重癥推薦使用靜脈滴注，劑量加倍。 胎兒安全性：未發(fā)現(xiàn) SAMe對圍產(chǎn)兒毒副作用。 4) 降膽酸聯(lián)合治療 相關(guān)研究報道樣本量小或組合復(fù)
11、雜，目前尚無經(jīng)典聯(lián) 合治療方案。 在重癥、進展性、難治性 ICP，可選用 UDCA 250mgTID+SAMe 500mgBID靜脈滴注。 指癥：重癥、進展性、難治性 ICP 5) 輔助治療 護肝：用于肝酶升高而其他指標無異常者，需在降 膽酸的基礎(chǔ)上使用，不宜同時應(yīng)用多種護肝藥物。 血漿置換：不列入常規(guī)。 維生素 K：產(chǎn)前使用減少出血風險，口服 10mg/d。 八、產(chǎn)科處理 ICP常發(fā)生無任何先兆胎心消失，選擇最佳分娩方式和時 機，獲得良好結(jié)局是最終目的。提倡 ICP產(chǎn)科處理概念 “ Active management” (主動處理 )，包括積極 ICP管理， 使用有效藥物改善病情、延長孕周、
12、 37-38周引產(chǎn)，積極 終止妊娠。 1. 終止妊娠需考慮因素 1) 孕周是 ICP孕婦終止妊娠時必須考慮的主要指標 根據(jù) RCOG2011年再版的 ICP指南仍然認為無充分的證 據(jù)證明孕 37周前終止妊娠能改善 ICP不良畏寒結(jié)局 (/B) ，但可以肯定的是，足月后盡早終止妊娠可以 避免繼續(xù)待產(chǎn)可能出現(xiàn)的死胎風險；對于早期發(fā)病的 重度 ICP，期待治療時間和終止妊娠時機有待商榷。 2) 病情程度 總膽汁酸 40mol/L 是預(yù)測圍產(chǎn)結(jié)局不佳的良 好指標 ,胎死宮內(nèi)幾乎都發(fā)生在重型，強調(diào)發(fā)現(xiàn) 異常隨時終止。 3) 胎兒指標：無證據(jù)證明死胎與監(jiān)護指標異常 相關(guān)性 (/B) 總之，需結(jié)合孕周、病程
13、、程度、治療趨勢、 實力，遵循個體化評估原則。 21例 ICP死胎病例分析 孕周 29-37W12例， 37W 9例 1例既往 ICP死胎引產(chǎn)， 1例雙胎 總膽汁酸 40umol/L,15例， 40umol/L 6例 9例入院前死胎， 9例入院治療期間胎心消失， 2例臨產(chǎn) 后胎心消失， 1例麻醉期間胎心消失， 胎心監(jiān)護可疑 2例，舒張期血流缺失 3例，生物物理評 分低值 1例 結(jié)論： 37W并非安全，總膽汁酸 40umol/L并非安全。 2. ICP終止妊娠的時機 輕度：孕 39周左右； 重度：大于 36周； 重度無好轉(zhuǎn)或加重者：孕 34-37周； 重度既往有 ICP死胎史者：孕 34-37周
14、，視具體情況 而定； 重度 ICP，伴先兆早產(chǎn)且保胎無效或可以胎兒宮內(nèi) 窘迫或伴有雙胎、子癇前期者，視孕周權(quán)衡而定。 3. 分娩方式 1) 陰道分娩： 指征：輕度 ICP， 40周；肝酶正?；蜉p度升高，無黃 疸；無其他產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者。 產(chǎn)程管理：制定產(chǎn)程計劃，產(chǎn)程初期常規(guī)做 OCT或 CST 檢查，密切監(jiān)測宮縮胎心，避免產(chǎn)程長，做好新生兒 復(fù)蘇準備，如存在胎兒窘迫狀態(tài)，放寬剖宮產(chǎn)指征。 2) 剖宮產(chǎn) 指征：重型 ICP，既往死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息或死亡 史，胎盤功能嚴重下降或高度懷疑胎兒窘迫，合并雙 胎或多胎、重度子線前期等，存在其他陰道分娩禁忌 者。 目前指南對于 ICP的評估和治療，還有一些方面需要更 多的證據(jù)，同時產(chǎn)科醫(yī)生也面臨著延長孕周和胎兒宮 內(nèi)死亡風險的權(quán)衡，尤其是在早發(fā)和重度 ICP的處理過 程中，這兩者的矛盾更加突出。 THANK YOU SUCCESS 35 可編輯
妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征版PPT課件
