牙科印模材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

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1、 牙科印模材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 （征求意見(jiàn)稿） 本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)牙科印模材料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。 本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科印模材料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。 本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也

2、可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。 一、適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于牙科印模材料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的參考。包括用于制作記錄口腔各組織形態(tài)及關(guān)系的陰模；以及用于口腔修復(fù)治療中，記錄咬合/頜位關(guān)系的記錄材料。按照材料成分性質(zhì)，本指導(dǎo)原則所涉及的牙科印模材料分類(lèi)如下： 1、 彈性體硅橡膠印模材料，包括聚醚橡膠、聚硫橡膠、硅橡膠印模材料。 2、 水膠體印模材料，包括藻酸鹽印模材

3、料和瓊脂印模材料。 3、 牙科輔助印模材料，包括氧化鋅丁香酚糊劑、印模膏、印模蠟。 二、技術(shù)審查要點(diǎn) （一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求 應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）及有關(guān)規(guī)定命名。 可采用《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的名稱(chēng)，產(chǎn)品名稱(chēng)中應(yīng)有產(chǎn)品化合物類(lèi)別的限定詞，如“藻酸鹽印模材料”、“瓊脂印模材料”、“聚醚橡膠印模材料”、“聚硫橡膠印模材料”、“氧化鋅丁香酚印模糊劑”。對(duì)于有多種凝固原理的印模材料，產(chǎn)品名稱(chēng)中應(yīng)明確其反應(yīng)原理，如“加成型硅橡膠印模材料”、“縮合型硅橡膠印模材料”等。 （二）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成 結(jié)構(gòu)組成中應(yīng)明確產(chǎn)品各組分的化學(xué)名

4、稱(chēng)、配件等。 技術(shù)資料中應(yīng)描述產(chǎn)品性狀，并提供完整的印模材料配方，按照百分比列出各組分的成分及含量，其總和應(yīng)為100%，并注明各組分的化學(xué)名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)式和分子量、各組分在印模材料中的作用。成分中不能含有“聚合物”等模糊性描述。 應(yīng)說(shuō)明包裝內(nèi)的附件（如印模材料口內(nèi)注射頭、螺旋混合頭等）。 （三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理 口腔印模材料是用于記錄或重現(xiàn)口腔軟硬組織外形以及關(guān)系的陰模。制取口腔印模所用的材料統(tǒng)稱(chēng)為印模材料。口腔醫(yī)護(hù)人員通常用托盤(pán)將尚未凝固且具有流動(dòng)性的印模材料送入口腔修復(fù)區(qū)域，待其凝固后即得到修復(fù)區(qū)域組織的陰模。再將模型材料灌入陰模中，以便制取修復(fù)區(qū)域的模型，然后在模型上制作修復(fù)體

5、。因此，印模材料的性能和使用決定著模型是否能夠準(zhǔn)確再現(xiàn)口腔修復(fù)區(qū)域的形態(tài)，進(jìn)而影響最終修復(fù)體的質(zhì)量。 不同類(lèi)型的牙科印模材料凝固原理、反應(yīng)過(guò)程、反應(yīng)副產(chǎn)物均不相同，工作原理應(yīng)明確描述產(chǎn)品凝固原理、反應(yīng)過(guò)程。不同類(lèi)型的印模材料凝固原理詳見(jiàn)附錄。 （四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例 1.主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。（如硅橡膠彈性體印模材料、聚醚橡膠彈性體印模材料、聚硫橡膠印模材料應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元。） 2.凝固原理不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元（如加成型硅橡膠印模材料和縮合型硅橡膠印模材料應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元）。 （五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 表1相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)

6、 標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng) GB/T 16886.1-2011 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》 GB/T 191-2008 《包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志》 GB/T 9937.2-2008 《口腔詞匯 第2部分：口腔材料》 YY 1027-2018 《牙科學(xué) 水膠體印模材料》 YY 0466.1-2016 《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求》 YY 0493-2011 《牙科學(xué) 彈性體印模材料》 YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》 YY/T 0316-2016 《醫(yī)療

