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1、第二節(jié) 外源化學物毒性作用的 影響因素,【內(nèi)容】,化學物因素：化學結構、理化性質(zhì)，不純物和化學物的穩(wěn)定性 機體因素：物種、個體間遺傳學差異，基因多態(tài)性，環(huán)境基因組計劃，個體因素對毒性易感性的影響 環(huán)境因素：溫度、氣濕、氣壓,外源化學物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學活性的形式到達靶器官、靶細胞，達到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時間，并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。,了解影響毒作用因素的意義,1.在評價化學物毒性時，可設法加以控制以 避免其干擾，使實驗結果更準確，重現(xiàn)性更好； 2.人類接觸化學物時，這些因素并不能控 制，因此，以動物實驗結果外推人時，特別在制訂預防措施
2、時，都應予以注意。,化 學 結 構,理 化 特 性,不 純 物 含 量,化學物的穩(wěn)定性,,毒 物 的 生物學活性,化學物因素,一、環(huán)境化學物的結構和性質(zhì),（一）化學結構與毒性：構效關系研究 影響其毒作用的性質(zhì) 影響毒作用的大小,1. 化學結構與毒作用性質(zhì),苯：麻醉作用、抑制造血機能； 甲基苯、二甲基苯：對造血機能抑制作用不明顯； 苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性。 多環(huán)芳香烴： 三環(huán)以下的無致癌活性； 五環(huán)的具有明顯致癌活性； 七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性,2. 化學結構與毒性大小 a. 同系物的碳原子數(shù) 碳氫化合物（烷、醇、酮等）： 當碳原子數(shù)在2
3、7之間時：隨C數(shù)的增加毒性增加。 超過一定限度(7 9個)后：隨C數(shù)的增加毒性下降。 當碳原子數(shù)相同時：直鏈的支鏈的；成環(huán)的不成環(huán)的； b. 鹵代 常使毒性作用增強。 如： 肝臟毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3Cl CH4,c. 羥化： 芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強。 d. 胺基：伯胺仲胺叔胺 e. 分子飽和度： 碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷鄰位間位 旋光異構體：一般L型 D型,3. 化學結構與毒性的關系, 研究化學結構與毒作用的關系在毒理學中 具有重要意義 通過比較，預測新化學物同系物生物活性
4、 推測化學物的毒作用機理 按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學物 結構-活性（SARs）關系研究，現(xiàn)已成為毒理學的一個重要分支,近年來，對化學結構與毒作用研究日益深入，特點是應用多參數(shù)綜合考慮各種理化參數(shù)，以回歸分析方法，找出化學物結構和生物效應之間的定量關系，稱為定量構效關系法 ( quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用數(shù)學模型來定量描述化學物結構與活性關系的方法。,(二)理化性質(zhì),外源化學物的理化性質(zhì) 溶解度 電離度 揮發(fā)度 分散度 純度等均與其毒性或毒作用大小有關,1. 溶解度,脂/水分配系數(shù)(lipid/water par
5、tition coefficient)：是指化學物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學物在脂相與水相達到平衡時的常數(shù)。 一般脂/水分配系數(shù)越大，表明脂溶性高，毒性越大,毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。,影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。,脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。,2. 分散度,分散度：是指物質(zhì)被分散的程度。 即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越小,影響進入呼吸道的深度： 分散
6、度與顆粒在呼吸道的阻留有關. 大于10m顆粒在上呼吸道被阻留 5m以下的顆?？傻竭_呼吸道深部 小于0.5m的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出 小于0.1m的顆粒因彌散作用易沉積于肺 泡壁,影響溶解度：一般來說顆粒越大，越難溶解 影響化學物活性：顆粒越小即分散度越大， 表面積越大，生物活性也越強，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細胞或細菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，而金屬粉塵 （鋅塵和銅塵）則無此作用。,3. 揮發(fā)性,常溫下容易揮發(fā)的化學物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機溶劑的LD 50 值相等，即絕對毒性相同，但由于其各自的揮發(fā)度不同， 所以實際毒性相差
7、較大。, 如苯與苯乙烯的LC 50 值均為45mg/L，即 其絕對毒性相同 但苯容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯 的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高 濃度，實際上比苯的危害性則低得多,相對毒性:,將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)對有機溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。,4. 比重,在密閉，長期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學物因比重不同而分層，如下水溝H2S中毒事件。,5. 電離度與荷電性,化學物主要以簡單擴散的方式跨膜轉運：如 pKa值不同化學物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，從而影響跨膜轉運 荷電性影響空氣化學物的沉降和在呼吸道的阻
