放射的生物效應(yīng)電離輻射的生物效應(yīng).ppt

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第四章放射的生物效應(yīng),3.電離輻射的生物效應(yīng),一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷,二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng),三、電離輻射對染色體的損傷,四、輻射對組織和器官的作用,五、電離損傷的分子水平作用,第四章放射的生物效應(yīng),一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷,各類細(xì)胞對輻射的敏感性不一致.不斷生長、增殖、自我更新的細(xì)胞群對輻射敏感,分化成熟的細(xì)胞對輻射具有高度耐受性,淋巴細(xì)胞例外,它分化成熟,但屬于高度敏感細(xì)胞.造血細(xì)胞、生殖細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等高敏;膀胱、食道等上皮細(xì)胞較敏;結(jié)締組織、內(nèi)皮細(xì)胞等中敏;而肌細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、成熟的軟骨和骨細(xì)胞低敏。,(一)細(xì)胞的輻射敏感性,第四章放射的生物效應(yīng),一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷,有增殖能力的哺乳動物細(xì)胞受一定照射,一部分喪失增殖能力,體外培養(yǎng)時(shí)不能形成細(xì)胞團(tuán);另一部分“活存”細(xì)胞仍保持增殖能力,體外培養(yǎng)時(shí)形成細(xì)胞團(tuán).“活存”細(xì)胞百分率隨照射劑量增加而降低.,(二)劑量——活存曲線,,,,,,,Dq,D0,細(xì)胞存活百分?jǐn)?shù),Gy,,第四章放射的生物效應(yīng),一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷,細(xì)胞受到亞致死劑量照射后,主要表現(xiàn)為有絲分裂延遲,損傷輕重取決于照射時(shí)細(xì)胞所處的周期階段.不同階段的輻射敏感性不同.處于M期的細(xì)胞受照射很敏感,可引起細(xì)胞即刻死亡或染色體畸變.G1期早期對輻射不敏感,后期則較敏感,周期較長的細(xì)胞在G1期受照射可能發(fā)生G1抑制,延遲進(jìn)入S期.S前期也較敏感,受照可使DNA合成速度變慢,細(xì)胞延遲進(jìn)入G2期.G2期是對輻射極敏感的階段,處于此期即使較低劑量也會由于所需特異蛋白質(zhì)和RNA合成障礙引起長時(shí)間分裂延遲,也稱“G2阻斷”。,(三)細(xì)胞周期的變化,第四章放射的生物效應(yīng),一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷,電離輻射作用于機(jī)體,經(jīng)過原初的物化變化和生物大分子損傷階段,進(jìn)而發(fā)展到細(xì)胞的損傷,包括細(xì)胞死亡、有絲分裂延遲或抑制等.電離輻射所致哺乳類動物細(xì)胞的“死亡”有3種：,1.數(shù)百Gy照射可使細(xì)胞的蛋白質(zhì)凝固—立即死亡,2.數(shù)十Gy大劑量照射使細(xì)胞立即終止代謝活動—間期死亡,3.幾Gy照射可使增殖性強(qiáng)的細(xì)胞喪失繼續(xù)增殖的能力—生殖死亡或分裂死亡,(四)細(xì)胞死亡,第四章放射的生物效應(yīng),一、電離輻射對靶細(xì)胞的損傷,細(xì)胞接受輻射能量后所引起的損傷不足以使細(xì)胞致死,若給予足夠的時(shí)間,則細(xì)胞有可能對損傷進(jìn)行修復(fù),即亞致死損傷修復(fù)SLDR.照射后細(xì)胞暫未死亡,但如不進(jìn)行干預(yù),細(xì)胞將會發(fā)生死亡,如果改變細(xì)胞所處狀態(tài),將其放在不利于分裂的環(huán)境中,則受損傷細(xì)胞可得到修復(fù)而免于死亡,此稱為潛在致死損傷修復(fù)PLDR。,(五)細(xì)胞損傷后的修復(fù),第四章放射的生物效應(yīng),二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng),輻射致癌是指受照后發(fā)生與所受照病因?qū)W聯(lián)系的惡性腫瘤,是照射后重要的遠(yuǎn)期效應(yīng)之一,包括實(shí)體瘤誘發(fā)、白血病、骨肉瘤和淋巴肉瘤等,屬隨機(jī)效應(yīng).,輻射致突變和致癌效應(yīng)都是以遺傳物質(zhì)的改變?yōu)榛A(chǔ),是輻射防護(hù)中2項(xiàng)最重要的輻射隨機(jī)效應(yīng).,第四章放射的生物效應(yīng),1.