7、器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》 YY/T 0681.1-2009 《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》 上述標(biāo)準(zhǔn)包括了牙科印模材料產(chǎn)品涉及的常用標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)可能引用涉及到的行業(yè)外標(biāo)準(zhǔn)和其他特殊標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確。 其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文

8、號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。 如有新版強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等應(yīng)執(zhí)行最新版本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 （六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥 產(chǎn)品供牙齒和口腔組織印模用或用于咬合關(guān)系/頜位關(guān)系的記錄。 應(yīng)當(dāng)在資料中明確產(chǎn)品所提供的治療、診斷等符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）第七十六條定義的目的，并可描述其適用的醫(yī)療階段，包括預(yù)期使用環(huán)境、預(yù)期輸出終產(chǎn)品的途徑（如機(jī)混、槍混、手調(diào)等）、適用的印模技術(shù)（一步法、兩步法、雙組分一步法等），托盤(pán)類(lèi)型（金屬托盤(pán)、塑料托盤(pán)、個(gè)性化托盤(pán)）、特定的用途（如咬合關(guān)系的記錄、可供掃描等）、適用

9、人群等，說(shuō)明預(yù)期與其組合使用的器械。 禁忌癥應(yīng)包括該器械不適用的疾病、情況及特定的人群等，如對(duì)產(chǎn)品成分過(guò)敏者禁用。 （七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn) 1.風(fēng)險(xiǎn)分析方法 （1）風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程：要考慮合理的可預(yù)見(jiàn)的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下。 （2）危險(xiǎn)（源）的識(shí)別應(yīng)包括：對(duì)于患者的危險(xiǎn)（源）；對(duì)于操作者的危險(xiǎn)（源）；對(duì)于環(huán)境的危險(xiǎn)（源）。 （3）風(fēng)險(xiǎn)形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素包括不合理的操作；產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的因素；原材料因素；綜合因素；環(huán)境條件。 （4）風(fēng)險(xiǎn)判定及分析考慮的問(wèn)題包括：產(chǎn)品原材料生物學(xué)危險(xiǎn)（源）；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì)導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語(yǔ)言、

10、注意事項(xiàng)以及使用方法的準(zhǔn)確性；留置使用可能存在的危險(xiǎn)（源）等。 2.風(fēng)險(xiǎn)分析清單 牙科印模材料產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括： （1）風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程：包括醫(yī)療器械預(yù)期用途和與安全性有關(guān)特征的判定、危險(xiǎn)（源）的識(shí)別的判定、估計(jì)每個(gè)危險(xiǎn)情況的風(fēng)險(xiǎn)。 （2）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：對(duì)于每個(gè)已判定的危險(xiǎn)情況，評(píng)價(jià)和決定是否需要降低風(fēng)險(xiǎn)。 （3）風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施：實(shí)施已經(jīng)識(shí)別的適宜風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并進(jìn)行必要的剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)/受益分析。 （4）綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)價(jià)：在所有的風(fēng)險(xiǎn)控制措施已經(jīng)實(shí)施并驗(yàn)證后，利用風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

11、中的準(zhǔn)則，決定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受。 根據(jù)《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》（YY/T 0316-2016）對(duì)“牙科印模材料”已知或可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括以下的主要危險(xiǎn)（源），企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危險(xiǎn)（源）。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度，或經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析，收益大于風(fēng)險(xiǎn)。 表2 產(chǎn)品主要危險(xiǎn)（源） 危險(xiǎn)（源）的分類(lèi) 危險(xiǎn)（源）的形成因素 可能的后果 生物學(xué)危險(xiǎn)（源） 生產(chǎn)環(huán)境控制不好 包裝破損 使用時(shí)操作不規(guī)范 微生物污染 引起感染 原材料控制不嚴(yán) 生產(chǎn)工藝控制不嚴(yán) 后處理未達(dá)到要求

