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1、侵襲性真菌病診斷及其侵襲性真菌病診斷及其經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療1醫(yī)學研究LOGO2醫(yī)學研究醫(yī)學研究LOGO3醫(yī)學研究醫(yī)學研究LOGO4醫(yī)學研究醫(yī)學研究內容內容 真菌分類真菌分類 概述概述 診斷要點診斷要點 治療原則治療原則5醫(yī)學研究病因分類病因分類 按生長形態(tài)分五組按生長形態(tài)分五組生長特性生長特性致病性真菌致病性真菌1酵母菌組酵母菌組隱球菌屬隱球菌屬（新型隱球菌）（新型隱球菌）2酵母樣真菌組酵母樣真菌組 假絲酵母菌（念珠菌）屬假絲酵母菌（念珠菌）屬：以白假絲酵母菌最多見，其：以白假絲酵母菌最多見，其次熱帶假絲酵母菌，其他少見有假熱帶、克柔、光滑、次熱帶假絲酵母菌，其他少見有假熱帶、克柔、光滑、近
2、平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星狀、都柏林假絲近平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星狀、都柏林假絲酵母菌等。酵母菌等。3雙相菌組雙相菌組 組織胞漿菌組織胞漿菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子絲菌、著色真菌、菌、孢子絲菌、著色真菌、馬洛菲青霉菌馬洛菲青霉菌等。等。4霉菌組霉菌組 曲霉屬曲霉屬：煙曲霉菌最多見，黃曲霉次之，尚有土曲霉、：煙曲霉菌最多見，黃曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。黑曲霉和小巢型曲霉等。接合菌屬接合菌屬(毛霉科毛霉科)：毛霉、根霉和犁頭霉等。：毛霉、根霉和犁頭霉等。5細菌樣菌組細菌樣菌組放線菌屬放線菌屬：衣氏放線菌、牛
3、放線菌、奈氏放線菌、粘放：衣氏放線菌、牛放線菌、奈氏放線菌、粘放線菌。線菌。諾卡菌屬諾卡菌屬：星狀諾卡菌、巴西諾卡菌和豚鼠諾卡菌。：星狀諾卡菌、巴西諾卡菌和豚鼠諾卡菌?？ㄊ戏捂呔ㄊ戏捂呔?醫(yī)學研究內容內容 真菌分類真菌分類 概述概述 診斷要點診斷要點 治療原則治療原則7醫(yī)學研究IFI導致的死亡率不斷攀升導致的死亡率不斷攀升McNeil MM,Nash SL,Hajjeh RA.et al.Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States,1980-1997.Clin Infect Dis.200
4、1 Sep 1;33(5):641-78醫(yī)學研究 德國一項回顧了1978年至1992年 11000例尸檢結果的研究顯示，IA感染增加了17-60%德國1978 1992 因IA導致的死亡率增長了近4倍，其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，達87-90%曲霉已成為最重要的致病真菌 中國醫(yī)院內SFI發(fā)病率在近20年也日趨增高 美國1980 1997 中國近近20年年1.Kullberg BJ,Oude Lashof AM.Epidemiology of opportunistic invasive mycoses.Eur J Med Res.2002 May 31;7(5):183-912.劉正印
5、,盛瑞媛,李旭麗等.院內真菌感染149例分析.中華醫(yī)學雜志2003年3月第83卷第5期399-4029醫(yī)學研究IA發(fā)病率呈增長趨勢發(fā)病率呈增長趨勢Martino R,Subir M.Invasive fungal infections in hematology:new trends.Ann Hematol.2002 May;81(5):233-4310醫(yī)學研究HSCT和和SOT為為IA高發(fā)人群高發(fā)人群TransNet 項目2001-2006年間1181位移植患者IFI調查結果造血干細胞移植（n=829）實體器官移植（n=292）曲霉菌感染44%念珠菌感染53%念珠菌感染29%曲霉菌感染19%
6、其它霉菌感染11%隱球菌感染8%接合菌感染6%其它霉菌感染6%地方性真菌感染5%接合菌感染2%Pappas P.,et al.ICAAC 200711醫(yī)學研究傳統(tǒng)診斷率低下易導致傳統(tǒng)診斷率低下易導致IFI漏診漏診1.Pagano L,Caira M,Candoni A,et al.The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies:the SEIFEM-2004 study.Haematologica 2006;91:1068-1075.2.Chamilos G,Luna M,Lewis