電離輻射致突變效應(yīng),二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng),電離輻射引起遺傳物質(zhì)的變化不僅有點(diǎn)突變(即指遺傳密碼的改變),而且染色體結(jié)構(gòu)也變化.染色體由DNA和蛋白質(zhì)組成,具有兩方面重要功能:一是保持基因順序,二是保證遺傳物質(zhì)在子細(xì)胞中的適當(dāng)分配.這兩方面變化都會引起細(xì)胞遺傳特性的改變.,第四章放射的生物效應(yīng),2.電離輻射致癌效應(yīng),二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng),電離輻射使癌癥發(fā)病率增高,其致癌效應(yīng)在人體細(xì)胞和動物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)都已證實(shí).但輻射引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未完全弄清.輻射可以是致癌的始動因子,也可是促進(jìn)因子.對前者研究表明,電離輻射對DNA的損傷可能是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要機(jī)制,這與化學(xué)致癌劑的惡性轉(zhuǎn)化效應(yīng)研究一致.但惡性轉(zhuǎn)化并不等同癌癥,不論癌癥起因于一個還是一群突變細(xì)胞,發(fā)展往往需要促進(jìn)因子的作用,比如催乳素僅需小劑量照射就能引起乳腺癌.,第四章放射的生物效應(yīng),3.電離輻射致癌的劑量—效應(yīng)曲線,二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng),,,1234567Gy,白血病發(fā)生率%,小劑量—腫瘤誘發(fā)占優(yōu)勢；大劑量—癌變細(xì)胞滅活占優(yōu)；頂峰—二者持平,第四章放射的生物效應(yīng),4.電離輻射致癌的潛伏期,二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng),表3：輻射誘發(fā)人體惡性腫瘤的潛伏期（年）,第四章放射的生物效應(yīng),5.影響電離輻射致的主要因素,二、電離輻射致突變及致癌效應(yīng),（1）敏感性因素,（2）年齡因素,（3）性別因素,（4）其他因素,第四章放射的生物效應(yīng),三、電離輻射對染色體的損傷,人類體細(xì)胞染色體對輻射非常敏感，即使劑量低于0.01Gy,也能觀察到染色體畸變,而且隨劑量線性增加.在一定條件下,依據(jù)染色體畸變率可估算受照者所受劑量.故在輻射防護(hù)中,染色體畸變可用做生物劑量指示計(jì).,染色體是遺傳物質(zhì)的重要載體,主要由DNA和蛋白質(zhì)組成.在細(xì)胞分裂時(shí),用堿性染料染色呈絲狀或棒狀小體.,第四章放射的生物效應(yīng),三、電離輻射對染色體的損傷,每一物種染色體的形態(tài)和數(shù)目是恒定的.進(jìn)行有性繁殖的生物,體細(xì)胞的染色體一般含有2個染色體組,稱二倍體(2n).成熟的生殖細(xì)胞中,精細(xì)胞和成熟的卵子由于減數(shù)分裂,只含一個染色體組,稱單倍體(n),成熟卵受精成受精卵時(shí),染色體恢復(fù)二倍體數(shù).,第四章放射的生物效應(yīng),三、電離輻射對染色體的損傷,電離輻射誘發(fā)染色體畸變的意義目前受到廣泛重視.新的輻射效應(yīng)“靶子”學(xué)說,正是以染色體損傷為基礎(chǔ)的.細(xì)胞死亡、輻射致癌效應(yīng)、輻射遺傳危害都被看作是細(xì)胞染色體和在染色體上基因突變的結(jié)果.這種新理論趨向把輻射損傷的根本原理,歸結(jié)為染色體損害一元論解釋.,第四章放射的生物效應(yīng),三、電離輻射對染色體的損傷,輻射誘發(fā)染色體畸變主要為結(jié)構(gòu)和數(shù)目改變.數(shù)目改變包括“多倍體”和“非整倍體”.結(jié)構(gòu)的改變最初是斷裂,結(jié)果有原位愈合、缺失并游離斷片、斷端交叉重接三個結(jié)局.,第四章放射的生物效應(yīng),三、電離輻射對染色體的損傷,電離輻射可誘發(fā)生殖細(xì)胞的染色體畸變,也可誘發(fā)體細(xì)胞的染色體畸變.從潛在危機(jī)考慮,生殖細(xì)胞的染色體畸變具有更重要的意義.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,輻射可誘發(fā)精原細(xì)胞易位,劑量越大易位率越高.人類某些常染色體的部分丟失除導(dǎo)致子代身體和智力的嚴(yán)重缺陷外,通常是致命的.