8、留率,（三）不純物和化學物的穩(wěn)定性,工業(yè)品往往混有溶劑，未參加反應的原料、雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等 商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化學物的毒性或毒性效應,例: 除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中夾雜有相當量的四氯二苯-對位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。,二、機體因素 （ individual factors),機體內(nèi)環(huán)境的
9、許多因素都可能影響化學物的毒作用，主要包括： 物種間遺傳學差異 個體遺傳學差異 機體其他因素,（一）物種間遺傳學的差異,不同物種（species)、品系(strain)的動物，由于其遺傳因素決定了對外源化學物代謝轉化方式和轉化速率存在差異 轉化方式不同可能因某些物種動物體內(nèi)代謝反應類型存在缺陷，從而產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，表現(xiàn)出不同的毒作用,選擇毒性（selective toxicity)：是指化學物 在接觸條件完全相同情況下，對某種(些） 生物物質(zhì)（living matter)的毒性較大，而對 另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象。 生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細胞
10、、亞細胞等。,引起選擇毒性的原因：,1.代謝途徑差異：包括量的差異和質(zhì)的差異，是造成選擇毒性的主要因素 2.細胞結構、功能和生化機制不同：如細菌和霉菌與高等生物細胞不同，細胞內(nèi)壓很高，其細胞外有一層很厚的細胞壁，很多抗生素就是通過改變細胞壁的結構和功能，引起細菌和霉菌的崩解而發(fā)揮抗菌作用,（二）個體間遺傳學的差異,同一物種同一品系的不同個體動物，在相同條件下，接觸相同外源化學物均存在不同的劑量-反應關系，說明實驗動物存在個體差異。 個體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)， 不同個體對外源化學物的反應方面存在的差異。, 高敏感性（hypersesitivity)：是指對一般人不引起毒作用的劑量，對某
11、些人卻發(fā)生極為嚴重的毒性反應 。 耐受性（tolerance)：是指機體反復接觸某一化學物或結構類似物，誘導解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達靶部位的化學物或其活性代謝物量減少，即長期接觸某一化學物的個體（群體）對其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。,決定個體差異的因素：,基因多態(tài)性 代謝酶多態(tài)性 修復功能差異,個體易感性差異的決定因素是遺傳因素， 表現(xiàn)為基因多態(tài)性 基因多態(tài)性（genetic polymorphism)：是指一個基因座位最常見的等位基因頻率不超過99，這個基因即具有多態(tài)性。 在群體中有大于1的個體存在不同的等 位基因形式，其基因產(chǎn)物的結構和活性可能不同,基因多態(tài)性分類,1. 單
12、核苷酸多態(tài)性 2. 小衛(wèi)星 DNA重復序列 3. 微衛(wèi)星 DNA重復序列,（三）機體其他因素,性別 年齡 營養(yǎng)與健康狀況,限量飲食（dietary restriction，DR)：是指給予動物應有飼料量的60，但補充足夠量的維生素和礦物質(zhì) DR具有延長壽命和抑癌作用,三、環(huán)境因素,氣象條件,季節(jié)或晝夜節(jié)律,（一）氣象條件,1.溫度： 在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學物，吸收速度加快 如：對硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30以上,,高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增 多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學
13、物經(jīng)胃腸吸收 同時排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎 臟隨尿排出的化學物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi) 存留時間延長,2. 氣濕：,高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學物吸收速度加快 因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的化學物也易吸收 此外化學物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間,3. 氣壓,高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學物的毒性改變 如：在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強,(二)季節(jié)及生物節(jié)律,一般動物（包括人）24小時內(nèi)的生理狀況 不完全相同，存在生物節(jié)律 外源化學物的毒性可因每日給藥的時間或 給藥的季節(jié)不同而有差異 在衛(wèi)生毒理實際工作中，尤其是進行慢性 和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應固定 一致，以防止出現(xiàn)時間毒性的影響,四、接觸條件,,接觸途徑 溶劑 毒物濃度與容積 交叉接觸,（一）接觸途徑,實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達的器官將有差別，中毒效應也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是： 靜脈注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下注射皮內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮。,五、動物籠養(yǎng)形式 動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學物質(zhì)的毒性。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
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