12、 不正確的配方（化學(xué)成分） 未按照工藝要求配料 添加劑或助劑使用比例不正確 造成毒性危害 產(chǎn)品失效 使用不當(dāng)、標(biāo)識(shí)不清 引起感染、交叉感染 環(huán)境危險(xiǎn)（源） 儲(chǔ)運(yùn)條件（如溫度、濕度）不符合要求 產(chǎn)品效期縮短、產(chǎn)品使用性能無(wú)法保證 儲(chǔ)運(yùn)、使用過(guò)程中發(fā)生意外的破壞 產(chǎn)品使用性能無(wú)法得到保證 使用后的產(chǎn)品沒(méi)有按照要求集中銷(xiāo)毀 造成環(huán)境污染或者細(xì)菌的交叉感染 與醫(yī)療器械使用有關(guān)的危險(xiǎn)（源） 標(biāo)記不清晰、錯(cuò)誤、 沒(méi)有按照要求進(jìn)行標(biāo)記 錯(cuò)誤使用 儲(chǔ)存錯(cuò)誤 產(chǎn)品辨別錯(cuò)誤 包裝破損無(wú)法識(shí)別 操作要點(diǎn)不突出 不適當(dāng)?shù)牟僮髡f(shuō)明，如： (1)和醫(yī)療器械一起使用的附件規(guī)

13、范不適當(dāng) (2)預(yù)先檢查規(guī)范不適當(dāng) (3)操作說(shuō)明書(shū)過(guò)于復(fù)雜 (4)對(duì)操作人員警示不足，如： 操作方法、注意事項(xiàng)、儲(chǔ)存方法、警示事項(xiàng)等表述不清 無(wú)法保證使用安全性 導(dǎo)致操作失誤 印模失效 規(guī)格型號(hào)選用錯(cuò)誤 導(dǎo)致無(wú)法達(dá)到滿意的復(fù)制效果 功能性失效、維修和 老化引起的危險(xiǎn)（源） 沒(méi)有標(biāo)識(shí)產(chǎn)品有效期 使用超出有效期的產(chǎn)品，造成因材料老化而導(dǎo)致產(chǎn)品性能不符合要求 沒(méi)有進(jìn)行包裝確認(rèn) 出現(xiàn)感染以及粘膜損傷等現(xiàn)象 （八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo) 本條款給出牙科印模材料需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標(biāo)，但并未給出定量要求，企業(yè)應(yīng)執(zhí)行相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)

14、、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制定相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)要求。以下如有不適用條款（包括國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求），申報(bào)單位應(yīng)在申報(bào)資料中說(shuō)明理由。 根據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY1027-2018《牙科學(xué) 水膠體印模材料》，水膠體印模材料應(yīng)至少包括消毒前和消毒后的細(xì)節(jié)再現(xiàn)性、與石膏的配伍性、彈性回復(fù)、壓應(yīng)變、抗撕裂性的要求。 所有瓊脂印模材料均應(yīng)有稠度的要求，其中3A型瓊脂印模材料應(yīng)有線性尺寸變化、拉伸粘接強(qiáng)度的要求。 藻酸鹽印模材料應(yīng)有工作時(shí)間和初凝時(shí)間的要求。 根據(jù)YY0493-2011《牙科學(xué) 彈性體印模材料》的規(guī)定，應(yīng)有各組分色澤、調(diào)和時(shí)間、稠度、工作時(shí)間、細(xì)節(jié)再現(xiàn)、線性尺寸變化、與石膏配伍性

15、、彈性回復(fù)率、壓應(yīng)變的要求。 除國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求外，應(yīng)制定裝量的要求。 其他牙科輔助印模材料應(yīng)結(jié)合臨床預(yù)期用途，采用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中的適用項(xiàng)目并說(shuō)明其合理性。 包裝內(nèi)所含的配件應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期通途確認(rèn)性能指標(biāo)。如：印模材料中的取樣工具應(yīng)有容量的要求。雙糊劑型印模材料的取樣工具應(yīng)有顏色區(qū)分等要求。配件應(yīng)根據(jù)其臨床預(yù)期用途制定相應(yīng)要求（如印模材料口內(nèi)注射頭、螺旋混合頭等）。 對(duì)于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，指標(biāo)的制定依據(jù)、試驗(yàn)方法的來(lái)源及方法學(xué)驗(yàn)證資料應(yīng)在產(chǎn)品性能研究資料中闡明。 應(yīng)注意：在說(shuō)明書(shū)中所

