固有免疫系統(tǒng)及其介導的免疫應答PPT演示課件

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1,固有免疫系統(tǒng)及其應答(Innate immunity),TIAg,APC,T,CD4+Th,B,CD8+Tc,Ab,,,,,,固有免疫,,適應性免疫,,CMI,AMI,,非特異免疫,屏障 吞噬細胞 體液因素,抗原,,,炎癥反應,,,2,獲得性免疫 (Acquired Immunity) 適應性免疫 (Adaptive Immunity) 特異性免疫 (Specific Immunity),先天免疫 (Native Immunity) 固有免疫 (Innate Immunity) 非特異性免疫 (Nonspecific Immunity),種系發(fā)育、進化中形成 生來具備，應答迅速 非特異性抗感染免疫 也參與特異性免疫,,,,,3,,本 章 內 容,組織屏障 固有免疫細胞 固有免疫分子,固有免疫應答,4,主要作用,第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成,5,一、組織屏障及其作用,(一) 皮膚黏膜屏障,黏膜組織 分泌液沖洗作用,3.微生物屏障,皮膚 上皮細胞迅速更新；定向擺動,2.化學屏障,1.物理屏障,皮脂腺 不飽和脂肪酸 汗液 乳酸 胃液 胃酸 唾液、淚液、黏液 溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白,正常菌群,6,(二)體內屏障,1.血腦屏障,2.血胎屏障,7,由子宮內膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構成。能阻擋病原微生物由母體通過胎盤感染胎兒，但并不妨礙母子間的物質交換。,由軟腦膜、脈絡叢毛細血管壁及壁外的星形膠質細胞組成，細胞間連接緊密，可阻擋病原體及其有毒產(chǎn)物從血液透入腦組織或腦脊液。,血腦屏障超微結構模式圖,二、固有免疫細胞,PRR和PAMP 吞噬細胞 自然殺傷細胞 其它固有免疫細胞,8,(一) 模式識別受體和病原體相關模式分子,1. 模式識別受體(Pattern Recognition Receptor , PRR),9,（1）概念： PRR是指存在于吞噬細胞和樹突狀細胞等多種免疫細胞表面、胞內器室膜上和血清中的一類能夠直接識別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細胞和衰老損傷細胞表面某些共有特定分子結構的受體。,模式識別受體 （PRR）,（2）模式識別受體的分類,,甘露糖受體（mannose receptor,MR）,甘露糖、巖藻糖殘基,清道夫受體（scavenger receptor,SR),LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、 Ac-LDL,Toll樣受體（Toll like receptor,TLR）,人TLR家族包括11個成員，表達于細胞膜上或胞內器室如內體/吞噬溶酶體膜上。 巨噬細胞上表達： TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖,TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60,膜型PRR,,,12,是指某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守、可被PRR識別結合的特定分子。這些結構也表達于宿主凋亡細胞表面。,13,2.病原相關模式分子(pathogen-associated molecular patterns , PAMP),常見有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。,,14,固有免疫系統(tǒng)借助PAMP區(qū)別“自己”和“非己”。,（二）吞噬細胞 (phagocyte),15,1.巨噬細胞 (macrophage，Mφ),單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。 透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。 掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。,16,Mφ的種類與分布,17,定居,游走,18,(1) 巨噬細胞表面的受體,模式識別受體：介導吞噬作用 調理性受體 細胞因子受體,調理性受體 FcγR--- Ig Fc CR---- C3b、C4b,,,19,20,細胞因子受體,MCP-1R、MIP-1α/βR --- 趨化 IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體---活化,1) 殺傷清除病原體,(2) 巨噬細胞主要生物學功能,21,入侵的病原體被吞噬 細胞識別: PAMP-PRR,病原體被吞噬細胞吞入,,,,吞噬細胞被激活后以 ROI,RNI,及預先合成的抗菌肽殺傷、消化,22,吞噬細胞清除、殺傷病原體示意圖,3) 參與炎癥反應 -分泌促炎細胞因子----TNF-a、IL-1、IL-6、 IL-8、MIP-1a/b、MCP-1 -分泌其它炎性介質-----前列腺素、白三烯,2) 殺傷胞內寄生菌和腫瘤等靶細胞 （激活狀態(tài)） - PRR和調理性受體 -ADCC -TNF-a -釋放毒性物質 ------ H2O2、O2 、NO -分泌胞外酶------溶菌酶、膠原酶、尿激酶,23,4) 加工提呈抗原啟動適應性免疫應答 - 提呈抗原肽--------T細胞活化 5) 免疫調節(jié) - 分泌細胞因子----調節(jié)其他免疫細胞活性 - IL-1、IFN-γ上調MHC I分子---APC、T、B - TNF-α---CTL - IL-12、IL-18---T、NK - IL-10,24,2.