修美樂(lè)(阿達(dá)木單抗)中文說(shuō)明書(shū).doc

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HUMIRA(阿達(dá)木單抗[adalimumab])注射劑，皮下用溶液使用說(shuō)明書(shū)2011年3月修訂版 美國(guó)初始批準(zhǔn)：2002年12月31日；公司：ABBOTT 譯自： http://www.pdfdownload.org/pdf2html/view_online.php?url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125057s0215lbl.pdf 修改史 03/14/2011 補(bǔ)充；02/25/2011 補(bǔ)充??09/29/2010??補(bǔ)充 07/29/2010 補(bǔ)充 04/08/2010 修改說(shuō)明書(shū)11/18/2009 補(bǔ)充??02/21/2008 補(bǔ)充 01/18/2008??補(bǔ)充 09/05/2007??補(bǔ)充07/30/2007補(bǔ)充 02/27/2007 0089??補(bǔ)充02/16/2007補(bǔ)充 11/09/2006 0071補(bǔ)充 11/09/2006補(bǔ)充 08/28/2006補(bǔ)充10/03/2005 補(bǔ)充10/03/2005補(bǔ)充 07/30/2004補(bǔ)充06/18/2004 補(bǔ)充；12/31/2002批準(zhǔn) 處方資料重點(diǎn) 這些重點(diǎn)不包括安全有效使用HUMIRA所有資料。請(qǐng)查閱下文HUMIRA完整處方資料。 ?最近重要修改?---以紅色表示修改部分 黑框警告 3/2011 劑量和給藥方法，克羅恩氏病(2.3) 3/2011 劑量和給藥方法，監(jiān)視評(píng)估安全性 (2.5) 3/2011 警告和注意事項(xiàng)，嚴(yán)重感染 (5.1) 3/2011 警告和注意事項(xiàng)，惡性病 (5.2) 3/2011 警告和注意事項(xiàng)，神經(jīng)學(xué)反應(yīng) (5.5) 7/2010 警告和注意事項(xiàng)，與阿巴西普使用 (5.11) 3/2011 適應(yīng)證和用途 HUMIRA是一種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑適用于治療： 類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA) (1.1) 在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性RA成年患者中減輕征象和癥狀，誘導(dǎo)主要臨床反應(yīng)，抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA) (1.2) 在4歲和以上兒童患者中減輕中度至嚴(yán)重活動(dòng)性多關(guān)節(jié)JIA的征象和癥狀。 銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA) (1.3) 在活動(dòng)性PsA成年患者中減輕征象和癥狀, 抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。 強(qiáng)直性脊柱炎(AS) (1.4) 活動(dòng)性AS成年患者中減輕征象和癥狀。 克羅恩氏病(CD) (1.5) 在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩氏病對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不充分的成年患者中減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)和維持臨床緩解。如這些患者還對(duì)英夫利昔單抗[infliximab]喪失反應(yīng)或不能耐受減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)臨床緩解。 斑塊性銀屑病(Ps) (1.6) 中度至嚴(yán)重慢性斑塊性銀屑病成年患者的治療，全身治療或光療，和其它全身治療醫(yī)學(xué)上不適宜的備選者。 劑量和給藥方法 HUMIRA是通過(guò)皮下注射給藥。 類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎(2.1) 40 mg每隔周。有些患者有RA未接受甲氨蝶呤[methotrexate]增加頻數(shù)至40 mg每周可能有效益。 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(2.2) （1）15 kg (33 lbs)至<30 kg(66 lbs)：20 mg每隔周 （2）≥30 kg(66 lbs)：40 mg每隔周。 克羅恩氏病(2.3) 初始劑量第一天)是160 mg(4次40 mg注射在一天或2次40 mg注射每天連續(xù)2天)，接著80 mg兩周以后(第15天)。兩星期以后(第29天)開(kāi)始維持劑量40 mg每隔周。 斑塊性銀屑病(2.4) 80 mg初始劑量，接著40 mg每隔周初始劑量開(kāi)始一周后。 劑型和規(guī)格 （1）40 mg/0.8 mL在一支單次使用預(yù)裝筆(HUMIRA筆)中(3) （2）40 mg/0.8 mL在一支單次使用預(yù)裝玻璃注射器中(3) （3）20 mg/0.4 mL在一支單次使用預(yù)裝玻璃注射器中(3) 禁忌證 無(wú)(4) 警告和注意事項(xiàng) （1）嚴(yán)重感染 – 活動(dòng)性感染期間不開(kāi)始用HUMIRA。如發(fā)生感染，仔細(xì)監(jiān)視，和如感染變得嚴(yán)重停止HUMIRA(5.1) （2）侵襲性真菌感染 – 對(duì)用HUMIRA發(fā)生全身性疾患的患者，對(duì)居住或在霉菌病流行區(qū)域患者考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(5.1) （3）惡性病 – HUMIRA-治療患者比對(duì)照惡性病發(fā)生率更高(5.2) （4）可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重性過(guò)敏反應(yīng) (5.3) （5）乙型肝炎病毒再激活 – 治療期間和其后幾個(gè)月監(jiān)視HBV攜帶者。如發(fā)生再激活, 停止HUMIRA和開(kāi)始抗-病毒治療(5.4) （5）可能發(fā)生脫髓鞘疾病加重或新發(fā)生(5.5) （6）血細(xì)胞減少，全血細(xì)胞減少 – 建議如發(fā)生癥狀患者立即求醫(yī)，和考慮停止HUMIRA (5.6) （7）可能發(fā)生心衰，惡化或新發(fā)生 (5.8) （8）狼瘡樣綜合征 – 如發(fā)生癥狀停止HUMIRA (5.9) 不良反應(yīng) 最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率 >10%)：感染(如上呼吸，竇炎)，注射部位反應(yīng)，頭痛和皮疹(6.1) 為報(bào)告懷疑的不良反應(yīng)，聯(lián)系A(chǔ)bbott Laboratories電話(huà)1-800-633-9110或FDA電話(huà)1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch 藥物相互作用 （1）阿巴西普[Abatacept] – 增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)(5.1, 5.11, 7.2) （2）阿那白滯素[Anakinra] – 增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)(5.1, 5.7, 7.2) （3）活疫苗 – 不應(yīng)與HUMIRA同時(shí)給予(5.10, 7.3) 特殊人群中使用 妊娠：鼓勵(lì)醫(yī)生納入妊娠患者HUMIRA妊娠注冊(cè)中通過(guò)電話(huà)1-877-311-8972 (8.1) 完整處方資料 1 適應(yīng)證和用途 1.1 類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎 在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎成年患者中HUMIRA適用于減輕征象和癥狀，誘導(dǎo)主要臨床反應(yīng)，抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。HUMIRA可單獨(dú)使用或與甲氨蝶呤或其它非生物學(xué)疾病修飾抗風(fēng)濕藥(DMARDs)聯(lián)用。 1.2 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 HUMIRA適用于在4歲和以上兒童患者中減輕中度至嚴(yán)重活動(dòng)性多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎征象和癥狀。HUMIRA可單獨(dú)使用或與甲氨蝶呤聯(lián)用。 