在自發(fā)性流產(chǎn)和死胎中,染色體異常的發(fā)病率顯著.,第四章放射的生物效應(yīng),三、電離輻射對染色體的損傷,體細(xì)胞染色體畸變的意義主要著眼于它和各個疾病之間的關(guān)系,包括代謝缺陷、細(xì)胞死亡、壽命縮短以及免疫缺陷等.其中最引人注目的是腫瘤與畸變的關(guān)系.凡能誘發(fā)惡性腫瘤的各種射線也能誘發(fā)染色體畸變,而且在許多腫瘤研究中畸變可深入到染色體和亞染色體水平.目前已明確腫瘤細(xì)胞均有染色體異?；蚧蚪Y(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常.深入機(jī)制還有待進(jìn)一步研究.目前有人提出了原發(fā)畸變和即發(fā)畸變的概念,用以解釋腫瘤染色體復(fù)雜性多樣性和癌變中的意義.,第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,電離輻射作用于機(jī)體后,出現(xiàn)形態(tài)變化最早的是造血系統(tǒng).造血系統(tǒng)包括造血干細(xì)胞、造血微環(huán)境和造血刺激因子.輻射對造血器官損傷主要是抑制或破壞造血干細(xì)胞和增殖池細(xì)胞的增殖能力.輻射敏感組織,電離輻射主要是破壞或抑制造血細(xì)胞的增殖能力,干細(xì)胞和幼稚血細(xì)胞的增殖活動受射線抑制破壞,引起間期死亡或生殖死亡,因而增殖池的細(xì)胞數(shù)目大幅減少.這是照射后造血細(xì)胞嚴(yán)重缺乏的主要原因。,(一)造血器官,第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,造血器官各類細(xì)胞輻射敏感程度不同.淋巴細(xì)胞>幼紅細(xì)胞>幼單核細(xì)胞>幼粒細(xì)胞>巨核細(xì)胞>各成熟血細(xì)胞>網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞.輻射對機(jī)體損傷的主要征候是出血,發(fā)生時(shí)間、部位和嚴(yán)重程度及對機(jī)體影響都有一定規(guī)律,稱電離輻射出血綜合癥.典型急性放射病出血主要在皮膚和黏膜,嚴(yán)重程度與照射劑量成正比.嚴(yán)重病人出血可遍及全身,最終導(dǎo)致貧血.電離輻射致出血綜合癥主要病變是凝血功能障礙.最后誘發(fā)再生障礙性貧血,骨髓纖維化和白血病.,(一)造血器官,第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,胃腸道也是輻射敏感器官之一,尤以小腸最敏感,胃和結(jié)腸次之.輻射對胃腸道影響是多方面的,最顯著的是受照后早期惡心嘔吐、腹瀉及小腸黏膜上皮的損傷.輻射對胃腸道的運(yùn)動、吸收、分泌功能也有影響,如胃排空延遲,胃酸分泌減少;早期小腸收縮和張力增高,分泌亢進(jìn),腸激酶活力增強(qiáng),但吸收功能降低.,(二)胃腸道,第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,電離輻射對免疫系統(tǒng)的作用是放射損傷救治的關(guān)鍵環(huán)節(jié),受大劑量照射的人在造血障礙的同時(shí)免疫系統(tǒng)的功能也嚴(yán)重低下.表現(xiàn)為免疫活性細(xì)胞數(shù)目減少,抗體形成抑制或紊亂,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失常.這種異?？沙掷m(xù)數(shù)月~數(shù)十年,且使病人處于對細(xì)菌、病毒等病原體,和其他損傷因子的高敏狀態(tài).因此,輻射引起的免疫系統(tǒng)效應(yīng),愈來愈受到重視.,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,系統(tǒng)總體上對電離輻射十分敏感,但不同組織、不同細(xì)胞成分和不同免疫反應(yīng)的輻射敏感性有明顯差異.中樞免疫器官(骨髓、胸腺、淚囊器官)和外周免疫器官(淋巴結(jié)、脾臟)都是輻射敏感器官,照射后對液體免疫和器官免疫都有影響.但液體免疫較器官免疫敏感性高。大量照射后胸腺、脾臟和淋巴結(jié)均萎縮,但程度不同:胸腺發(fā)生雙相變化(大小和重量24h最小,12日恢復(fù),20日在下降,后緩慢恢復(fù));脾臟輕于胸腺(70%淋巴細(xì)胞);淋巴結(jié)局部照射后再生迅速,全身照射恢復(fù)慢于脾臟。,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,急性全身照射對免疫功能影響取決于照射劑量.一般0.5Gy以上即可顯示輻射對免疫的抑制作用,半數(shù)致死量以上的照射后出現(xiàn)免疫功能的全面抑制.