固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答PPT演示課件

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1,固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答(Innate immunity),TIAg,APC,T,CD4+Th,B,CD8+Tc,Ab,,,,,,固有免疫,,適應(yīng)性免疫,,CMI,AMI,,非特異免疫,屏障 吞噬細(xì)胞 體液因素,抗原,,,炎癥反應(yīng),,,2,獲得性免疫 (Acquired Immunity) 適應(yīng)性免疫 (Adaptive Immunity) 特異性免疫 (Specific Immunity),先天免疫 (Native Immunity) 固有免疫 (Innate Immunity) 非特異性免疫 (Nonspecific Immunity),種系發(fā)育、進(jìn)化中形成 生來具備，應(yīng)答迅速 非特異性抗感染免疫 也參與特異性免疫,,,,,3,,本 章 內(nèi) 容,組織屏障 固有免疫細(xì)胞 固有免疫分子,固有免疫應(yīng)答,4,主要作用,第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成,5,一、組織屏障及其作用,(一) 皮膚黏膜屏障,黏膜組織 分泌液沖洗作用,3.微生物屏障,皮膚 上皮細(xì)胞迅速更新；定向擺動,2.化學(xué)屏障,1.物理屏障,皮脂腺 不飽和脂肪酸 汗液 乳酸 胃液 胃酸 唾液、淚液、黏液 溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白,正常菌群,6,(二)體內(nèi)屏障,1.血腦屏障,2.血胎屏障,7,由子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。能阻擋病原微生物由母體通過胎盤感染胎兒，但并不妨礙母子間的物質(zhì)交換。,由軟腦膜、脈絡(luò)叢毛細(xì)血管壁及壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞組成，細(xì)胞間連接緊密，可阻擋病原體及其有毒產(chǎn)物從血液透入腦組織或腦脊液。,血腦屏障超微結(jié)構(gòu)模式圖,二、固有免疫細(xì)胞,PRR和PAMP 吞噬細(xì)胞 自然殺傷細(xì)胞 其它固有免疫細(xì)胞,8,(一) 模式識別受體和病原體相關(guān)模式分子,1. 模式識別受體(Pattern Recognition Receptor , PRR),9,（1）概念： PRR是指存在于吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。,模式識別受體 （PRR）,（2）模式識別受體的分類,,甘露糖受體（mannose receptor,MR）,甘露糖、巖藻糖殘基,清道夫受體（scavenger receptor,SR),LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、 Ac-LDL,Toll樣受體（Toll like receptor,TLR）,人TLR家族包括11個成員，表達(dá)于細(xì)胞膜上或胞內(nèi)器室如內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上。 巨噬細(xì)胞上表達(dá)： TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖,TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60,膜型PRR,,,12,是指某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守、可被PRR識別結(jié)合的特定分子。這些結(jié)構(gòu)也表達(dá)于宿主凋亡細(xì)胞表面。,13,2.病原相關(guān)模式分子(pathogen-associated molecular patterns , PAMP),常見有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。,,14,固有免疫系統(tǒng)借助PAMP區(qū)別“自己”和“非己”。,（二）吞噬細(xì)胞 (phagocyte),15,1.巨噬細(xì)胞 (macrophage，Mφ),單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。 透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。 掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。,16,Mφ的種類與分布,17,定居,游走,18,(1) 巨噬細(xì)胞表面的受體,模式識別受體：介導(dǎo)吞噬作用 調(diào)理性受體 細(xì)胞因子受體,調(diào)理性受體 FcγR--- Ig Fc CR---- C3b、C4b,,,19,20,細(xì)胞因子受體,MCP-1R、MIP-1α/βR --- 趨化 IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體---活化,1) 殺傷清除病原體,(2) 巨噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能,21,入侵的病原體被吞噬 細(xì)胞識別: PAMP-PRR,病原體被吞噬細(xì)胞吞入,,,,吞噬細(xì)胞被激活后以 ROI,RNI,及預(yù)先合成的抗菌肽殺傷、消化,22,吞噬細(xì)胞清除、殺傷病原體示意圖,3) 參與炎癥反應(yīng) -分泌促炎細(xì)胞因子----TNF-a、IL-1、IL-6、 IL-8、MIP-1a/b、MCP-1 -分泌其它炎性介質(zhì)-----前列腺素、白三烯,2) 殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞 （激活狀態(tài)） - PRR和調(diào)理性受體 -ADCC -TNF-a -釋放毒性物質(zhì) ------ H2O2、O2 、NO -分泌胞外酶------溶菌酶、膠原酶、尿激酶,23,4) 加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答 - 提呈抗原肽--------T細(xì)胞活化 5) 免疫調(diào)節(jié) - 分泌細(xì)胞因子----調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞活性 - IL-1、IFN-γ上調(diào)MHC I分子---APC、T、B - TNF-α---CTL - IL-12、IL-18---T、NK - IL-10,24,2.