1.3 銀屑病關(guān)節(jié)炎 HUMIRA適用于在有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎成年患者中減輕征象和癥狀，抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。HUMIRA可單獨(dú)使用或與非生物學(xué)DMARDs聯(lián)用。 1.4 強(qiáng)直性脊柱炎 HUMIRA適用于在有活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎成年患者中減輕征象和癥狀.。 1.5 克羅恩氏病 HUMIRA適用于減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)和維持臨床緩解對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不充分的有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩氏病成年患者。HUMIRA適用于減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)臨床緩解這些患者如他們還已對(duì)英夫利昔單抗喪失反應(yīng)或不能耐受。 1.6 斑塊性銀屑病 HUMIRA適用于治療全身治療或光療的備選者的中度至嚴(yán)重慢性斑塊性銀屑病成年患者，和當(dāng)其它全身治療醫(yī)療上較不適宜。HUMIRA只應(yīng)給予愿意被嚴(yán)密監(jiān)視和被醫(yī)生已常規(guī)隨訪(fǎng)患者[見(jiàn)黑框警告和警告和注意事項(xiàng)(5)]。 2 劑量和給藥方法 HUMIRA是通過(guò)皮下注射給藥。 2.1 類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎, 銀屑病關(guān)節(jié)炎,和強(qiáng)直性脊柱炎 對(duì)成年類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者(RA)，銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)，或強(qiáng)直性脊柱炎(AS) HUMIRA的推薦劑量是40 mg 給藥每隔周。用HUMIRA治療期間可繼續(xù)使用甲氨蝶呤(MTX)，其它非生物學(xué)DMARDS，糖皮質(zhì)激素，非甾體抗炎藥(NSAIDs)，和/或止痛藥。在治療RA中，有些患者不同時(shí)用MTX，增加給藥頻數(shù)至每周HUMIRA 40 mg可能帶來(lái)另外效益。 2.2 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 對(duì)多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA) 4至17歲兒童患者，HUMIRA的推薦劑量是根據(jù)體重顯示如下。HUMIRA治療期間可繼續(xù)用MTX，糖皮質(zhì)激素，NSAIDs，和/或止痛藥。 體重低于15 kg兒童患者對(duì)HUMIRA治療可供利用資料有限。 2.3 克羅恩氏病 第1天初始地160 mg(給予對(duì)克羅恩氏病成年患者推薦的HUMIRA給藥方案是在4劑40 mg注射在一天中或?yàn)?次40?mg注射每天共連續(xù)2天)，接著80 mg兩周后(第15天)。兩周后(第9天)開(kāi)始維持劑量40 mg每隔周。用HUMIRA治療期間可繼續(xù)氨基水楊酸鹽[Aminosalicylates]和/或皮質(zhì)激素。用HUMIRA治療期間如需要可繼續(xù)硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤(6-MP)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]或MTX。在克羅恩氏病對(duì)照臨床研究中未曾被評(píng)價(jià)HUMIRA的使用超過(guò)一年。 2.4 斑塊性銀屑病 對(duì)斑塊性銀屑病成年患者HUMIRA的推薦劑量是初始劑量80 mg，接著初始劑量后一周開(kāi)始每隔周給予40 mg。在對(duì)照臨床研究中在中度至嚴(yán)重慢性斑塊性銀屑病中未曾被評(píng)價(jià)HUMIRA的使用超過(guò)一年。 2.5 監(jiān)視評(píng)估安全性 開(kāi)始HUMIRA前和治療期間定期，應(yīng)評(píng)價(jià)患者活動(dòng)性結(jié)核和檢驗(yàn)潛伏感染[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]. 2.6 對(duì)給藥一般考慮 HUMIRA意向在醫(yī)生指導(dǎo)和監(jiān)督下使用。如醫(yī)生決定適宜患者可能自身注射HUMIRA，和需要時(shí)皮下注射技術(shù)適當(dāng)訓(xùn)練后醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)。 皮下給藥前應(yīng)仔細(xì)肉眼觀(guān)測(cè)HUMIRA筆或預(yù)裝注射器內(nèi)溶液有無(wú)顆粒物質(zhì)和變色。如注意到顆粒物質(zhì)和變色，不應(yīng)使用產(chǎn)品。HUMIRA不含防腐劑；所以，剩余注射器的未使用部分應(yīng)被遺棄。注釋?zhuān)鹤⑸淦麽樕w含干橡膠(乳膠)，對(duì)這個(gè)物質(zhì)過(guò)敏的人不應(yīng)處置它。 應(yīng)指導(dǎo)使用HUMIRA筆或預(yù)裝注射器患者按照提供在患者使用指導(dǎo)的指導(dǎo)將注射注射器內(nèi)全量(0.8 mL)，其中提供40 mg HUMIRA[見(jiàn)患者為使用指導(dǎo)]。 患者(15 kg至<30 kg)用兒童預(yù)裝注射器，或其看護(hù)者應(yīng)被指導(dǎo)按照提供給患者使用指導(dǎo)的指導(dǎo)注射在注射器內(nèi)(0.4 mL)全量，其中提供20 mg HUMIRA。 應(yīng)輪換注射部位和永不注入皮膚壓痛，瘀傷，紅或硬的區(qū)域。 3 劑型和規(guī)格 筆 一支單次使用筆(HUMIRA筆)，含一支1 mL預(yù)裝玻璃注射器與固定27號(hào)?英寸針頭，40 mg(0.8 mL) HUMIRA。 預(yù)裝注射器 一支單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器有固定27號(hào)?英寸針頭，提供40 mg(0.8 mL)HUMIRA。 一支單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器有固定27號(hào)?英寸針頭，提供20 mg(0.4 mL)HUMIRA。 4 禁忌證 無(wú)。 5 警告和注意事項(xiàng) (也見(jiàn)黑框警告) 5.1 嚴(yán)重感染 接受TNF-阻斷劑包括HUMIRA患者中曾報(bào)道由于細(xì)菌，分支桿菌，侵襲性真菌，病毒，寄生蟲(chóng)，或其它機(jī)遇性病原體嚴(yán)重和有時(shí)致死感染。其中最常報(bào)道是機(jī)遇性感染，結(jié)核，組織胞漿菌病，曲霉菌病，念珠菌病，球孢子菌病，李斯特菌病，和肺孢子蟲(chóng)病?；颊呓?jīng)常存在播散而不是局部化疾病，和往往是與HUMIRA同時(shí)用免疫抑制劑例如甲氨蝶呤或皮質(zhì)激素。 在類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者中(RA)同時(shí)使用TNF阻斷劑和阿巴西普或阿那白滯素伴有更高嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)；所以，在RA患者的治療中建議不要同時(shí)使用HUMIRA和這些生物制品[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7, 5.11)和藥物相互作用(7.2)]。 有活動(dòng)性感染，包括局部化感染患者中不應(yīng)開(kāi)始用HUMIRA治療?；颊唛_(kāi)始治療前應(yīng)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和效益： （1）有慢性或反復(fù)發(fā)生感染； （2）患者曾暴露于結(jié)核； （3）有機(jī)遇性感染史； （4）曾居住或在流行結(jié)核或流行性真菌病區(qū)域旅行，例如組織胞漿菌病，球孢子菌病，或芽生菌?。换蚩赡苁顾麄?nèi)菀赘腥镜那闆r。 曾觀(guān)察到在接受HUMIRA患者中再激活結(jié)核或新結(jié)核感染的病例，包括對(duì)潛伏或活動(dòng)性結(jié)核既往曾接受治療患者。開(kāi)始HUMIRA前和治療期間定期應(yīng)評(píng)價(jià)患者結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)因子和治療潛伏感染。 