16、宣稱(chēng)的可客觀判定產(chǎn)品功能性、安全性及與質(zhì)量控制相關(guān)的指標(biāo)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中列出對(duì)應(yīng)的性能要求項(xiàng)目和試驗(yàn)方法（如宣稱(chēng)具有快速混合功能的印模材料需在技術(shù)要求中提高混合時(shí)間性能的要求及試驗(yàn)方法）。 （九）同一注冊(cè)單元內(nèi)典型產(chǎn)品確定原則和實(shí)例 不同類(lèi)型印模材料，規(guī)格型號(hào)間的差異會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能和技術(shù)特征產(chǎn)生影響，檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)分別選取不同型號(hào)的樣品進(jìn)行全性能檢驗(yàn)（如瓊脂印模材料申報(bào)的1型、2型、3型、3A型，應(yīng)分別對(duì)1型、2型、3型、3A型進(jìn)行全性能試驗(yàn)；藻酸鹽印模材料申報(bào)粉末狀和膏狀兩種性狀材料，應(yīng)分別對(duì)粉末狀和膏狀材料進(jìn)行全性能試驗(yàn)；彈性體印模材料申報(bào)0型、1型、2型、3型，應(yīng)分別對(duì)0型、1型、2型、

17、3型進(jìn)行全性能試驗(yàn)）；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號(hào)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)，選擇其他規(guī)格進(jìn)行差異性檢驗(yàn)（如：如色號(hào)/顏色/香型不同，且僅由著色劑成分不同所致而稠度、主要性能指標(biāo)要求及試驗(yàn)方法完全一致，可考慮對(duì)不同色號(hào)/顏色/香型、相同規(guī)格型號(hào)產(chǎn)品的進(jìn)行典型性檢測(cè)）。 （十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求 應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，說(shuō)明產(chǎn)品從原材料至成品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝流程圖表。應(yīng)包括工藝路線、關(guān)鍵工序、特殊工藝、質(zhì)量控制指標(biāo)等。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。如生產(chǎn)過(guò)程中使用了加工助劑，應(yīng)明確各種加工助劑的使用情況（如起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息等）及對(duì)雜

18、質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。 若申報(bào)產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的情況。 （十一）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)細(xì)化要求 1.對(duì)列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號(hào)，以下統(tǒng)稱(chēng)《目錄》）的牙科印模材料，注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）的要求提交臨床評(píng)價(jià)資料： （1）提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對(duì)資料，證明兩者具有等同性。 （2）提交申報(bào)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對(duì)說(shuō)明，比對(duì)內(nèi)容包括基本原理、所用材料、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、滅菌方式、適

19、用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。 2.對(duì)不屬于《目錄》的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）等法規(guī)的相關(guān)規(guī)定開(kāi)展臨床試驗(yàn)或臨床評(píng)價(jià)。開(kāi)展臨床試驗(yàn)的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交臨床試驗(yàn)協(xié)議、倫理委員會(huì)批件、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。同時(shí)應(yīng)注意以下要求： （1）確保受試人群具有代表性。 （2）明確產(chǎn)品種類(lèi)、規(guī)格以及在臨床試驗(yàn)中的用途。 （3）臨床試驗(yàn)例數(shù)為受試者人