中性粒細胞 (neutrophil),普通光學顯微鏡下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細胞顆粒。,透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。,25,多葉核 占血液白細胞總數(shù)的60-70% 產(chǎn)生速率高，存活期短 表面受體： -C3bR、lgG FcR -IL-8R、C5aR,- 初級顆粒（溶酶體顆粒） 髓過氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶 - 次級顆粒 堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強蛋白,26,1) 一般特點,胞漿顆粒,2) 主要免疫學功能 (1) 趨化作用 (2) 直接吞噬殺傷清除病原體 (3) 調理作用 (4) ADCC 清除侵入機體的病原微生物，在急性炎癥中起關鍵作用,27,(三) 樹突狀細胞 1.來源： 骨髓內的髓樣前體細胞?未成熟DC（骨髓內）? 血液 ? 外周非淋巴組織，受到病原體感染或攝取抗原 ? 外周淋巴組織，發(fā)育為成熟的DC。 2.成熟DC表面標志：CD1a、CD11c、CD83 3.分類: -經(jīng)典DC (cDC) -漿細胞樣DC (pDC),28,未成熟DC與成熟DC區(qū)別,未成熟DC,,成熟DC,抗原,(攝取、加工抗原能力強),(高表達MHC II和協(xié)同刺激分子),29,,4. DC的功能,,加工、提呈抗原，啟動特異性免疫應答,免疫調節(jié),經(jīng)典DC(cDC) - (IL-12、IL-2) 誘導Th1分化 漿細胞樣DC(pDC)-(IFN-α、IL-4、IL-5) 誘導Th2分化 抗感染和免疫調節(jié),（分泌CK）,30,參與T細胞免疫耐受形成,(四) NK 細 胞,(介導非特異細胞毒效應),(Natural killer cells 自然殺傷細胞),淋巴細胞系統(tǒng) -T 淋巴細胞 (主要介導特異性免疫應答) -B 淋巴細胞 (主要介導特異性免疫應答) -NK 細胞 (介導固有免疫應答),31,NK細胞基本形態(tài),大顆粒淋巴細胞（large granular lymphocyte, LGL）： -胞漿中含嗜天青顆粒。 -缺乏T細胞和B細胞的特征：無TCR和 Ig表達。 -人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。 分布： -外周血中淋巴細胞總數(shù)的5％～10％；脾中占1％～2％。 -淋巴結和骨髓中也有NK細胞存在。,32,識別MHC I 類分子的受體 -活化性受體 -抑制性受體（主） (2) 識別非 MHC I 類分子的活化性受體 (3) FcγR,1. NK細胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體,33,,(1) 識別MHC I類分子的受體 : 1)殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 (killer immunoglobulin-like receptors，KIR): 2)殺傷細胞凝集素樣受體 (killer lectin-like receptor，KLR):,34,胞膜外Ig樣結構域 的數(shù)目 :KIR2D/KIR3D 胞內區(qū) : 較長--KIR2DL/KIR3DL(ITIM) ---抑制性受體 較短---KIR2DS/KIR3DS，與DAP-12(ITAM)---活化性受體,CD94 & NKG2 (C 型凝集素)構成的異源二聚體 CD94: 胞內區(qū)較短, 無信號傳導 NKG2A: ITIM --------CD94/NKG2A，抑制性受體 NKG2C:無信號傳導, 與 DAP-12(ITAM)結合 --------CD94/NKG2C(DAP-12 ) ，活化性受體,賴氨酸,天冬氨酸,,35,-配體 (受體識別的分子): 靶細胞上的HLA I類分子.,,36,識別非 MHC I 類分子的活化性受體 1） NKG2D 主要表達于NK 和γδT細胞表面。 無信號傳導功能，與DAP-10(ITAM)非共價鍵結合。 配體：MHC Ⅰ類鏈相關分子(MIC A/B)，表達于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。