用TNF阻斷藥物治療前潛伏結(jié)核感染治療曾顯示治療期間減低結(jié)核再激活的風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)始HUMIRA前當(dāng)如需要為潛伏結(jié)核治療評(píng)估，用結(jié)核菌素皮試硬結(jié)5 mm或更大應(yīng)被考慮陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果，即使對(duì)既往接種卡介苗Bacille Calmette-Guerin (BCG)的患者。 在有潛伏或活動(dòng)性結(jié)核既往史患者，不能肯定一個(gè)適當(dāng)治療療程，和對(duì)潛伏結(jié)核試驗(yàn)陰性但有結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)因子患者中開(kāi)始HUMIRA前還應(yīng)考慮抗-結(jié)核治療。建議咨詢(xún)有結(jié)核治療專(zhuān)長(zhǎng)的醫(yī)生有助于決定是否開(kāi)始抗-結(jié)核治療對(duì)個(gè)體患者適宜。 HUMIRA治療期間發(fā)生新感染患者中應(yīng)強(qiáng)烈考慮結(jié)核，尤其是既往或近期去高度流行結(jié)核國(guó)家旅行的患者,或曾與活動(dòng)性結(jié)核人們密切接觸的患者。 用HUMIRA治療期間和后對(duì)感染征象和癥狀的發(fā)生發(fā)展患者應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)視，包括開(kāi)始治療前潛伏結(jié)核感染測(cè)試陰性患者中發(fā)生結(jié)核。當(dāng)用HUMIRA治療時(shí)對(duì)潛伏結(jié)核感染測(cè)試還可能假陰性。 如患者發(fā)生嚴(yán)重感染或敗血癥應(yīng)終止HUMIRA。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視用HUMIRA治療期間發(fā)生新感染患者，進(jìn)行及時(shí)和完整診斷適宜對(duì)免疫低下患者工作，和應(yīng)開(kāi)始適當(dāng)抗微生物治療。 對(duì)居住或在霉菌病流行區(qū)旅行患者，如他們發(fā)生嚴(yán)重全身疾患應(yīng)懷疑侵襲性真菌感染。當(dāng)正在進(jìn)行診斷工作時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。在有活動(dòng)性感染有些患者中對(duì)組織胞漿菌病抗原和抗體檢驗(yàn)可能是陰性。當(dāng)可行時(shí)，應(yīng)咨詢(xún)對(duì)侵襲性真菌感染的診斷和治療有專(zhuān)長(zhǎng)的醫(yī)生做出決定給予這些患者經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療和應(yīng)考慮嚴(yán)重真菌感染和抗真菌治療兩方面的風(fēng)險(xiǎn)。 5.2 惡性病 在患者有已知惡性病除成功治療的非-黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或當(dāng)在發(fā)生惡性病患者中繼續(xù)TNF阻斷劑時(shí)，開(kāi)始治療前應(yīng)考慮TNF-阻斷劑治療包括HUMIRA的風(fēng)險(xiǎn)和效益。 在成年中惡性病 某些TNF-阻斷劑，包括HUMIRA臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分中，TNF-阻斷劑-治療成年患者與對(duì)照-治療成年患者比較，曾觀(guān)察到更多病例惡性病。在成年類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者(RA)，銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)，強(qiáng)直性脊柱炎(AS)，克羅恩氏病(CD)，和斑塊性銀屑病(Ps)，惡性病，除了非-黑色素瘤(基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞)皮膚癌32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分期間觀(guān)察到6694例HUMIRA-治療患者中發(fā)生率0.6每100患者-年(95%可信區(qū)間)(0.38, 0.93)相比較3749例對(duì)照-治療患者中發(fā)生率0.5(0.28, 1.05)每100患者-年(對(duì)HUMIRA-治療患者中位治療時(shí)間4個(gè)月和對(duì)對(duì)照-治療患者4個(gè)月)。HUMIRA在RA, PsA, AS, CD和Ps成年患者在45項(xiàng)全球?qū)φ蘸头菍?duì)照臨床試驗(yàn)，最頻繁觀(guān)察到惡性病，淋巴瘤和NMSC以外，是乳腺，結(jié)腸，前列腺，肺，和黑色素瘤。在HUMIRA-治療患者中在研究的對(duì)照和非對(duì)照部分惡性病類(lèi)型和數(shù)量與按照SEER數(shù)據(jù)庫(kù)一般美國(guó)人群期望值相似(校正年齡，性別和種族)[1]。 在其它TNF阻斷劑的對(duì)照試驗(yàn)中在成年患者處于惡性病較高風(fēng)險(xiǎn)(即，患者有COPD與顯著吸煙史和環(huán)磷酰胺-治療患者有Wegener氏肉芽腫病)，TNF阻斷劑組與對(duì)照比較發(fā)生惡性病更大部分。 非-黑色素瘤皮膚癌(NMSC) RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者的32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分期間，HUMIRA-治療患者中NMSC率(95%可信區(qū)間)是0.7(0.50, 1.11)每100患者-年和HUMIRA-治療患者中0.2(0.06, 0.56)每100患者-年。所有患者，和尤其是有延長(zhǎng)免疫抑制治療前醫(yī)療史患者或PUVA治療史銀屑病用HUMIRA治療患者前和期間應(yīng)檢查NMSC的存在。 淋巴瘤和白血病 所有TNF-阻斷劑臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分中，在成年中TNF阻斷劑-治療患者與對(duì)照-治療患者比較曾觀(guān)察到更多淋巴瘤病例。32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分中在RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者，HUMIRA-治療患者6694例發(fā)生3例淋巴瘤相比較3749例對(duì)照-治療患者發(fā)生1例。在45項(xiàng)全球有RA, PsA, AS, CD和Ps成年患者對(duì)照和非對(duì)照HUMIRA臨床試驗(yàn)中中位時(shí)間接近0.6年，包括22,026例患者和HUMIRA超過(guò)32,000患者-年，淋巴瘤觀(guān)察率為接近0.11每100患者-年。這是接近3-倍較高于按照SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(校正年齡，性別，和種族)[1]期望的 美國(guó)一般人群值。在HUMIRA臨床試驗(yàn)中淋巴瘤率與其它TNF阻斷劑在臨床試驗(yàn)中淋巴瘤率不能比較和可能不能預(yù)測(cè)在更寬廣患者群的觀(guān)察率。有RA和其它慢性炎癥疾病患者，尤其是有高活動(dòng)性疾病患者和/或慢性暴露于免疫抑制劑治療，可能是比一般人群發(fā)生淋巴瘤處于更高風(fēng)險(xiǎn)(達(dá)幾倍)，即使缺乏TNF阻斷劑。上市后曾報(bào)道在RA和其它適應(yīng)證伴隨TNF-阻斷劑使用的急性和慢性白血病病例。即使缺乏TNF-阻斷劑治療，RA患者可能比一般人群發(fā)生白血病風(fēng)險(xiǎn)較高(接近2-倍)。 兒童患者和年輕成年惡性病中 接受TNF-阻斷劑，HUMIRA是其成員，治療兒童，青少年，和年輕成年(治療開(kāi)始≤ 18歲)中曾報(bào)道惡性病，有些致命性。 接近半數(shù)病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其它病例表現(xiàn)為各種不同的惡性病和包括罕見(jiàn)通常伴有免疫抑制惡性病和兒童和青少年不常觀(guān)察到的惡性病。療后中位30個(gè)月發(fā)生惡性病(范圍1至84個(gè)月)。大多數(shù)患者同時(shí)接受免疫抑制劑。被報(bào)道的上市后這些病例和是來(lái)自不同來(lái)源包括注冊(cè)和自發(fā)性上市后報(bào)告。 上市后曾報(bào)道在用TNF阻斷劑治療患者中包括HUMIRA肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤(HSTCL)病例, 一種罕見(jiàn)類(lèi)型的T-細(xì)胞淋巴瘤。這些病例有非常侵襲性病程和曾死亡。報(bào)道的TNF阻斷劑病例大多數(shù)發(fā)生在克羅恩氏病患者中或潰瘍性結(jié)腸炎和大多數(shù)是在青少年和年輕成年男性。激活所有這些患者在或診斷前曾同時(shí)接受治療免疫抑制劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤與TNF阻斷劑。