7、 RE,et al.Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center:an autopsy study over a 15-year period(1989-2003)Haematologica.2006;91;986-989.12醫(yī)學研究內容內容 真菌分類真菌分類 概述概述 診斷要點診斷要點 治療原則治療原則13醫(yī)學研究現(xiàn)代診斷觀念倡導分級診斷現(xiàn)代診斷觀念倡導分級診斷14醫(yī)學研究念珠菌血癥的高危因素念珠菌血癥的高危因素Tortorano A
8、M,Biraghi E,Astolfi A,et al.European Confederation of Medical Mycology(ECMM)prospective survey of candidaemia:report from one Italian region.J Hosp Infect.2002;51(4):297-30415醫(yī)學研究IA感染的主要危險因素感染的主要危險因素Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergillosis:Epidemiology,Diagnosis and Manag
9、ement in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-160116醫(yī)學研究環(huán)境是環(huán)境是IA危險因素之一危險因素之一Praz-Christinaz SM,Lazor-Blanchet C,Binet I,et al.Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation.Transpl Infect Dis.2007 Sep;9(3):175-81.17醫(yī)學研究 IFI感染感染無無特征性臨床體征特征性臨床體征臨床臨床體征體征18醫(yī)學研究肺部是肺
10、部是IA的主要感染部位的主要感染部位Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M.et al.Invasive aspergillosis.Disease spectrum,treatment practices,and outcomes.I3 Aspergillus Study Group.Medicine(Baltimore).2000 Jul;79(4):250-6019醫(yī)學研究肺炎和持續(xù)高熱是肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床特征主要臨床特征Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergil
11、losis:Epidemiology,Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-160120醫(yī)學研究CT影像學檢查有助于影像學檢查有助于IA的診斷的診斷0 01010202030304040505060607070808090901001001個大結節(jié)暈輪征實變梗死形狀的結節(jié)空洞空氣新月征組織病理學支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征但是其他病原體感染也可引起暈輪征1.Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW.et al.Imaging
12、findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign.Clin.Infect Dis.2007 44:373-92.Caillot D,Couaillier JF,Bernard A.et al.Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in pati
13、ents with neutropenia J Clin Oncol.2001 Jan 1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%21醫(yī)學研究Halo signD 0-5Air-crescent signD 10-20Air-space consolidationD 5-10DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGECaillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9Neutropenia22醫(yī)學研究曲菌病肺部病變影像學的動態(tài)變化曲菌病肺部病變影像學的動態(tài)變化時間時間23醫(yī)學研究Herbrecht,Denning et