20、數(shù)，而不是使用產(chǎn)品的數(shù)量。 （4）試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)受試者的狀況和產(chǎn)品預(yù)期用途確定，例如：受試者的需要應(yīng)用的時(shí)間、產(chǎn)品允許留置人體的時(shí)間等。 （5）臨床對(duì)照一般采取隨機(jī)同期對(duì)照的方式，即受試者隨機(jī)分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組，同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)，最后將結(jié)果進(jìn)行比較。應(yīng)明確對(duì)照產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)、生產(chǎn)廠家等信息。 （6）應(yīng)明確進(jìn)行臨床研究的科室、臨床負(fù)責(zé)人、參與者等信息。 （7）對(duì)臨床試驗(yàn)中如何正確使用產(chǎn)品，產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供必要的培訓(xùn)。 （十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 無(wú) （十三）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽要求 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的編寫(xiě)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管

21、理總局令第6號(hào)）的要求。所提交的文本和標(biāo)簽樣圖應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說(shuō)明書(shū)中所描述的適用范圍、應(yīng)用技術(shù)、禁忌癥等應(yīng)與產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)保持一致。產(chǎn)品的描述、結(jié)構(gòu)組成、貨架有效期等應(yīng)與綜述資料和研究資料中所描述及驗(yàn)證的內(nèi)容一致。還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品類(lèi)型，執(zhí)行YY1027-2018《牙科學(xué) 水膠體印模材料》、YY 0493—2011《牙科學(xué) 彈性體印模材料》中使用說(shuō)明書(shū)的要求，包裝和標(biāo)識(shí)的要求。 應(yīng)提示與產(chǎn)品配合使用的配件，如螺旋混合頭等。 由于牙科印模材料產(chǎn)品的貯存條件、適宜貯存和凝固反應(yīng)的溫度范圍、室溫變化、調(diào)和速度以及比例、手工調(diào)和時(shí)手及指尖溫度、濕度、組分質(zhì)量或體積與調(diào)和后的質(zhì)量或體積的變化、印模在口

22、內(nèi)放置的最短時(shí)間、印模材料從口腔內(nèi)取出至灌注石膏期間允許的最短和最長(zhǎng)的時(shí)間間隔均可能對(duì)牙科印模產(chǎn)生影響，以上內(nèi)容應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中有相應(yīng)的提示性?xún)?nèi)容。 （十四）產(chǎn)品研究要求 應(yīng)至少在以下方面開(kāi)展研究。 1.原材料控制 明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過(guò)程中所需全部材料（包括主材及所有輔材）的化學(xué)名稱(chēng)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及其分布（如適用）、使用量/組成比例、來(lái)源和純度（如適用）、符合的標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)人的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，建議以列表的形式提供。并說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及來(lái)源。應(yīng)明確材料中的金屬成分（如鉑催化劑、錫催化劑）。 應(yīng)說(shuō)明原材料的選

23、擇依據(jù)及其來(lái)源。原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)。 對(duì)于首次用于此類(lèi)產(chǎn)品的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于預(yù)期適用范圍的安全性、有效性相關(guān)研究資料（包括但不限于該成分的化學(xué)品材料安全數(shù)據(jù)表以及無(wú)毒性、致癌性、致突變性、刺激或致敏的證據(jù)等）。 2.產(chǎn)品性能指標(biāo)及確定依據(jù) 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)提交有關(guān)性能的研究資料包括物理性能以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的要求，所采用標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法的理論基礎(chǔ)或?qū)嵤┮罁?jù)。 3.配伍性研究資料 申請(qǐng)人應(yīng)考慮臨床實(shí)際使用時(shí)組合使用對(duì)相容性的可能影響，針對(duì)以下內(nèi)容提交研究資料： 對(duì)說(shuō)明書(shū)中指明的與申報(bào)產(chǎn)品相匹配的石膏產(chǎn)品的配伍性，是

24、否符合要求提供研究資料。 申請(qǐng)人需根據(jù)相容性結(jié)果，在說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽中給出產(chǎn)品臨床應(yīng)用范圍的相關(guān)信息。 4.可逆印模材料的可重復(fù)使用特性 如適用，應(yīng)針對(duì)材料在未開(kāi)封的主容器中首次暴露于液化/凝膠周期以后，可以液化的次數(shù)提供相應(yīng)的研究資料。 5.螺旋混合頭匹配性 如說(shuō)明書(shū)中匹配使用的螺旋混合頭等配件有多種選擇，應(yīng)針對(duì)混合配件提供驗(yàn)證資料，確保產(chǎn)品的安全性和有效性。 6.生物相容性評(píng)價(jià)研究 牙科印模材料產(chǎn)品是與人體表面（口腔粘膜）短期接觸的產(chǎn)品，生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可以考慮（但