中性粒細(xì)胞 (neutrophil),普通光學(xué)顯微鏡下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。,透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。,25,多葉核 占血液白細(xì)胞總數(shù)的60-70% 產(chǎn)生速率高，存活期短 表面受體： -C3bR、lgG FcR -IL-8R、C5aR,- 初級顆粒（溶酶體顆粒） 髓過氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶 - 次級顆粒 堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強(qiáng)蛋白,26,1) 一般特點,胞漿顆粒,2) 主要免疫學(xué)功能 (1) 趨化作用 (2) 直接吞噬殺傷清除病原體 (3) 調(diào)理作用 (4) ADCC 清除侵入機(jī)體的病原微生物，在急性炎癥中起關(guān)鍵作用,27,(三) 樹突狀細(xì)胞 1.來源： 骨髓內(nèi)的髓樣前體細(xì)胞?未成熟DC（骨髓內(nèi)）? 血液 ? 外周非淋巴組織，受到病原體感染或攝取抗原 ? 外周淋巴組織，發(fā)育為成熟的DC。 2.成熟DC表面標(biāo)志：CD1a、CD11c、CD83 3.分類: -經(jīng)典DC (cDC) -漿細(xì)胞樣DC (pDC),28,未成熟DC與成熟DC區(qū)別,未成熟DC,,成熟DC,抗原,(攝取、加工抗原能力強(qiáng)),(高表達(dá)MHC II和協(xié)同刺激分子),29,,4. DC的功能,,加工、提呈抗原，啟動特異性免疫應(yīng)答,免疫調(diào)節(jié),經(jīng)典DC(cDC) - (IL-12、IL-2) 誘導(dǎo)Th1分化 漿細(xì)胞樣DC(pDC)-(IFN-α、IL-4、IL-5) 誘導(dǎo)Th2分化 抗感染和免疫調(diào)節(jié),（分泌CK）,30,參與T細(xì)胞免疫耐受形成,(四) NK 細(xì) 胞,(介導(dǎo)非特異細(xì)胞毒效應(yīng)),(Natural killer cells 自然殺傷細(xì)胞),淋巴細(xì)胞系統(tǒng) -T 淋巴細(xì)胞 (主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答) -B 淋巴細(xì)胞 (主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答) -NK 細(xì)胞 (介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答),31,NK細(xì)胞基本形態(tài),大顆粒淋巴細(xì)胞（large granular lymphocyte, LGL）： -胞漿中含嗜天青顆粒。 -缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的特征：無TCR和 Ig表達(dá)。 -人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。 分布： -外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％～10％；脾中占1％～2％。 -淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細(xì)胞存在。,32,識別MHC I 類分子的受體 -活化性受體 -抑制性受體（主） (2) 識別非 MHC I 類分子的活化性受體 (3) FcγR,1. NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體,33,,(1) 識別MHC I類分子的受體 : 1)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 (killer immunoglobulin-like receptors，KIR): 2)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體 (killer lectin-like receptor，KLR):,34,胞膜外Ig樣結(jié)構(gòu)域 的數(shù)目 :KIR2D/KIR3D 胞內(nèi)區(qū) : 較長--KIR2DL/KIR3DL(ITIM) ---抑制性受體 較短---KIR2DS/KIR3DS，與DAP-12(ITAM)---活化性受體,CD94 & NKG2 (C 型凝集素)構(gòu)成的異源二聚體 CD94: 胞內(nèi)區(qū)較短, 無信號傳導(dǎo) NKG2A: ITIM --------CD94/NKG2A，抑制性受體 NKG2C:無信號傳導(dǎo), 與 DAP-12(ITAM)結(jié)合 --------CD94/NKG2C(DAP-12 ) ，活化性受體,賴氨酸,天冬氨酸,,35,-配體 (受體識別的分子): 靶細(xì)胞上的HLA I類分子.,,36,識別非 MHC I 類分子的活化性受體 1） NKG2D 主要表達(dá)于NK 和γδT細(xì)胞表面。 無信號傳導(dǎo)功能，與DAP-10(ITAM)非共價鍵結(jié)合。 配體：MHC Ⅰ類鏈相關(guān)分子(MIC A/B)，表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。,37,2）自然細(xì)胞毒性受體 (NCR) NK細(xì)胞特有標(biāo)志，主要的活化性受體 活化NK細(xì)胞的特異性標(biāo)志 配體: 流感病毒血凝素等,38,NKp46 NKp30 NKp44/DAP12(ITAM),NK活化或抑制有關(guān)的受體*,,殺傷活化性受體,殺傷抑制性受體,,,KIR: KIR2DS,KIR3DS KLR: CD94/NKG2C NKG2D NKp46 NKp30 NKp44,,NCR,KIR2DL,KIR3DL CD94/NKG2A,,HLA I 類分子,,配體,,,非HLA I類分子,,,39,(3) FcγR: -結(jié)合抗體分子Fc。 -激活NK細(xì)胞，殺傷已結(jié)合了Ab的靶細(xì)胞。 -介導(dǎo)獲得性免疫應(yīng)答 。,40,2.NK細(xì)胞對腫瘤或病毒感染細(xì)胞的識別、活化和細(xì)胞毒作用,41,(1) NK細(xì)胞兩種受體作用機(jī)制 A.活化性受體的細(xì)胞活化作用，決定于兩個必備條件： ①與配體結(jié)合。 ②抑制性受體作用被抑制。 B.抑制性受體與自身細(xì)胞正常MHC I類分子結(jié)合后，有效抑制活化性受體，此時NK細(xì)胞不活化。 C.當(dāng)自身細(xì)胞MHC I類分子減少或丟失時，成為靶細(xì)胞，激活NK細(xì)胞而受到攻擊。,NK 細(xì)胞受體作用機(jī)制,42,1) 殺傷靶細(xì)胞 -腫瘤細(xì)胞 -病毒感染細(xì)胞 -胞內(nèi)寄生菌 -真菌 2) 免疫調(diào)節(jié)作用 -分泌IFN-γ 、TNF-α、GM-CSF、IL-3等： 活化Mφ 活化T、B、APC,(2) NK 細(xì)胞的功能,43,(3) NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制,Pf (穿孔素),NK,細(xì)胞裂解,,凋亡,“打出”跨膜孔道,TNF-?,,Gz (顆粒酶),FasL,,,,,Caspase 途徑,,,Caspase 途徑,,,Fas,,TNFR-I,,Caspase 途徑,,,,,,NK cell,Target cell,,,44,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,Back,45,(五) 固有樣淋巴細(xì)胞,-淋巴細(xì)胞 T 細(xì)胞：NKT、γδT B 細(xì)胞: B1細(xì)胞 -粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞 -樹突狀細(xì)胞 -其他細(xì)胞： 肥大細(xì)胞,46,1.自然殺傷T細(xì)胞（NK T細(xì)胞）,47,表達(dá)CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3復(fù)合體。 來源：胸腺內(nèi)或胚肝分化發(fā)育。 分布：骨髓、肝臟和胸腺。 識別的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原。 功能：（1）非特異殺傷靶細(xì)胞。 （2）免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。,2. γδT細(xì)胞,48,(1) 分布：黏膜和皮下組織中 (2) 表面標(biāo)志：多為 CD4-CD8-T細(xì)胞。 (3) 特征：TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，非特異性。 (4) 直接識別：MICA和MICB、某些病毒蛋白、熱休克蛋白、CD1分子-糖脂或磷脂抗原 (5) 功能 抗感染 抗腫瘤 分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng),(1) 來源：胚胎期由胎肝產(chǎn)生，成人期由骨髓產(chǎn)生； (2) 分布：胸膜腔、腹膜腔和腸道固有層中 (3) 特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM + B細(xì)胞； BCR缺乏多樣性 (4) 識別抗原：某些細(xì)菌表面共有的多糖 (TI抗原)； 某些變性自身抗原。 (5) B1細(xì)胞產(chǎn)生抗體的應(yīng)答具有以下特點： ①以IgM為主的低親和力抗體； ②不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換； ③無免疫記憶。,49,3.B-1細(xì)胞,三、固有免疫分子及其主要作用,(一) 補(bǔ)體系統(tǒng) 1.細(xì)胞溶破作用 2.補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用 (二) 細(xì)胞因子,1.抗病毒 2.促炎癥 3.抗腫瘤 4.免疫調(diào)節(jié),,IFN IL-1、IL-6、TNF-α IL-12、IFN-γ、GM-CSF IFN-γ、 IL-4,50,(三) 其他抗菌物質(zhì),51,52,第二節(jié) 固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系,固有免疫應(yīng)答特點 固有免疫應(yīng)答作用時相 固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系,一、固有免疫應(yīng)答的特點,非特異性反應(yīng) - M?、DC表達(dá)PRR ，識別PAMP ；調(diào)理性受體； - NK細(xì)胞表達(dá)NKG2D和NCR，識別腫瘤和病毒感染細(xì)胞表面相應(yīng)配體。,趨化募集，集中迅速，無克隆擴(kuò)增過程 參與適應(yīng)性免疫 壽命短，無免疫記憶和免疫耐受 無再次應(yīng)答,53,二、固有免疫應(yīng)答作用時相,1.即刻固有免疫階段 0～4h 2.早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段 4 ～96h 3.適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動階段 >96h,,屏障作用、補(bǔ)體激活、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞募集、活化 ，NK、NKT、??T 、B-1活化,DC 活化（提呈Ag、表達(dá)共刺激分子）,54,三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系,1. 啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答,DC-----適應(yīng)性免疫應(yīng)答的唯一 啟動者 Mφ----抗原加工、提呈；提供第二信號,2. 調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度,3. 協(xié)助效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入感染或腫瘤發(fā)生部位 4. 協(xié)助效應(yīng)T細(xì)胞和抗體發(fā)揮免疫效應(yīng),55,固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要特點,天然免疫與獲得性免疫的協(xié)同作用,思 考 題 1. 固有免疫細(xì)胞有哪些，主要功能有哪些？ 2. PRR、PAMP的概念。 3. NK 細(xì)胞殺傷機(jī)制、表面受體種類及受體發(fā)揮作用的機(jī)制。 4.固有免疫應(yīng)答的作用時相、特點及與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。,58,再見,.,