未確定HSTCL的發(fā)生是否與TNF阻斷劑的使用或TNF阻斷劑與這些其它免疫抑制劑聯(lián)用有關(guān)。 5.3 超敏性反應(yīng) 在上市后經(jīng)驗(yàn)中，HUMIRA給藥后曾罕見(jiàn)報(bào)道過(guò)敏反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫。如發(fā)生過(guò)敏或其它嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即終止HUMIRA給藥和開(kāi)始適當(dāng)治療。在臨床試驗(yàn)中，在成年中，接近1% HUMIRA患者曾觀(guān)察到過(guò)敏反應(yīng)總體(如，過(guò)敏性皮疹，過(guò)敏樣反應(yīng)，固定藥物反應(yīng)，非特異性藥物反應(yīng)，蕁麻疹)。 5.4 乙型肝炎病毒再激活 TNF阻斷劑，包括HUMIRA的使用，在慢性病毒攜帶者患者中可能增加乙型肝炎病毒(HBV)的再激活的風(fēng)險(xiǎn)。在某些情況中，發(fā)生HBV再激活與TNF阻斷劑治療一起曾致死。這些報(bào)道大多數(shù)曾發(fā)生在同時(shí)接受抑制免疫系統(tǒng)發(fā)其它藥物的患者，也可能對(duì)HBV再激活有貢獻(xiàn)。處在HBV感染風(fēng)險(xiǎn)患者開(kāi)始TNF阻斷劑治療前應(yīng)評(píng)價(jià)HBV感染的證據(jù)。處方者為被確定為HBV攜帶者的患者開(kāi)TNF阻斷劑處方時(shí)應(yīng)小心對(duì)待。HBV攜帶者用抗-病毒治療與TNF阻斷劑治療在一起防止HBV再激活，不能得到治療患者的安全性和療效的適當(dāng)資料。HBV攜帶者患者和需要用TNF阻斷劑治療，在治療自始至終和治療結(jié)束后幾個(gè)月應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視活動(dòng)性HBV感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象。發(fā)生HBV再激活患者中，應(yīng)停止HUMIRA和應(yīng)開(kāi)始有效抗-病毒治療與用適當(dāng)支持治療。不知道HBV再激活被控制后恢復(fù)TNF阻斷劑治療的安全性。所以，在這種情況下當(dāng)考慮恢復(fù)HUMIRA治療時(shí)處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待和嚴(yán)密監(jiān)視患者。 5.5 神經(jīng)學(xué)反應(yīng) TNF阻斷劑，包括HUMIRA的使用，曾伴有罕見(jiàn)病例的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，包括多發(fā)性硬化癥(MS)，和外周脫髓鞘疾病，包括Guillain-Barré綜合征臨床癥狀新發(fā)生或加重和/或的放射影像學(xué)證據(jù)。預(yù)先存在或最近發(fā)病的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者中考慮HUMIRA的使用處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。 5.6 血液學(xué)反應(yīng) 用TNF阻斷藥物曾報(bào)道罕見(jiàn)的全血細(xì)胞減少包括再生障礙性貧血。用HUMIRA曾不常見(jiàn)報(bào)道血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括醫(yī)學(xué)上重要的全細(xì)胞減少(如，血小板減少，白細(xì)胞減少)。這些報(bào)道與HUMIRA因果相互關(guān)系仍不清楚。建議所有患者如用HUMIRA時(shí)發(fā)生征象和癥狀提示血惡液質(zhì)或感染立即求醫(yī)(如，持續(xù)發(fā)熱，瘀傷，出血，蒼白)?；颊叽_定明顯血液學(xué)異常應(yīng)考慮終止HUMIRA治療。 5.7 與阿那白滯素使用 在RA患者中阿那白滯素的同時(shí)使用(一種白介素-1拮抗劑)和另一種TNF-阻斷劑，伴有更大比例嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少和與單獨(dú)TNF-阻斷劑比較不增加效益。所以，不建議HUMIRA和阿那白滯素聯(lián)用[見(jiàn)藥物相互作用(7.2)]。 5.8 心衰 用TNF阻斷劑曾報(bào)道充血性心衰(CHF)惡化和新發(fā)生CHF病例。用HUMIRA還曾觀(guān)察到CHF惡化病例。未曾在CHF患者中正式研究HUMIRA，但是，在臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到另一個(gè)TNF阻斷劑高發(fā)生率嚴(yán)重CHF-相關(guān)不良反應(yīng)。有心衰患者中用HUMIRA時(shí)醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待和仔細(xì)監(jiān)視患者。 5.9 自身免疫 用HUMIRA治療可能導(dǎo)致形成自身抗體和，罕見(jiàn)地，發(fā)生狼瘡樣綜合征。如用HUMIRA治療后患者發(fā)生癥狀提示狼瘡樣綜合征，治療應(yīng)被終止[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。 5.10 免疫接種 在一項(xiàng)類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，當(dāng)肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗與HUMIRA同時(shí)給予時(shí)，HUMIRA和安慰劑治療組間抗肺炎球菌抗體反應(yīng)未檢測(cè)到差異。HUMIRA和安慰劑治療組間患者發(fā)生抗流感抗體保護(hù)水平比例相似；但是，在接受HUMIRA患者中對(duì)流感抗原集聚滴度是中度較低。不知道這個(gè)的臨床意義。用HUMIRA患者可能同時(shí)接受免疫接種，除了對(duì)活疫苗。對(duì)接受HUMIRA患者中活疫苗繼發(fā)性傳播感染無(wú)可供利用的資料。 建議幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者，如有可能，開(kāi)始HUMIRA治療前按照現(xiàn)行免疫接種指導(dǎo)準(zhǔn)則接種所有免疫疫苗。用HUMIRA患者可能同時(shí)接受免疫接種，除了活疫苗。 5.11 與阿巴西普使用 在對(duì)照試驗(yàn)中，TNF-阻斷劑和阿巴西普的同時(shí)給藥伴有比單獨(dú)使用TNF-阻斷劑更大比例嚴(yán)重感染；在治療RA中聯(lián)合治療與單獨(dú)TNF-阻斷劑的使用比較未顯示改善臨床效益。所以，不建議阿巴西普與TNF-阻斷劑包括HUMIRA聯(lián)用[見(jiàn)藥物相互作用(7.2)]。 6 不良反應(yīng) 6.1 臨床研究經(jīng)驗(yàn) 最嚴(yán)重不良反應(yīng)是： （1）嚴(yán)重感染[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)] （2）惡性病[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)] 用HUMIRA最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，用HUMIRA治療20%患者發(fā)生注射部位反應(yīng)(紅斑和/或癢, 出血, 疼痛或腫脹)，與之比較接受安慰劑患者為14%。大多數(shù)注射部位反應(yīng)被描述為輕度和一般不需要停藥。 研究RA-I，RA-II，RA-III和RA-IV雙盲，安慰劑對(duì)照部分期間，由于不良反應(yīng)終止治療患者對(duì)用HUMIRA患者比例是7%和對(duì)安慰劑-治療患者4%。最常見(jiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致終止HUMIRA是臨床復(fù)燃反應(yīng)(0.7%)，皮疹(0.3%)和肺炎(0.3%)。 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行，某藥臨床試驗(yàn)觀(guān)察到的不良反應(yīng)率不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率。 感染 在32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分中有RA，PsA，AS，CD和Ps成年患者，嚴(yán)重感染率為4.7每100患者-年在6694例HUMIRA-治療患者相比較3749例對(duì)照-治療患者中感染率為2.7每100患者-年。觀(guān)察到嚴(yán)重感染包括肺炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，假肢和手術(shù)后感染，丹毒，蜂窩組織炎，憩室炎,和腎盂腎炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。 