索拉菲尼中文說(shuō)明書(shū).doc

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【藥物名】sorafenib（索拉菲尼） 【商品名】NEXAVAR 【美國(guó)上市時(shí)間】2005, 優(yōu)先審評(píng)，孤兒藥物 【類(lèi)別】小分子 【靶點(diǎn)】多靶點(diǎn) 【分子結(jié)構(gòu)】 分子式：C21H16ClF3N4O3 C7H8O3S分子質(zhì)量：637.0 g/mol 【生產(chǎn)公司】拜耳藥業(yè) 【購(gòu)買(mǎi)地】美國(guó) 【劑型和規(guī)格】 口服片劑，200 mg/片 【適應(yīng)癥和用途】 多吉美是一種激酶抑制劑適用于治療（1）不可切除的肝細(xì)胞癌（2）晚期腎細(xì)胞癌 【本質(zhì)】 多吉美，一種激酶抑制劑，是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。索拉非尼甲苯磺酸鹽是一種白色至黃或棕色固體有分子式C21H16ClF3N4O3 C7H8O3S和一個(gè)分子量637.0 g/mole。索拉非尼甲苯磺酸鹽特別不溶于水性介質(zhì)，輕微溶于乙醇和溶于PEG 400。 各紅，圓形多吉美薄膜包衣片含索拉非尼甲苯磺酸鹽(274 mg)等同于200 mg索拉非尼和以下無(wú)活性成分：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，羥丙甲纖維素, 十二烷基硫酸鈉, 硬脂酸鎂, 聚乙二醇, 二氧化鈦和三氧化二鐵。 【作用機(jī)理】 索拉非尼是一種激酶抑制劑在體外減低腫瘤細(xì)胞增殖。索拉非尼顯示抑制多種細(xì)胞內(nèi)(CRAF, BRAF和mutant BRAF)和細(xì)胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,和PDGFR)。這些激酶的幾種被認(rèn)為涉及腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，血管生成，和凋亡。在免疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌和幾種其它人腫瘤異種移植的腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。 【用法用量】 （1）400 mg(2片)口服每天2次無(wú)食物。（2）為處理懷疑不良藥物反應(yīng)可能需要中斷治療和/或減低劑量。劑量可減低至400 mg每天1次或至400 mg每隔天1次. 【儲(chǔ)存方法】 Venclexta應(yīng)存儲(chǔ)在86F (30C)溫度以下；在接受治療的第一個(gè)月內(nèi)，將藥片保存在原包裝盒內(nèi)，不要把藥片放入別的容器中。 【禁忌癥】 （1）已知對(duì)索拉非尼或多吉美的任何其它組分患者中禁忌多吉美。（2）在鱗狀細(xì)胞肺癌患者中禁忌聯(lián)用多吉美與卡鉑和紫杉醇。 【警告和注意事項(xiàng)】 1 心臟缺血和/或梗死的風(fēng)險(xiǎn)在HCC研究中，多吉美患者中心臟缺血/梗死的發(fā)生率是2.7%相比較安慰劑組為1.3%；而在RCC研究1中，心臟缺血/梗死的發(fā)生率多吉美組(2.9%)與安慰劑組(0.4%)比較較高。此研究排除有不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病或最近心肌梗死患者。發(fā)生心臟缺血和/或梗死患者應(yīng)考慮暫時(shí)或永久終止多吉美。2 出血的風(fēng)險(xiǎn)多吉美給藥后可能發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在HCC研究中，不管原因的過(guò)量出血不明顯而多吉美患者中來(lái)自食道內(nèi)臟出血率為2.4%和安慰劑患者為4%。多吉美患者報(bào)道來(lái)自任何部位有致命結(jié)果的出血為2.4%而安慰劑患者為4%。在RCC研究1中，多吉美組不管致病原因的出血被報(bào)道為15.3%和安慰劑組為8.2%。多吉美患者中CTCAE 3和4級(jí)出血的發(fā)生率分別為2%和0%，和安慰劑患者分別為1.3%和0.2%。RCC研究1中各治療組均有1理致命出血。如任何出血需要醫(yī)學(xué)干預(yù)，應(yīng)考慮永久終止多吉美。3 高血壓的風(fēng)險(xiǎn)多吉美治療頭6周和其后和治療時(shí)應(yīng)每周監(jiān)測(cè)血壓1次，如需要，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐，在HCC研究中，多吉美-治療患者報(bào)道的高血壓約9.4%而安慰劑組為4.3%。在RCC研究1中，多吉美-治療患者報(bào)道的高血壓約16.9%而安慰劑組為1.8%患者。高血壓通常是輕至中度，發(fā)生在治療療程早期，而且用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療處置。