25、不限于）包括以下方面： （1）醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序。 （2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述。 （3）材料表征 　 ?。t(yī)療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析； 　 ?。t(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較。 （4）選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。 （5）已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總。 （6）完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。 具體生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)參照YY/T 0268-2008《牙科學(xué) 用于口腔的醫(yī)療器械生物相容性臨床前評(píng)價(jià) 第1單元:評(píng)價(jià)與試驗(yàn)項(xiàng)目選擇》確定，建議考慮：粘膜刺激試驗(yàn)、致敏性試驗(yàn)、細(xì)胞毒性試驗(yàn)。 7.產(chǎn)品消毒驗(yàn)證 應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品印模中至灌注石膏之前所

26、有消毒處理方法的選擇依據(jù)、消毒程序的描述。產(chǎn)品的消毒程序應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，對(duì)消毒效果提交驗(yàn)證報(bào)告。消毒方法的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與消毒方法間的適應(yīng)性；消毒方法對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響。所提交的資料應(yīng)能證明提供消毒過(guò)程不會(huì)改變印模材料安全性和有效性。 8.產(chǎn)品有效期和包裝研究 產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性能的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程。對(duì)首次注冊(cè)未提交實(shí)時(shí)老化研究資料的，建議申請(qǐng)人在產(chǎn)品上市后進(jìn)行實(shí)時(shí)老化研究以確定產(chǎn)品的實(shí)際穩(wěn)定性，并在延續(xù)注冊(cè)時(shí)提供資料。牙科印模材料有效期驗(yàn)證一般包括產(chǎn)品

27、有效期驗(yàn)證和包裝驗(yàn)證。 （1）有效期驗(yàn)證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗(yàn)證資料。 在有效期驗(yàn)證試驗(yàn)中，應(yīng)在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。在驗(yàn)證資料中，將所選參數(shù)具有至少95％可信區(qū)間位于有效期可接受限度內(nèi)的時(shí)間作為最終有效期。 若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效，應(yīng)提交額外的合理性說(shuō)明。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注

28、意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱(chēng)的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T0681.1-2009《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》。 除產(chǎn)品的貨架壽命之外還應(yīng)模擬實(shí)際使用過(guò)程，對(duì)于產(chǎn)品開(kāi)啟后的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，研究范圍應(yīng)當(dāng)至少包括產(chǎn)品的性能、微生物限度、印模材料從口腔內(nèi)取出至其內(nèi)灌注石膏期間的穩(wěn)定性。 （2）包裝驗(yàn)證：在宣稱(chēng)的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。 產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料

29、的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。其包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對(duì)于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。 7. 其他資料：證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。 三、審查關(guān)注點(diǎn) （一）產(chǎn)品主要性能指標(biāo)是否執(zhí)行了國(guó)家/行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，性能指標(biāo)的確定能否滿足產(chǎn)品的安全有效。 （二）說(shuō)明書(shū)中關(guān)于產(chǎn)品的描述是否明確，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。 （三）生物學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容是否完整，是否符合《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分： 風(fēng)

30、險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》（GB/T 16886.1-2011）的要求，可接受準(zhǔn)則是否合理。 一般來(lái)說(shuō)，不同型號(hào)的產(chǎn)品稠度或性狀不同，企業(yè)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)的典型性進(jìn)行充分說(shuō)明，說(shuō)明不同型號(hào)成分是否相同，且成分含量的差異不應(yīng)對(duì)生物相容性產(chǎn)生不利影響。 四、編寫(xiě)單位 山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心。 附錄:不同類(lèi)型印模材料凝固反應(yīng)原理 一、藻酸鹽印模材料凝固反應(yīng)原理 藻酸鹽印模材料的凝固過(guò)程是各組分在溶液中電離出離子并發(fā)生置換與交聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。以藻酸鈉為例，當(dāng)藻酸鈉（NanAlg+）與硫酸鈣在溶液中發(fā)生相互作用時(shí)，鈉離子（Na+）與鈣離子（Ca2+）置換。由于Ca2+與