14、al,NEJM 2002;347:408-15.Small vessel angioinvasionHalo24醫(yī)學研究肝脾念珠菌病肝脾念珠菌?。üＱ郏üＱ郏?5醫(yī)學研究早期提示高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染微生微生物學物學26醫(yī)學研究1,3-D葡聚糖試驗（G試驗）診斷的敏感性為診斷的敏感性為63100%;診斷的特異性為診斷的特異性為74100%;缺陷在于容易假陽性，且缺陷在于容易假陽性，且無法無法區(qū)分真菌的區(qū)分真菌的種類種類 除了合接菌屬外除了合接菌屬外所有真菌細胞壁中有所有真菌細胞壁中有1,3-D葡聚糖，而原核生物、病毒和人類細胞壁葡聚糖，而原核生物、病毒和人類細胞壁中無之。中無之。27
15、醫(yī)學研究GM明顯提高明顯提高lA臨床診斷率臨床診斷率GM檢測可以明顯提高lA患者的臨床診斷率；GM陽性結果較痰培養(yǎng)曲霉菌陽性提前出現(xiàn)(10.04.1)天5)天；比主要影像學證據(jù)提早出現(xiàn)(12.65.7)天(622)天GM(半乳甘露聚糖)檢測診斷率診斷陽性率移植科住院的血液病高?；颊撸?41例）臨床診斷（9例）擬診（94例）有影像學資料（92例）無影像學資料（2例）影像學11.1%12%（11例）GM100%75.2%姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學雜志2009年9月第30卷第9期592-59528醫(yī)學研究GM可系統(tǒng)性評價抗真菌治療效果
16、可系統(tǒng)性評價抗真菌治療效果姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學雜志2009年9月第30卷第9期592-59529醫(yī)學研究在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù)組織組織病理學病理學30醫(yī)學研究內容內容 真菌分類真菌分類 概述概述 診斷要點診斷要點 治療原則治療原則31醫(yī)學研究改變診斷觀念改變診斷觀念成功診治成功診治IFI的的核心環(huán)節(jié)核心環(huán)節(jié)32醫(yī)學研究、挽救患者生命挽救患者生命33醫(yī)學研究34醫(yī)學研究 粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療4天以上天以上無效或起初有效但無效或起初有效但35 d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在
17、后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，經(jīng)驗性應用抗真菌積極尋找病因的同時，經(jīng)驗性應用抗真菌治療。治療。Clinical Infectious Diseases 2008;46:3276035醫(yī)學研究診斷技術的缺陷，使得許多感染確診斷技術的缺陷，使得許多感染確診過遲，或僅在尸檢中得以證實診過遲，或僅在尸檢中得以證實36醫(yī)學研究37醫(yī)學研究嚴重粒細胞缺嚴重粒細胞缺免疫功能低下的患者免疫功能低下的患者移植患者移植患者入住入住ICU38醫(yī)學研究表現(xiàn)表現(xiàn)念珠菌感染念珠菌感染曲霉感染曲霉感染發(fā)熱多關節(jié)痛無氮血癥無皮損(豆腐樣壞死)肝損害罕見鼻竇癥狀和體征無呼吸系統(tǒng)癥狀和體征無腦部癥狀和體征不常見Clinic
18、al Infectious Diseases 2004;39:S384339醫(yī)學研究 隨著抗真菌治療藥物的廣泛應用，深部真隨著抗真菌治療藥物的廣泛應用，深部真菌感染的菌種也有菌感染的菌種也有變遷變遷：念珠菌念珠菌的比例有所的比例有所下降下降，在念珠菌屬里白色念，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少珠菌亦有所減少;曲霉菌和隱球菌曲霉菌和隱球菌的比例大大的比例大大升高升高;耐藥真菌耐藥真菌的比例亦明顯的比例亦明顯升高升高 40醫(yī)學研究經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的初始選擇：經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的初始選擇：應該了解患者應該了解患者是否是否用氟康唑或伊曲康唑作為用氟康唑或伊曲康唑作為化療的真菌預防性治療（產(chǎn)生耐藥