在嚴(yán)重持久高血壓情況中，盡管開(kāi)始抗高血壓治療，應(yīng)考慮暫時(shí)或永久終止多吉美。在HCC研究中1/297例多吉美患者由于高血壓永久終止，和在RCC研究1為1/451例多吉美患者。4 皮膚學(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn)手足皮膚反應(yīng)和皮疹代表歸咎于多吉美的最常見(jiàn)不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)尋常是CTCAE 1級(jí)和2和一般出現(xiàn)在用多吉美治療的頭6周期間。皮膚學(xué)毒性的處理可能包括局部治療為對(duì)癥緩解，暫時(shí)治療中斷和/或調(diào)整多吉美劑量，或在嚴(yán)重或持續(xù)病例終止多吉美。HCC患者中多吉美患者4/297例發(fā)生由于手足皮膚反應(yīng)永久終止治療而RCC中為3/451例多吉美患者。5 胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)胃腸道穿孔是一種不常見(jiàn)不良反應(yīng)和服用多吉美患者曾報(bào)道小于1%。在有些病例中這不是伴隨明顯腹腔內(nèi)腫瘤，在胃腸道穿孔事件中，應(yīng)終止多吉美治療。6 華法林同時(shí)給藥某些用華法林[warfarin]患者中當(dāng)用多吉美治療曾報(bào)道不常見(jiàn)出血或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)中升高。患者同時(shí)用華法林應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原，INR或臨床出血發(fā)作的變化。7 傷口愈合并發(fā)癥未曾進(jìn)行正式研究多吉美對(duì)傷口愈合的影響。在進(jìn)行重要手術(shù)患者中建議暫時(shí)中斷多吉美治療。重要手術(shù)干預(yù)后關(guān)于再次開(kāi)始多吉美治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。所以，重要外科干預(yù)后應(yīng)根據(jù)適當(dāng)傷口愈合臨床判斷決定恢復(fù)多吉美治療。8 在非小細(xì)胞肺癌中多吉美與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合使用一項(xiàng)未化療有期IIIB-IV非小細(xì)胞肺癌患者中隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行卡鉑和紫杉醇與或無(wú)索拉非尼的安全性和療效比較，因?yàn)橛锰砑铀骼悄岵桓纳瓶偵姹惶嵩缤Ｖ?。在有鱗狀細(xì)胞癌患者子組的分析中(前瞻性分層)，觀(guān)察到有添加索拉非尼與單獨(dú)卡鉑和紫杉醇治療比較死亡率較高(HR 1.81，95% CI 1.19-2.74)。對(duì)這個(gè)發(fā)現(xiàn)未確定原因。9 與UGT1A1底物相互作用索拉非尼可引起UGT1A1的底物藥物血漿濃度增加。建議謹(jǐn)慎當(dāng)給予多吉美與主要通過(guò)UGT1A1通路代謝/消除化合物(例如, 伊立替康[irinotecan])。10 與多西紫杉醇相互作用索拉非尼可能引起多西紫杉醇血漿濃度增加。建議謹(jǐn)慎當(dāng)多吉美與多西紫杉醇同時(shí)給藥。11 與阿霉素相互作用索拉非尼阿霉素血漿濃度可能引起增加。建議謹(jǐn)慎當(dāng)多吉美與阿霉素同時(shí)給藥。12 肝受損肝受損可能引起索拉非尼的血漿濃度減低?？缭窖芯勘容^資料提示在HCC患者比非-HCC患者(無(wú)肝受損) 索拉非尼水平較低。有輕度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受損HCC患者間索拉非尼的AUC相似。未確定在非-HCC患者有肝受損的最佳劑量。13 新霉素同時(shí)口服給予新霉素引起索拉非尼暴露減低。14 妊娠中使用在妊娠婦女中沒(méi)有用多吉美適當(dāng)和對(duì)照良好研究。然而，根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)，多吉美給予妊娠婦女時(shí)可能引起胎兒危害。在動(dòng)物中，在母體暴露顯著低于人在推薦劑量400 mg每天2次暴露時(shí)索拉非尼引起胚胎-胎兒毒性。應(yīng)忠告有生育能力婦女當(dāng)用多吉美時(shí)避免橙橙妊娠。如妊娠期間使用此藥，或如服用此藥時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)告知患者對(duì)胎兒潛在危害。 【不良反應(yīng)】 最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%),被認(rèn)為與多吉美相關(guān)是疲勞，體重減輕，皮疹/脫屑，手足皮膚反應(yīng)，脫發(fā)，腹瀉，厭食，惡心和腹痛。 