結(jié)核和機(jī)遇性感染 在45項(xiàng)全球?qū)φ蘸头菍?duì)照臨床試驗(yàn)在RA，PsA，AS，CD和Ps包括22,026例HUMIRA-治療患者，報(bào)道的活動(dòng)性結(jié)核率為0.22每100患者-年和陽(yáng)性PPD轉(zhuǎn)換率為0.07每100患者-年。在8940例美國(guó)和加拿大HUMIRA-治療患者子組，報(bào)道的活動(dòng)性TB率為0.07每100患者-年和陽(yáng)性PPD轉(zhuǎn)換率為0.06每100患者-年.這些試驗(yàn)包括栗粒，淋巴，腹膜,和肺TB的報(bào)告。大多數(shù)TB病例發(fā)生在開(kāi)始治療后頭8個(gè)月內(nèi)和可能反映復(fù)發(fā)的潛伏疾病。在這些全球臨床試驗(yàn)中，曾報(bào)道嚴(yán)重機(jī)遇性感染病例總發(fā)生率0.07每100患者-年。某些嚴(yán)重機(jī)遇性感染和TB病例曾致死[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。 自身抗體 在類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎對(duì)照試驗(yàn)中，用HUMIRA治療患者12%和安慰劑-治療患者7%有基線(xiàn)ANA滴度陰性，在24周時(shí)發(fā)展為陽(yáng)性滴度。3046例用HUMIRA治療有兩例患者發(fā)生提示性新發(fā)病的狼瘡樣綜合征臨床征象。終止治療后患者改善。沒(méi)有患者發(fā)生狼瘡腎炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。不知道長(zhǎng)期用HUMIRA治療對(duì)自身免疫疾病發(fā)生發(fā)展的影響。 肝酶升高 在接受TNF-阻斷劑患者中曾報(bào)道幾種肝反應(yīng)包括急性肝衰竭。在HUMIRA對(duì)照3期試驗(yàn)中(40 mg SC每隔周)在RA，PsA，和AS患者中，與控制期范圍從4至104周，3.5% HUMIRA-治療患者和1.5%對(duì)照-治療患者中發(fā)生ALT升高≥ 3 × ULN。因?yàn)樵谶@些試驗(yàn)中這些患者許多也用引起肝酶升高藥物(如，NSAIDS，MTX)，不清楚HUMIRA和肝酶升高間相互關(guān)系。在克羅恩氏病患者中HUMIRA對(duì)照3期試驗(yàn)中(初始劑量160 mg和80 mg，或80 mg和在第1和15天分別為40 mg，接著每隔周40 mg)有對(duì)照期范圍從4至52周，ALT升高≥ 3 ×ULN發(fā)生在0.9%的HUMIRA-治療患者和0.9%的對(duì)照-治療患者。在斑塊性銀屑病患者HUMIRA對(duì)照3期試驗(yàn)中(初始劑量80 mg然后每隔周40 mg)有對(duì)照期范圍從12至24周，ALT升高≥ 3 × ULN發(fā)生1.8%的HUMIRA-治療患者和1.8%的對(duì)照-治療患者。 免疫原性 在研究RA-I，RA-II，和RA-III患者中在6-至12-月階段時(shí)的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)檢驗(yàn)對(duì)阿達(dá)木單抗抗體。接近5%(58/1062例)類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎成年患者接受HUMIRA 發(fā)生低-滴度對(duì)阿達(dá)木單抗抗體至少1次治療期間，抗體在體外被中和。同時(shí)用甲氨蝶呤治療患者比用HUMIRA單藥治療患者發(fā)生抗體率較低(1%相比較12%) 。未觀(guān)察到抗體發(fā)生與不良反應(yīng)的表觀(guān)相關(guān)。用單藥治療，患者每隔周接受給藥可能比每周接受給藥患者發(fā)生抗體更頻。在接受推薦劑量40 mg每隔周單藥治療患者，抗體陽(yáng)性患者比抗體陰性患者ACR 20 反應(yīng)較低。不知道長(zhǎng)期HUMIRA的免疫原性。 在有幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者中，16% HUMIRA-治療患者中被鑒定對(duì)阿達(dá)木單抗抗體。在同時(shí)接受甲氨蝶呤患者中 發(fā)生率為6%相比較用HUMIRA單藥治療為26%. 。 在有強(qiáng)直性脊柱炎患者中，在HUMIRA-治療患者中對(duì)阿達(dá)木單抗抗體的發(fā)生率與類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者有可比性。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，接受HUMIRA單藥治療患者抗體發(fā)生率與類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者有可比性；但是，在接受同時(shí)甲氨蝶呤患者中發(fā)生率為7%相比在類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎為1%。在克羅恩氏病患者中，抗體發(fā)生率為3%。在斑塊性銀屑病患者中，用HUMIRA單藥治療抗體發(fā)生率為8%。但是，由于分析情況限制，只有當(dāng)血清阿達(dá)木單抗水平是< 2 μg/ml才可檢出對(duì)阿達(dá)木單抗抗體。血清阿達(dá)木單抗水平是< 2 μg/ml(接近被研究患者的40%)患者中，免疫原性率為20.7%。在斑塊性銀屑病患者用HUMIRA 單藥治療和隨后撤出治療，治療后對(duì)阿達(dá)木單抗抗體率與撤出前觀(guān)測(cè)率相似。 數(shù)據(jù)反映在一項(xiàng)ELISA分析中對(duì)阿達(dá)木單抗抗體被認(rèn)為測(cè)試結(jié)果是陽(yáng)性患者的百分率，和是高度依賴(lài)于分析的靈敏度和特異性。在一項(xiàng)分析中抗體的觀(guān)測(cè)陽(yáng)性發(fā)生率(包括中和抗體)是高度依賴(lài)于幾種因素包括分析靈敏度和特異性，分析方法學(xué)，樣品處理，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥，和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，比較對(duì)阿達(dá)木單抗抗體發(fā)生率與其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。 其它不良反應(yīng) 下面描述數(shù)據(jù)反映暴露于HUMIRA 2468例患者中，包括2073例暴露共6個(gè)月，1497例暴露大于一年和1380例在適當(dāng)和良好-對(duì)照研究(研究RA-I，RA-II，RA-III，和RA-IV)。HUMIRA主要地在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中研究和在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究達(dá)36個(gè)月時(shí)間。人群有均數(shù)年齡54歲，77%是女性，91%是 高加索人和有中度至嚴(yán)重 活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎。大多數(shù)患者每隔周接受40 mg HUMIRA。 表1總結(jié)在每隔周用HUMIRA 40 mg治療患者至少5%和與安慰劑比較發(fā)生率高于安慰劑報(bào)道的反應(yīng)發(fā)生率。在研究RA-III中，在第二年開(kāi)放延伸時(shí)不良反應(yīng)的類(lèi)型和頻數(shù)是相似于在一年雙盲部分。 其它不良反應(yīng) 在HUMIRA-治療患者中在RA研究中其它不常發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)在警告和注意事項(xiàng)或不良反應(yīng)節(jié)內(nèi)未出現(xiàn)發(fā)生率小于5%是： 機(jī)體整體：肢體疼痛，骨盆疼痛，手術(shù)，胸痛 心血管系統(tǒng)：心律失常，心房纖維顫動(dòng)，胸痛，冠狀動(dòng)脈病，心搏停止，高血壓腦病，心肌梗死，心包積液，心包炎，暈厥，心動(dòng)過(guò)速 消化系統(tǒng)：膽囊炎，膽石癥，食道炎，胃腸炎，胃腸道出血，肝壞死，嘔吐 內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀旁腺病 血液和淋巴系統(tǒng)：粒細(xì)胞缺乏癥，紅細(xì)胞增多癥 代謝和營(yíng)養(yǎng)疾?。好撍?