19、性念珠菌感染，化療的真菌預防性治療（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機會增多），例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機會增多），該情況對首次經(jīng)驗性抗真菌治療選擇甚為重要；該情況對首次經(jīng)驗性抗真菌治療選擇甚為重要；原則：兼顧酵母樣菌和霉菌原則：兼顧酵母樣菌和霉菌 ！41醫(yī)學研究0246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#of drugsNystatinAmphotericin BGriseofulvin5-FCMiconazole
20、KetoconazoleYearFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazoleMicafunginAnidulafunginPosaconazole200642醫(yī)學研究抗真菌藥物就作用機制來分有三類：抗真菌藥物就作用機制來分有三類：1.作用于真菌細胞膜，影響甾醇合成的藥作用于真菌細胞膜，影響甾醇合成的藥物，如吡咯類及兩性霉素；物，如吡咯類及兩性霉素；2.作用于真菌細胞壁，影響作用于真菌細胞壁，影響1，3-D葡聚葡聚糖合成的棘白霉素類；糖合成的棘白霉素類；3.作用于核酸合成的抗真菌藥物，如作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟氟胞嘧啶。胞嘧啶。43醫(yī)學
21、研究二性霉素二性霉素B類此類有二性霉素類此類有二性霉素B、二性霉素、二性霉素B含脂復合體（含脂復合體（ABLC），兩性霉素硫酸膽甾醇），兩性霉素硫酸膽甾醇酯（酯（ABCD）和兩性霉素）和兩性霉素B脂質體（脂質體（L-AmB）。）。此類藥物的主要通過與細胞膜磷脂雙分子層此類藥物的主要通過與細胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發(fā)生交互作用，使真菌細胞膜上形成上的甾醇發(fā)生交互作用，使真菌細胞膜上形成水溶性小孔，細胞膜通透性增加，使胞體內重水溶性小孔，細胞膜通透性增加，使胞體內重要物質流失而菌體死亡。要物質流失而菌體死亡。44醫(yī)學研究兩性霉素兩性霉素B 及其含脂制劑及其含脂制劑 兩性霉素兩性霉素B屬屬多烯類多烯
22、類抗真菌藥，廣譜，療效肯定抗真菌藥，廣譜，療效肯定(幾幾乎所有深部真菌乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制劑毒性降低，但毒性大。含脂制劑毒性降低，價格昂貴。，價格昂貴。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和組織胞漿菌感染組織胞漿菌感染;靜脈給藥每天靜脈給藥每天0.51 mgkg，開始以，開始以15 mg/d小劑小劑量給藥，每日或隔日增加量給藥，每日或隔日增加5 mg，注意滴注時間不短，注意滴注時間不短于于6小時和避光。含脂制劑的推薦劑量為小時和避光。含脂制劑的推薦劑量為35 mg/kg，也主張小劑量開始逐漸增加。，也主張小劑量開始逐漸增加。45醫(yī)
23、學研究 吡咯類吡咯類 主要有咪唑類和三唑類主要有咪唑類和三唑類 吡咯類藥物作用的靶酶主要是吡咯類藥物作用的靶酶主要是14-去甲基酶去甲基酶。利用咪唑環(huán)和三唑環(huán)上的第三位和第四位。利用咪唑環(huán)和三唑環(huán)上的第三位和第四位氮原子鑲嵌在該酶的細胞色素氮原子鑲嵌在該酶的細胞色素P-450蛋白的鐵蛋白的鐵原子上，抑制原子上，抑制14-去甲基酶的催化活性，使去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能轉化成羊毛甾醇不能轉化成14-去甲基甾醇，進而去甲基甾醇，進而阻止麥角甾醇的合成，使真菌的細胞膜合成阻止麥角甾醇的合成，使真菌的細胞膜合成受阻，真菌細胞破裂死亡。受阻，真菌細胞破裂死亡。46醫(yī)學研究氟康唑氟康唑(fluco
24、nazole)三唑類三唑類抗真菌藥，抗菌譜窄，對曲霉菌無效抗真菌藥，抗菌譜窄，對曲霉菌無效,對酵對酵母和雙相真菌好母和雙相真菌好,其中對白念株菌和新生隱球菌效其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳，但對非白念珠菌耐藥率升高最佳，但對非白念珠菌耐藥率升高,如對克柔如對克柔,光滑光滑念珠菌效果差。耐受性好念珠菌效果差。耐受性好,毒性低毒性低,可穿透血腦屏障可穿透血腦屏障,可透入眼球?？赏溉胙矍?。臨床上主要用于預防和治療白色念珠菌感染臨床上主要用于預防和治療白色念珠菌感染,對隱對隱球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量為球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量為第第1天天800 mg,隨后每天隨后每