【在特殊人群中的使用】 1 妊娠妊娠類(lèi)別根據(jù)其作用機(jī)制和在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多吉美給予妊娠婦女可能引起胎兒危害。在動(dòng)物中在母體暴露顯著低于人推薦劑量400 mg每天2次暴露索拉非尼引起胚胎=胎兒毒性。在用多吉美妊娠婦女中沒(méi)有適當(dāng)和對(duì)照良好的研究。應(yīng)忠告有生育能力婦女當(dāng)用多吉美時(shí)避免成為妊娠。如妊娠期間使用此藥，或如患者服用此藥成為妊娠，應(yīng)告知患者潛在危害胎兒。當(dāng)大鼠和大鼠器官形成期給藥，索拉非尼是致畸胎性和誘發(fā)胚胎-胎兒毒性(包括增加植入后丟失，再吸收，骨骼延遲，和延遲胎兒體重)。在劑量低于推薦人用劑量400 mg每天2次(在體表面積基礎(chǔ)上約500 mg/m2/day)相當(dāng)大發(fā)生此效應(yīng)。大鼠中在劑量≥0.2 mg/kg/day(1.2 mg/m2/day)和在兔中0.3 mg/kg/day(3.6 mg/m2/day)見(jiàn)到不良子宮內(nèi)發(fā)育效應(yīng)。這些劑量導(dǎo)致暴露(AUC)為在推薦人用劑量患者所見(jiàn)AUC約0.008倍。對(duì)任何物種均未確定一個(gè)NOAEL(無(wú)觀(guān)察到不良效應(yīng)水平)，因?yàn)闆](méi)有測(cè)試更低劑量。2 哺乳母親不知道索拉非尼是否排泄在人乳中。因?yàn)樵S多藥物排泄在人乳中和因?yàn)椴溉閶雰簛?lái)自多吉美的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。放射性標(biāo)記索拉非尼給予哺乳Wistar大鼠，約27%放射性倍分泌至乳汁。乳汁與血漿AUC比值約為5:1。3 兒童使用未曾確定多吉美在兒童患者中安全性和有效性。年青和正在生長(zhǎng)犬重復(fù)給予索拉非尼在每天索拉非尼劑量 ≥ 600 mg/m2 (推薦人用劑量時(shí)AUC約0.3倍)導(dǎo)致股骨生長(zhǎng)板不規(guī)則增厚，在200 mg/m2/day(推薦人用劑量時(shí)AUC約0.1倍)，和在600 mg/m2/day時(shí)牙本質(zhì)組成改變，成年犬給藥4周或更少未觀(guān)察到相似效應(yīng)。4 老年人使用共計(jì)59%用多吉美治療HCC患者年齡65歲或以上，和19%為75和以上，共計(jì)32%用多吉美治療RCC患者年齡65歲或以上，和4%為75和以上。較老和較年輕患者間未觀(guān)察到安全性或療效差別，而其它報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)未曾確定較老和較年輕患者間反應(yīng)差別，但不能除外有些老年個(gè)體敏感度更高。5 肝受損患者體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明索拉非尼主要通過(guò)肝臟代謝?？缭窖芯繑?shù)據(jù)比較提示患者有輕(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受損有索拉非尼AUCs可能是比有正常功能受試者較低23– 65%。在有Child-Pugh A和B肝受損HCC患者中全身暴露和安全性資料有可比性。未曾在有Child-Pugh C肝受損患者中研究多吉美。6 腎受損患者未曾在正在進(jìn)行透析患者中研究多吉美。當(dāng)給予多吉美至輕，中，或正在進(jìn)行透析嚴(yán)重腎受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。 建議在腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)患者中監(jiān)視液體平衡和電解質(zhì)。 【藥物過(guò)量】 對(duì)多吉美過(guò)量無(wú)專(zhuān)門(mén)治療。臨床上被研究的多吉美最高劑量是800 mg每天2次，在這個(gè)劑量觀(guān)察到不良反應(yīng)主要是腹瀉和皮膚學(xué)。在動(dòng)物中因?yàn)樵诳诜毙远拘匝芯恐形诊柡蜔o(wú)急性過(guò)量資料可供利用。 懷疑過(guò)量的情況中，應(yīng)停用多吉美和開(kāi)始支持治療。 【藥物相互作用】 1 卡鉑和紫杉醇與多吉美(400 mg每天2次)同時(shí)使用卡鉑(AUC=6 mg/ml?min)和紫杉醇(225 mg/m2)每3周1次導(dǎo)致紫杉醇AUC增加30%，索拉非尼AUC增加50%，而卡鉑AUC無(wú)變化。在鱗狀細(xì)胞肺癌患者中，由于觀(guān)察到增添索拉非尼比較單獨(dú)卡鉑和紫杉醇治療增加死亡率，禁忌索拉非尼與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用。這個(gè)發(fā)現(xiàn)的原因尚未確定。2 UGT1A1和UGT1A9底物當(dāng)給予多吉美與主要被UGT1A1通路代謝/消除的化合物(例如，伊立替康)建議要謹(jǐn)慎。