，愈合異常，酮毒血癥，副蛋白血癥，外周水腫 肌肉-骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎，骨疾病，骨折(非自發(fā)性)，骨壞死，關(guān)節(jié)疾患，肌肉痙攣，重癥肌無(wú)力，化膿性關(guān)節(jié)炎，滑膜炎，肌腱疾患 腫瘤：腺瘤 神經(jīng)系統(tǒng)： 混亂，感覺(jué)異常，硬膜下血腫，震顫 呼吸系統(tǒng)：哮喘，支氣管痙攣，呼吸困難，肺功能減低，胸膜積液 特殊感官：白內(nèi)障 血栓形成：腿血栓形成 泌尿系統(tǒng)：膀胱炎，腎結(jié)石，月經(jīng)疾患 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎臨床研究 在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)試驗(yàn)在HUMIRA-治療兒童患者的不良反應(yīng)一般說(shuō)來(lái)，頻數(shù)和類(lèi)型與成年患者所見(jiàn)相似[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5)，不良反應(yīng)(6)]。下面章節(jié)討論來(lái)自成年重要發(fā)現(xiàn)和不同。 在171例兒童患者，4 至17歲，有多關(guān)節(jié)JIA研究HUMIRA。在本研究中報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少，鏈球菌咽炎，轉(zhuǎn)氨酶增高，帶狀皰疹，肌炎，子宮出血，闌尾炎。開(kāi)始用HUMIRA治療接近2年內(nèi)觀(guān)察到4%患者嚴(yán)重感染和包括單純皰疹，肺炎，泌尿道感染，咽炎，和帶狀皰疹病例。 當(dāng)接受HUMIRA有或無(wú)同時(shí)MTX總共45%兒童在治療的頭16周經(jīng)受一種感染。在HUMIRA-治療患者中報(bào)道的感染類(lèi)型一般是與在JIA患者沒(méi)有用TNF阻斷劑治療常見(jiàn)相似。開(kāi)始治療時(shí)，在兒童群用HUMIRA治療中發(fā)生的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位疼痛和注射部位反應(yīng)(分別19%和16%)。兒童接受HUMIRA較低常見(jiàn)道的不良事件是環(huán)狀肉芽腫[granuloma annulare]不導(dǎo)致終止HUMIRA治療。 治療頭48周接近6%兒童見(jiàn)到非-嚴(yán)重超敏性反應(yīng)和包括主要局部化變態(tài)反應(yīng)超敏性反應(yīng)和過(guò)敏性皮疹。 在JIA兒童單獨(dú)暴露于HUMIRA觀(guān)察到肝轉(zhuǎn)氨酶(ALT比AST更常見(jiàn))孤立輕至中度升高； HUMIRA和MTX聯(lián)合治療比單獨(dú)用HUMIRA治療患者肝酶試驗(yàn)升高更頻。一般說(shuō)來(lái)，這些升高不導(dǎo)致終止HUMIRA 治療。 在JIA試驗(yàn)中，10%的用HUMIRA治療患者有基線(xiàn)抗-dsDNA抗體陰性治療后48小時(shí)發(fā)展為陽(yáng)性滴度。臨床試驗(yàn)期間無(wú)患者發(fā)生自身免疫臨床征象。 用HUMIRA治療兒童接近15%發(fā)生輕-至-中度肌酸磷酸激酶(CPK)升高。在幾例患者中觀(guān)察到升高超過(guò)正常上限5倍。在所有患者中CPK水平減低或返回正常。大多數(shù)患者能繼續(xù)HUMIRA無(wú)中斷。 銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎臨床研究 在395例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者(PsA)在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和在一項(xiàng)開(kāi)放研究和在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中393例強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者中曾研究HUMIRA。對(duì)PsA和AS患者每隔周用HUMIRA治療40 mg安全性圖形與在RA患者HUMIRA RA-I至IV研究中所見(jiàn)安全性圖形相似。 克羅恩氏病臨床研究 在四項(xiàng)安慰劑-對(duì)照和兩項(xiàng)開(kāi)放延伸研究中曾在1478例克羅恩氏病患者中研究HUMIRA。The for克羅恩氏病患者中用HUMIRA治療的安全性與在RA患者中所見(jiàn)安全性圖形相似。 斑塊性銀屑病臨床研究 在安慰劑-對(duì)照和開(kāi)放延伸研究在1696例斑塊性銀屑病患者中曾研究HUMIRA。The for用HUMIRA治療斑塊性銀屑病患者的安全性圖形與在RA患者中所見(jiàn)安全性圖形相似除以下外。在斑塊性銀屑病患者臨床試驗(yàn)的安慰劑對(duì)照部分中，HUMIRA-治療患者比對(duì)照有較高關(guān)節(jié)痛發(fā)生率(3%相比1%)。 6.2上市后經(jīng)驗(yàn) 批準(zhǔn)后使用HUMIRA期間曾報(bào)道不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)是從人群大小不確定自愿報(bào)道的，并非總可能可靠估計(jì)其頻數(shù)或確定與HUMIRA暴露因果相互關(guān)系。 胃腸道疾?。喉已祝竽c穿孔包括穿孔伴有憩室炎和闌尾穿孔伴有闌尾炎，胰腺炎。 呼吸疾病：間質(zhì)性肺病，包括肺纖維化 皮膚反應(yīng)：Stevens Johnson綜合征，皮膚血管炎，多形性紅斑，新或惡化銀屑病(所有子-類(lèi)型包括膿皰和掌跖) 血管疾病：全身血管炎。 7 藥物相互作用 7.1 甲氨蝶呤 在類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)患者曾研究HUMIRA同時(shí)用甲氨蝶呤(MTX)。盡管MTX減低阿達(dá)木單抗表觀(guān)清除率，數(shù)據(jù)不提示需要調(diào)整或HUMIRA或MTX的劑量[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。 7.2 生物制品 在臨床研究在RA患者中，用TNF阻斷劑與阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用曾見(jiàn)到嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加沒(méi)有增加效益；所以，在RA患者中不建議HUMIRA與阿巴西普或阿那白滯素的使用[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7和5.11)]。在RA患者中還曾觀(guān)察到用利妥昔單抗[rituximab]治療隨后接受用TNF阻斷劑治療較高發(fā)生率的嚴(yán)重感染。關(guān)于同時(shí)的使用HUMIRA和其它生物制品治療RA，PsA，AS，克羅恩氏病，和斑塊性銀屑病資料不夠充分不能提供建議。 7.3 活疫苗 不應(yīng)同時(shí)給予活疫苗與HUMIRA [見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.10)]。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠類(lèi)別B – 曾進(jìn)行一項(xiàng)胚胎-胎畜圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究；在食蟹猴中在劑量直至100 mg/kg(AUC相當(dāng)于每周人給予40 mg皮下與甲氨蝶呤的266倍或AUC相當(dāng)人給予40 mg皮下無(wú)甲氨蝶呤的373倍)和曾揭示沒(méi)有由于阿達(dá)木單抗危害胎兒的證據(jù)。但是在妊娠婦女中沒(méi)有適當(dāng)和對(duì)照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖和發(fā)育研究并非總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)。只有如明確需求在妊娠期間才應(yīng)使用HUMIRA。 妊娠注冊(cè)：為監(jiān)視妊娠婦女暴露于HUMIRA的結(jié)果，已建立妊娠注冊(cè)。鼓勵(lì)醫(yī)生患者通過(guò)電話(huà)1-877-311-8972注冊(cè)。. 8.3 哺乳母親 不知道阿達(dá)木單抗是否排泄至人乳汁或攝入后全身吸收。因?yàn)樵S多藥物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁中，和因?yàn)椴溉閶雰簛?lái)自HUMIRA的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。 8.4 兒童使用 除了為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)使用外，尚未確定HUMIRA在兒童患者中的安全性和療效。 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 在JIA試驗(yàn)中，HUMIRA顯示減輕4至17歲患者中活動(dòng)性多關(guān)節(jié)JIA的征象和癥狀[見(jiàn)臨床研究(14.2)]。尚未在小于4歲兒童中研究HUMIRA，和對(duì)體重<15 kg兒童中HUMIRA 治療的資料有限。 