25、天400 mg;治療隱球菌的劑量為治療隱球菌的劑量為每日每日8001200 mg。47醫(yī)學研究伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole)三唑類三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，對曲霉有效抗真菌藥，抗菌譜廣，對曲霉有效,但對毛霉但對毛霉菌無效。耐受性好菌無效。耐受性好,其口服溶液制劑生物利用度高。其口服溶液制劑生物利用度高。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌感染。推薦劑量為第菌感染。推薦劑量為第1、2天天200 mg次，次，2次次/天，天，靜脈滴注靜脈滴注;第第314天天200 mg靜滴，靜滴，1次次/天，滴注時間天，滴注時間不少于不少于1小時，
26、其后口服溶液小時，其后口服溶液200 mg,2次次/天。天。48醫(yī)學研究伏立康唑伏立康唑(voriconazole)第二代三唑類第二代三唑類抗真菌藥抗真菌藥,口服生物利用度可達口服生物利用度可達90%,經(jīng)肝臟代經(jīng)肝臟代謝謝,不能經(jīng)透析清除。體內分布廣不能經(jīng)透析清除。體內分布廣,組織中濃度組織中濃度血漿濃度，血漿濃度，在腦組織中也可達有效濃度。在腦組織中也可達有效濃度。臨床上可用于治療侵襲性曲霉菌病、臨床上可用于治療侵襲性曲霉菌病、念珠菌病念珠菌病(包括氟康唑包括氟康唑耐藥菌株引起的感染耐藥菌株引起的感染)、鐮刀霉引起的感染。、鐮刀霉引起的感染。推薦用法：第一個推薦用法：第一個24小時給負荷量，
27、靜滴注，每日小時給負荷量，靜滴注，每日2次，每次，每次次6 mg/kg；口服每日；口服每日2次，體重次，體重40 kg者者400mg/次，次，40 kg者者200 mg/次次，40 kg者者100 mg/次。次。49醫(yī)學研究 棘白霉素類卡泊芬凈是第一個棘白霉素類抗真棘白霉素類卡泊芬凈是第一個棘白霉素類抗真菌藥。菌藥。棘白霉素作為棘白霉素作為1，3-D-葡聚糖合成酶的非競爭葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑，在抑制該酶活性的同時，不影響核性抑制劑，在抑制該酶活性的同時，不影響核酸和甘露糖的合成。酸和甘露糖的合成。1，3-D-葡聚糖是維持真葡聚糖是維持真菌細胞壁完整的主要物質。該物質下降，真菌菌細胞壁完
28、整的主要物質。該物質下降，真菌細胞壁通透性增加，胞體溶解而死亡。隱球菌細胞壁通透性增加，胞體溶解而死亡。隱球菌缺乏該物質。人體細胞也無缺乏該物質。人體細胞也無1，3-D-葡聚糖。葡聚糖。50醫(yī)學研究卡泊芬凈卡泊芬凈(caspofungin)棘球白素類棘球白素類抗真菌，對白念珠菌抗真菌，對白念珠菌(包括包括Flu-R)、熱帶、熱帶、克柔、光滑作用強、克柔、光滑作用強;對曲菌屬、肺孢子菌具有抑對曲菌屬、肺孢子菌具有抑菌作用菌作用;對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效。無效。與其他抗真菌藥無交叉耐藥。與其他抗真菌藥無交叉耐藥。臨床上用于侵襲性臨床上用于侵襲性念
29、珠菌病念珠菌病、念珠菌血癥和侵襲性、念珠菌血癥和侵襲性曲霉菌病。首日負荷劑量為曲霉菌病。首日負荷劑量為70 mg,第第2天標準計量天標準計量50mg次，每日次，每日1次，緩慢靜滴次，緩慢靜滴1小時，不需要前驅小時，不需要前驅給藥，在許多病例中給藥，在許多病例中均不需調整劑量均不需調整劑量(如腎功能不如腎功能不全和老年人全和老年人)。51醫(yī)學研究小小 結結 1.1.真菌感染的高危因素；真菌感染的高危因素；2.2.暈輪征、公牛眼征、不明原因出血量增加暈輪征、公牛眼征、不明原因出血量增加以及正規(guī)抗細菌感染治療以及正規(guī)抗細菌感染治療45天無效或開天無效或開始有效始有效35天后再度升高，等等；天后再度升高，等等；3.改變診斷觀念是成功診治改變診斷觀念是成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)；的核心環(huán)節(jié)；4.4.經(jīng)驗性抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌治療是臨床控制真菌感染，是臨床控制真菌感染，降低重癥患者死亡率的重要措施。降低重癥患者死亡率的重要措施。52醫(yī)學研究53醫(yī)學研究
侵襲性真菌病診斷及其應用ppt【特制薈萃】