索拉非尼通過(guò)UGT1A1抑制葡萄苷酸化(Ki值：1微克分子濃度)和UGT1A9通路(Ki值：2微克分子濃度)。當(dāng)與多吉美同時(shí)給藥時(shí)，全身暴露至UGT1A1和UGT1A9的底物可能增加。在臨床研究中，當(dāng)多吉美與伊立替康給藥時(shí)，其活性代謝物SN-38進(jìn)一步被UGT1A1通路代謝，SN-38的AUC增加67–120%和伊立替康的AUC增加26–42%。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義還不清楚。3 多西紫杉醇多西紫杉醇(75或100 mg/m2 每21天給藥)與多吉美(200或400 mg每天2次)同時(shí)使用，在多西紫杉醇的給藥期間有3天中斷期，導(dǎo)致多西紫杉醇AUC增加36–80%和多西紫杉醇的Cmax增加16–32%。建議當(dāng)多吉美與多西紫杉醇同時(shí)給藥需謹(jǐn)慎。4 阿霉素與多吉美同時(shí)治療時(shí)導(dǎo)致阿霉素的AUC增加21%。當(dāng)給予阿霉素與多吉美建議謹(jǐn)慎。這些發(fā)現(xiàn)臨床意義不清楚。5 氟尿嘧啶與多吉美同時(shí)治療時(shí)觀(guān)察到氟尿嘧啶的AUC增加(21%–47%)又減低(10%)。當(dāng)多吉美與氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸[leucovorin]同時(shí)給藥建議謹(jǐn)慎。6 CYP2B6和CYP2C8底物索拉非尼在體外抑制CYP2B6和CYP2C8以Ki值分別為6和1–2微克分子濃度。當(dāng)與多吉美同時(shí)給藥時(shí)全身暴露至CYP2B6和CYP2C8的底物預(yù)期增加。CYP2B6和CYP2C8的底物與多吉美給藥時(shí)建議謹(jǐn)慎。7 CYP3A4誘導(dǎo)劑連續(xù)同時(shí)給予多吉美和利福平[rifampicin]導(dǎo)致索拉非尼AUC平均減低37%。其它CYP3A4活性的誘導(dǎo)劑(例如，Hypericum perforatum也稱(chēng)為圣約翰草[St. John’s wort]，苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥，和地塞米松)也可能增加索拉非尼的代謝因而減低索拉非尼濃度。8 CYP3A4抑制劑和CYP同工酶底物體外資料表明索拉非尼通過(guò)CYP3A4和UGT1A9通路被代謝。酮康唑[Ketoconazole](400 mg)，一種強(qiáng)CYP3A4抑制劑，在健康志愿者中每天給予1次共7天不改變單次口服50 mg劑量索拉非尼平均AUC。所以，索拉非尼代謝很可能不受CYP3A4抑制劑影響。用人肝微粒體研究證實(shí)索拉非尼是CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑如Ki值分別為17 微克分子濃度，22微克分子濃度，和29微克分子濃度所示。給予多吉美400 mg每天2次共28天不改變同時(shí)給予咪達(dá)唑侖[midazolam](CYP3A4底物)，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)，和omeprazole(CYP2C19底物)的暴露。這表明在體內(nèi)索拉非尼很可能不改變代謝這些酶底物。用人肝微粒體研究證實(shí)索拉非尼是一種CYP2C9競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑其Ki值7–8微克分子濃度。通過(guò)間接測(cè)定PT-INR評(píng)估索拉非尼對(duì)CYP2C9底物華法林代謝可能的影響。多吉美患者與安慰劑患者比較PT-INR從基線(xiàn)的平均變化不較高，提示索拉非尼在體內(nèi)不抑制華法林代謝。9 P-糖蛋白底物在體外索拉非尼是P-糖蛋白的抑制劑，所以可能增加同時(shí)給予P-糖蛋白底物藥物的濃度。10 體外研究：CYP酶誘導(dǎo)作用培養(yǎng)的人肝細(xì)胞發(fā)用索拉非尼處理后CYP1A2和CYP3A4活性沒(méi)有變化，表明索拉非尼很可能不是CYP1A2或CYP3A4誘導(dǎo)劑、11 與其它抗腫瘤藥物聯(lián)用在臨床研究中，多吉美曾與各種各樣其它抗腫瘤藥物在它們常用給藥方案給藥，包括吉西他濱[gemcitabine]，奧沙利鉑[oxaliplatin]，阿霉素，多西紫杉醇，和伊立替康。索拉非尼對(duì)吉西他濱或奧沙利鉑的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。12 新霉素在健康志愿者中首先接受新霉素1 g每天口服3次共5天。索拉非尼的平均血漿暴露(AUC)減低54%。所以，應(yīng)仔細(xì)考慮索拉非尼與口服新霉素同時(shí)給藥。尚未研究其它抗菌素對(duì)索拉非尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 更多藥品相關(guān)信息請(qǐng)微信搜索“zl知道”公眾號(hào)