在JIA試驗(yàn)中，HUMIRA在兒童患者的安全性一般與成年中觀(guān)察到相似，有某些例外[見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)]。 上市后兒童，青少年，和年輕成年接受TNF-阻斷劑包括HUMIRA治療曾報(bào)道惡性病病例，有些致死[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]。 8.5 老年人使用 在臨床研究RA-I至IV中，總共519例接受HUMIRA的65歲和以上類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，包括107例患者75歲和以上。這些受試者和較年輕受試者間未觀(guān)察到療效中總體差別。超過(guò)65歲HUMIRA治療受試者中嚴(yán)重感染和惡性病頻數(shù)較高于65歲以下受試者。因?yàn)橐话阏f(shuō)來(lái)在老年人群中感染和惡性病發(fā)生率較高，在老年人中應(yīng)慎用。 10 藥物過(guò)量 在臨床試驗(yàn)中曾給予患者劑量達(dá)10 mg/kg無(wú)劑量限制毒性的證據(jù)。在藥物過(guò)量情況中，建議監(jiān)視患者任何不良反應(yīng)或效應(yīng)征象或癥狀和立即開(kāi)始適當(dāng)對(duì)癥治療。 11一般描述 HUMIRA(阿達(dá)木單抗[adalimumab])是一種對(duì)人腫瘤壞死因子(TNF)特異的重組人IgG1單克隆抗體。用噬菌體展示技術(shù)構(gòu)建HUMIRA導(dǎo)致抗體有人來(lái)源重和輕鏈可變區(qū)和human IgG1:k恒定區(qū). 阿達(dá)木單抗是通過(guò)重組DNA技術(shù)在哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)和通過(guò)過(guò)程包括特異性病毒滅活和去除步驟純化?？贵w由1330個(gè)氨基酸組成和有分子量接近148千道爾頓。 HUMIRA無(wú)菌，無(wú)防腐劑阿達(dá)木單抗溶液供應(yīng)為皮下給藥。藥品以或單次使用，預(yù)裝筆(HUMIRA筆)或作單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器供應(yīng)。筆內(nèi)包裝單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器。HUMIRA溶液為澄明和無(wú)色，pH約5.2。 每個(gè)預(yù)裝注射器輸送0.8 mL(40 mg)藥品。每0.8 mL HUMIRA含40 mg阿達(dá)木單抗，4.93 mg氯化鈉，0.69 mg磷酸二氫鈉二水合物，1.22 mg二水磷酸氫二鈉，0.24 mg檸檬酸鈉，1.04 mg一水合檸檬酸，9.6 mg甘露醇，0.8 mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要時(shí)加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。 每個(gè)兒童預(yù)裝注射器輸送0.4 mL(20 mg)藥品。每0.4 mL HUMIRA含20 mg阿達(dá)木單抗，2.47 mg氯化鈉，0.34 mg磷酸二氫鈉二水合物，0.61 mg二水磷酸氫二鈉，0.12 mg檸檬酸鈉，0.52 mg一水合檸檬酸，4.8 mg甘露醇，0.4 mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要時(shí)加入氫氧化鈉調(diào)整pH。 12 臨床藥理學(xué) 12.1 作用機(jī)制 阿達(dá)木單抗特異性結(jié)合至TNF-α和阻斷它與p55和p75細(xì)胞表面受體相互作用。體外在存在補(bǔ)體時(shí)阿達(dá)木單抗也溶解表面表達(dá)TNF細(xì)胞。阿達(dá)木單抗不結(jié)合或無(wú)活性淋巴毒素(TNF-β)。TNF是一種天然存在的細(xì)胞因子，涉及正常炎癥和免疫反應(yīng)。類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，包括幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，和強(qiáng)直性脊柱炎患者的滑膜也中發(fā)現(xiàn)TNF水平升高和在病理性炎癥和關(guān)節(jié)破壞均起重要作用，是這些疾病的特點(diǎn)。在銀屑病(Ps)斑塊中也發(fā)現(xiàn)TNF水平增高。在斑塊性銀屑病中，用HUMIRA治療可能減低表皮厚度和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。不知道這些藥效學(xué)活性和HUMIRA發(fā)揮其臨床效應(yīng)機(jī)制間的相互關(guān)系。 阿達(dá)木單抗還調(diào)節(jié)TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物學(xué)反應(yīng)，包括負(fù)責(zé)白細(xì)胞遷移的粘附分子的水平(ELAM-1, VCAM-1，和ICAM-1其IC50為1-2 × 10-10M)。 12.2 藥效學(xué) 在類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者中，用HUMIRA治療后，觀(guān)察到炎癥的急性期反應(yīng)物水平比基線(xiàn)減低(C-反應(yīng)蛋白[CRP]和紅細(xì)胞沉降率[ESR])和血清細(xì)胞因子(IL-6)。在克羅恩氏病患者中也觀(guān)察到CRP水平減低。HUMIRA給藥后生成組織重建負(fù)責(zé)軟骨破壞的血清基質(zhì)金屬蛋白酶水平(MMP-1和MMP-3)也減低。 12.3 藥代動(dòng)力學(xué) 健康成年受試者單次皮下給予HUMIRA 40 mg后最大血清濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 分別是4.7 ± 1.6 μg/mL和131 ± 56小時(shí)。三次單次皮下給藥后研究估算的阿達(dá)木單抗絕對(duì)生物利用度為64%。單次靜脈給藥后，在劑量0.5至10.0 mg/kg范圍阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)為線(xiàn)性。 在類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)患者中幾項(xiàng)研究用靜脈劑量范圍0.25至10 mg/kg 測(cè)定阿達(dá)木單抗單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)。分布容積(Vss)范圍4.7至6.0 L。阿達(dá)木單抗的全身清除率接近12 mL/hr。跨越研究均數(shù)末端半衰期接近2 周，范圍10至20天。來(lái)自5例類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中阿達(dá)木單抗?jié)舛确秶鸀檠宓?1至96%。 RA患者每隔周接受40 mg HUMIRA，在無(wú)和有甲氨蝶呤(MTX)時(shí)分別觀(guān)察到阿達(dá)木單抗平均穩(wěn)態(tài)谷濃度接近5 μg/mL和8至9 μg/mL。在RA患者中單次和多次給藥后MTX分別減低阿達(dá)木單抗表觀(guān)清除率29%和44%。 每隔周和每周皮下給予20，40，和80 mg后，在穩(wěn)態(tài)時(shí)，平均血清阿達(dá)木單抗谷水平與劑量成接近正比例增加。在長(zhǎng)期給藥超過(guò)兩年研究中沒(méi)有清除率隨時(shí)間變化的證據(jù)。 在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中每隔周用40 mg HUMIRA治療(無(wú)和有MTX分別為6至10 μg/mL和8.5至12 μg/mL)與在RA患者中用相同劑量治療后濃度比較，時(shí)阿達(dá)木單抗平均穩(wěn)態(tài)谷濃度略微較高。 在強(qiáng)直性脊柱炎患者與RA患者中阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)相似。 在克羅恩氏病患者中，在第0天負(fù)荷劑量160 mg HUMIRA，接著在第2周80 mg HUMIRA，在2周和4周時(shí)達(dá)到平均血清阿達(dá)木單抗谷水平接近12 μg/mL。在克羅恩氏病患者中每隔周接受維持劑量40 mg HUMIRA后觀(guān)察到在24周和56周時(shí)平均穩(wěn)態(tài)谷水平接近7 μg/mL。 在斑塊性銀屑病患者中，每隔周阿達(dá)木單抗 40 mg單藥治療，治療期間平均穩(wěn)態(tài)谷濃度接近5至6 μg/mL。 在RA患者中，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析揭示存在抗-阿達(dá)木單抗抗體時(shí)，阿達(dá)木單抗的表觀(guān)清除率趨向于較高，而在患者年齡40至>75歲時(shí)，較低清除率隨年齡增加。 在RA患者中接受劑量低于推薦劑量和在RA患者中有高類(lèi)風(fēng)濕樣因子或CRP濃度也預(yù)測(cè)到表觀(guān)清除率次要增加。