,37,2）自然細胞毒性受體 (NCR) NK細胞特有標志，主要的活化性受體 活化NK細胞的特異性標志 配體: 流感病毒血凝素等,38,NKp46 NKp30 NKp44/DAP12(ITAM),NK活化或抑制有關的受體*,,殺傷活化性受體,殺傷抑制性受體,,,KIR: KIR2DS,KIR3DS KLR: CD94/NKG2C NKG2D NKp46 NKp30 NKp44,,NCR,KIR2DL,KIR3DL CD94/NKG2A,,HLA I 類分子,,配體,,,非HLA I類分子,,,39,(3) FcγR: -結合抗體分子Fc。 -激活NK細胞，殺傷已結合了Ab的靶細胞。 -介導獲得性免疫應答 。,40,2.NK細胞對腫瘤或病毒感染細胞的識別、活化和細胞毒作用,41,(1) NK細胞兩種受體作用機制 A.活化性受體的細胞活化作用，決定于兩個必備條件： ①與配體結合。 ②抑制性受體作用被抑制。 B.抑制性受體與自身細胞正常MHC I類分子結合后，有效抑制活化性受體，此時NK細胞不活化。 C.當自身細胞MHC I類分子減少或丟失時，成為靶細胞，激活NK細胞而受到攻擊。,NK 細胞受體作用機制,42,1) 殺傷靶細胞 -腫瘤細胞 -病毒感染細胞 -胞內寄生菌 -真菌 2) 免疫調節(jié)作用 -分泌IFN-γ 、TNF-α、GM-CSF、IL-3等： 活化Mφ 活化T、B、APC,(2) NK 細胞的功能,43,(3) NK細胞殺傷作用的機制,Pf (穿孔素),NK,細胞裂解,,凋亡,“打出”跨膜孔道,TNF-?,,Gz (顆粒酶),FasL,,,,,Caspase 途徑,,,Caspase 途徑,,,Fas,,TNFR-I,,Caspase 途徑,,,,,,NK cell,Target cell,,,44,,醫(yī)學免疫學,上海第二醫(yī)科大學免疫教研室,,Back,45,(五) 固有樣淋巴細胞,-淋巴細胞 T 細胞：NKT、γδT B 細胞: B1細胞 -粒細胞 中性粒細胞 嗜酸性粒細胞 嗜堿性粒細胞 -樹突狀細胞 -其他細胞： 肥大細胞,46,1.自然殺傷T細胞（NK T細胞）,47,表達CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3復合體。 來源：胸腺內或胚肝分化發(fā)育。 分布：骨髓、肝臟和胸腺。 識別的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原。 功能：（1）非特異殺傷靶細胞。 （2）免疫調節(jié)和介導炎癥反應。,2. γδT細胞,48,(1) 分布：黏膜和皮下組織中 (2) 表面標志：多為 CD4-CD8-T細胞。 (3) 特征：TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，非特異性。 (4) 直接識別：MICA和MICB、某些病毒蛋白、熱休克蛋白、CD1分子-糖脂或磷脂抗原 (5) 功能 抗感染 抗腫瘤 分泌多種細胞因子，參與免疫調節(jié)和介導炎癥反應,(1) 來源：胚胎期由胎肝產(chǎn)生，成人期由骨髓產(chǎn)生； (2) 分布：胸膜腔、腹膜腔和腸道固有層中 (3) 特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM + B細胞； BCR缺乏多樣性 (4) 識別抗原：某些細菌表面共有的多糖 (TI抗原)； 某些變性自身抗原。 (5) B1細胞產(chǎn)生抗體的應答具有以下特點： ①以IgM為主的低親和力抗體； ②不發(fā)生Ig類別轉換； ③無免疫記憶。,49,3.B-1細胞,三、固有免疫分子及其主要作用,(一) 補體系統(tǒng) 1.細胞溶破作用 2.補體活化產(chǎn)物的作用 (二) 細胞因子,1.抗病毒 2.促炎癥 3.抗腫瘤 4.免疫調節(jié),,IFN IL-1、IL-6、TNF-α IL-12、IFN-γ、GM-CSF IFN-γ、 IL-4,50,(三) 其他抗菌物質,51,52,第二節(jié) 固有免疫應答及其與適應性免疫應答的關系,固有免疫應答特點 固有免疫應答作用時相 固有免疫應答與適應性免疫應答的關系,一、固有免疫應答的特點,非特異性反應 - M?、DC表達PRR ，識別PAMP ；調理性受體； - NK細胞表達NKG2D和NCR，識別腫瘤和病毒感染細胞表面相應配體。,趨化募集，集中迅速，無克隆擴增過程 參與適應性免疫 壽命短，無免疫記憶和免疫耐受 無再次應答,53,二、固有免疫應答作用時相,1.即刻固有免疫階段 0～4h 2.早期誘導的固有免疫應答階段 4 ～96h 3.適應性免疫應答啟動階段 >96h,,屏障作用、補體激活、巨噬細胞、中性粒細胞,巨噬細胞募集、活化 ，NK、NKT、??T 、B-1活化,DC 活化（提呈Ag、表達共刺激分子）,54,三、固有免疫應答與適應性免疫應答的關系,1. 啟動適應性免疫應答,DC-----適應性免疫應答的唯一 啟動者 Mφ----抗原加工、提呈；提供第二信號,2. 調節(jié)適應性免疫應答的類型和強度,3. 協(xié)助效應T細胞進入感染或腫瘤發(fā)生部位 4. 協(xié)助效應T細胞和抗體發(fā)揮免疫效應,55,固有免疫應答和適應性免疫應答的主要特點,天然免疫與獲得性免疫的協(xié)同作用,思 考 題 1. 固有免疫細胞有哪些，主要功能有哪些？ 2. PRR、PAMP的概念。 3. NK 細胞殺傷機制、表面受體種類及受體發(fā)揮作用的機制。 4.固有免疫應答的作用時相、特點及與適應性免疫應答的關系。,58,再見,.,