31、Na+電荷的差異，為達(dá)到平衡，當(dāng)兩者發(fā)生置換反應(yīng)時(shí)，一個(gè)Ca2+取代兩個(gè)相鄰的Na+，從而使得兩個(gè)藻酸鹽分子之間產(chǎn)生交聯(lián)，反應(yīng)最終形成具有立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的藻酸鈣凝膠彈性體。 二、瓊脂印模材料溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變?cè)? 溶膠中瓊脂分子鏈上眾多的羥基容易在分子內(nèi)部和分子間形成氫鍵，當(dāng)瓊脂溶膠的溫度低于一定溫度時(shí)，分子熱運(yùn)動(dòng)能量降低，分子間形成大量的氫鍵，使線性大分子通過(guò)氫鍵交聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致溶膠失去流動(dòng)性而變?yōu)槟z。凝膠后的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中充滿作為分散介質(zhì)的水分。這一過(guò)程是可逆的，當(dāng)凝膠溫度高于一定溫度時(shí)，分子熱運(yùn)動(dòng)能量增加，破壞了分子之間的氫鍵，使凝膠變?yōu)槿苣z。 三、彈性體印模材料凝固反應(yīng)原理 縮合型

32、硅橡膠印模材料 縮合型硅橡膠基質(zhì)糊的端羥基聚二甲基硅烷與催化糊劑的硅酸乙酯的4個(gè)乙氧基發(fā)生縮合反應(yīng)，由線型分子膠連成網(wǎng)狀縮聚物，同時(shí)聲稱(chēng)可揮發(fā)的乙醇小分子，釋放出少量熱量。 加成型硅橡膠印模材料 基質(zhì)糊劑中的端乙烯基聚二甲基硅氧烷的交聯(lián)劑含氫硅油分子上的硅氫鍵在催化糊劑中的有機(jī)含鉑化合物的催化下發(fā)生加成反應(yīng)。由于含氫硅油分子上有一定數(shù)量的硅氫鍵，反應(yīng)結(jié)果形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)大分子，使材料凝固成彈性體。 應(yīng)當(dāng)注意的是，如果體系中有-OH（主要來(lái)源為水）存在，那么在加成反應(yīng)的同時(shí)也會(huì)發(fā)生繼發(fā)反應(yīng)，生成氫氣。如果灌制模型過(guò)程中生成氫氣，會(huì)導(dǎo)致模型表面形成氣泡，因此，加成型硅橡膠印模在取模后應(yīng)當(dāng)放置一段時(shí)間，以便氫氣溢出。 聚醚橡膠印模材料 在陽(yáng)離子引發(fā)劑（烷基芳香磺酸酯）的作用下，聚醚的反應(yīng)性端環(huán)乙亞氨基打開(kāi)，形成端基為陽(yáng)離子的中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物仍然具有引發(fā)活性，繼續(xù)與其他聚醚分子的端環(huán)乙亞胺基反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物依然有引發(fā)活性，繼續(xù)與其他聚醚分子的端環(huán)乙亞胺基反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物依然有引發(fā)活性。如此不斷進(jìn)行著分子鏈的增長(zhǎng)，最終形成具有良好彈性的長(zhǎng)鏈大分子。 聚硫橡膠印模材料 聚硫橡膠與過(guò)氧化鉛產(chǎn)生縮合脫水反應(yīng)，聚硫橡膠兩端硫醇基上的兩個(gè)氫與過(guò)氧化鉛中的氧結(jié)合，產(chǎn)生脫出2個(gè)分子水，使聚硫橡膠的低分子鏈與鏈之間連接成為高分子縮合物。 — 21 ——