這些增加可能無(wú)重要臨床意義。 在校正患者體重后，未觀(guān)察到性別-相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)差別。健康志愿者和類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者顯示相似的阿達(dá)木單抗藥代動(dòng)力學(xué)。 沒(méi)有可供利用的肝或腎受損患者藥代動(dòng)力學(xué)資料。 在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(4至17歲)受試者中，對(duì)體重<30 kg受試者每隔周皮下接受20 mg HUMIRA作為單藥治療或同時(shí)甲氨蝶呤平均穩(wěn)態(tài)血清阿達(dá)木單抗谷濃度分別是6.8 μg/mL和10.9 μg/mL。The對(duì)體重≥30 kg受試者每隔周皮下接受40 mg HUMIRA作為單藥治療或同時(shí)甲氨蝶呤平均穩(wěn)態(tài)血清阿達(dá)木單抗谷濃度分別是6.6 μg/mL和8.1 μg/mL。 13 非臨床毒理學(xué)? 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 未曾進(jìn)行HUMIRA長(zhǎng)期動(dòng)物研究評(píng)價(jià)致癌性潛能或其對(duì)生育力的效應(yīng)。在體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)或沙門(mén)-大腸桿菌(Ames)試驗(yàn)分別未觀(guān)察到HUMIRA 的染色體斷裂或致突變效應(yīng)。 14 臨床研究 14.1 類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎 在≥18歲患者中評(píng)估HUMIRA的療效和安全性?；颊咧辽儆?個(gè)腫脹和9個(gè)壓痛關(guān)節(jié)。HUMIRA被皮下給藥與甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)用(12.5至25 mg，研究RA-I，RA-III和RA-V)或作為單藥治療(研究RA-II和RA-V)或與其它疾病修飾抗風(fēng)濕藥(DMARDs)(研究RA-IV)聯(lián)用。 研究RA-I評(píng)價(jià)271例患者至少有一種但不多于4種DMARDs和對(duì)MTX反應(yīng)已不充分失敗的治療。每隔周給予劑量20，40或80 mg HUMIRA或安慰劑共24周。 研究RA-II評(píng)價(jià)544例患者至少有一種DMARD的失敗治療。給予安慰劑，20或40 mg HUMIRA每隔周或每周單藥治療共26周. 研究RA-III評(píng)價(jià)619例對(duì)反應(yīng)不充分的患者?；颊呙扛糁芙邮馨参縿?，40 mg HUMIRA與另周注射安慰劑，或每周20 mg HUMIRA直至52周。研究RA-III在52周時(shí)有抑制疾病進(jìn)展的另外主要終點(diǎn)(為檢測(cè)X射線(xiàn)結(jié)果)。在首個(gè)52周的完成，457例患者納入開(kāi)放延伸期每隔周40 mg HUMIRA給藥直至5年。 研究RA-IV評(píng)估安全性在636例患者或未用過(guò)DMARD或被允許保留其預(yù)先存在風(fēng)濕病治療提供該治療穩(wěn)定最少28天。患者被隨機(jī)化至每隔周40 mg HUMIRA或安慰劑共24周。 研究RA-V評(píng)價(jià)799例短于3年時(shí)間的中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，患者為≥18歲和未用過(guò)MTX?；颊弑浑S機(jī)化接受或MTX(至8周優(yōu)化至20 mg/周)，每隔周HUMIRA 40 mg或HUMIRA/MTX聯(lián)用治療共104周。評(píng)價(jià)患者征象和癥狀，和關(guān)節(jié)損傷的放射影像學(xué)進(jìn)展。納入本研究中患者中位疾病時(shí)間為5個(gè)月。中位MTX劑量達(dá)到20 mg。 臨床反應(yīng) 表2中顯示在研究RA-II和III達(dá)到ACR 20, 50和70反應(yīng)HUMIRA治療患者的百分率。 ? 研究RA-I的結(jié)果與研究RA-III相似；在研究RA-I中每隔周接受HUMIRA 40 mg患者在6個(gè)月時(shí)達(dá)到ACR 20，50和70 反應(yīng)率還分別為65%，52%和24%與之比較安慰劑反應(yīng)分別為13%，7%和3%(p<0.01)。 表3中顯示研究RA-II和RA-III中ACR反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)組分的結(jié)果。ACR反應(yīng)率和ACR反應(yīng)所有組分改善維持至104周。在研究RA-III中跨越2年，每隔周(EOW)接受40 mg HUMIRA患者的20%達(dá)到主要臨床反應(yīng)，被定義為跨越6-個(gè)月期間維持ACR 70反應(yīng)。RA-III的開(kāi)放部分中用連續(xù)HUMIRA治療研究直至5年，ACR反應(yīng)患者維持相似的比例。 圖1中顯示研究RA-III中ACR 20反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程。 在研究RA-III中，在24周時(shí)有ACR 20反應(yīng)的患者在52周時(shí)85%維持反應(yīng)。研究RA-I和研究RA-II的ACR 20反應(yīng)時(shí)間過(guò)程相似。 圖1. 研究RA-III跨越52周ACR 20反應(yīng) 在研究RA-IV中，每隔周用HUMIRA治療40 mg加標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護(hù)患者53%在24周時(shí)有ACR 20反應(yīng)與之比較用安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護(hù)為35%(p<0.001)。未觀(guān)察到與HUMIRA和其它DMARDs聯(lián)用相關(guān)的獨(dú)特不良反應(yīng)。 在研究RA-V中未用過(guò)MTX有最近發(fā)病的類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，在52周時(shí)用HUMIRA治療加MTX聯(lián)用導(dǎo)致比或MTX單藥治療或HUMIRA單藥治療有更大百分率患者達(dá)到ACR反應(yīng)和在104周時(shí)反應(yīng)持續(xù)(見(jiàn)表4)。 對(duì)研究RA-V在52周時(shí)，在HUMIRA/MTX組ACR反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的所有個(gè)體組分改善和改善維持至104周。 放射影像學(xué)反應(yīng) 在研究RA-III中，放射影像學(xué)評(píng)估結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷和表示為總Sharp評(píng)分變化(TSS)和其組分，侵蝕評(píng)分和關(guān)節(jié)間隙狹窄(JSN)評(píng)分在12個(gè)月時(shí)與基線(xiàn)比較。在基線(xiàn)時(shí)安慰劑和每隔周40 mg組中位TSS是接近55。表5顯示結(jié)果。在52周時(shí)HUMIRA/MTX治療患者比單獨(dú)接受MTX患者顯示較輕放射影像學(xué)進(jìn)展。 研究RA-III的開(kāi)放延伸中，在2年時(shí)77%的原先用任何劑量HUMIRA治療患者被放射影像學(xué)評(píng)價(jià)。用TSS衡量患者維持結(jié)構(gòu)損傷被抑制。54%無(wú)結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展如被TSS變化零和較低定義。原先每隔周用40 mg HUMIRA治療患者中有55%在5年時(shí)被放射影像學(xué)評(píng)價(jià)。50%患者繼續(xù)有結(jié)構(gòu)損傷抑制，顯示無(wú)TSS變化零和較低定義的結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展。 在研究RA-V中，如研究RA-III中評(píng)估結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。用TSS變化評(píng)估在52周時(shí)及104周時(shí)，HUMIRA/MTX聯(lián)用組與MTX或HUMIRA單藥治療組比較觀(guān)察到侵蝕評(píng)分和JSN放射影像進(jìn)展抑制更大(見(jiàn)表6). 機(jī)體功能反應(yīng) 在研究RA-I至IV中，HUMIRA比安慰劑在健康評(píng)估問(wèn)卷(HAQ-DI)的殘疾指數(shù)從基線(xiàn)至研究結(jié)束顯著更大改善，和用健康調(diào)查短表(SF 36)評(píng)估健