并發(fā)感染是急性放射病死亡的重要原因之一.受照機(jī)體的并發(fā)感染主要是體內(nèi)致病菌引起的內(nèi)源性感染:電離輻射使外周血細(xì)胞數(shù)極度下降,機(jī)體的免疫系統(tǒng)高度抑制,喪失對外界的抗病能力,使病原微生物繁殖和入侵,致病作用增強(qiáng).,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,慢性低劑量全身照射對免疫功能影響取決于每次照射劑量、照射量率和累積劑量以及生物種類和觀察的免疫學(xué)參數(shù).小量值會出現(xiàn)免疫刺激效應(yīng);反之可引起免疫抑制效應(yīng)(介入放射人員血液免疫學(xué)指標(biāo)有抑制).分析輻射致免疫功能遠(yuǎn)期效應(yīng),應(yīng)注意2種可能性:一是輻射損傷恢復(fù)時(shí),免疫系統(tǒng)功能也恢復(fù),但隨后的老齡化過程加速,因此生命晚期機(jī)體免疫力低于同齡個體;二是某些情況下,輻射損傷后免役系統(tǒng)并未完全恢復(fù),并隨年齡增長進(jìn)一步衰退.兩情況目前尚難完全區(qū)別.,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,就形態(tài)而言神經(jīng)細(xì)胞對輻射不敏感,需很大劑量才能引起間期死亡.在亞致死量和致死量照射后,高級神經(jīng)的活動出現(xiàn)先興奮而后抑制,最后恢復(fù)的變化.各階段長短和照射劑量有關(guān),較小劑量時(shí),興奮期較長,或不出現(xiàn)抑制;劑量較大時(shí),則興奮期短,較快轉(zhuǎn)入抑制期.自主神經(jīng)系統(tǒng)相似,照射后初期丘腦下部生物電增強(qiáng),興奮性增高,神經(jīng)分泌核的分泌增強(qiáng).,(四)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,內(nèi)分泌腺除性腺外形態(tài)上對輻射也不敏感.在致死量照射后,垂體、腎上腺、甲狀腺等功能都出現(xiàn)初期增強(qiáng),分泌增多,隨后功能降低.損傷的極期腎上腺功能可再次升高.低劑量率慢照射時(shí),腎上腺皮質(zhì)功能常降低,血漿皮質(zhì)醇含量和尿中17-烴類固醇排除量減少.,(四)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),第四章放射的生物效應(yīng),四、輻射對組織和器官的作用,心臟對輻射的敏感性較低，小血管和毛細(xì)血管對輻射較敏感,照射后早期即有毛細(xì)血管擴(kuò)張，短暫的血流加速后，即出現(xiàn)血流緩慢。臨床可見皮膚充血、紅斑等。,(五)心血管系統(tǒng),第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,生物分子的損傷是一切輻射生物效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ).生物分子損傷與自由基生成密切相關(guān).所謂自由基是指一些獨(dú)立存在的,帶有多個不成對電子的原子、分子、基團(tuán)或離子.自由基最大的特點(diǎn)是壽命短而化學(xué)性質(zhì)異常活躍.比如OH(氫氧自由基)的平均壽命是10-9~10-8s,生物分子自由基也多在10-6~10-4s之間.,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,1.輻射對生物大分子作用方式,直接作用電離輻射直接引起靶分子電離和激發(fā)而發(fā)生物理化學(xué)變化,造成結(jié)構(gòu)和功能損傷的過程.間接作用電離輻射作用于生物分子的周圍介質(zhì)(主要是水)生成水解自由基,這些自由基再作用于生物分子發(fā)生物理化學(xué)變化,如生成生物分子自由基(次級自由基),造成結(jié)構(gòu)和功能損傷的過程.,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,2.生物分子的損傷與修復(fù),生物分子自由基生成后迅速起化學(xué)反應(yīng),兩個自由基不配對電子互相配對,或是不配對電子轉(zhuǎn)移給另一個分子,造成化學(xué)鍵的變化,引起生物分子破壞.自由基反應(yīng)能不斷生成新自由基,繼續(xù)與原反應(yīng)物起反應(yīng),形成連鎖反應(yīng),使生物分子損傷的數(shù)量不斷擴(kuò)大,直到出現(xiàn)歧化反應(yīng),生成兩個穩(wěn)定分子.,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,2.生物分子的損傷與修復(fù),被損傷的生物分子,可以通過各種方式進(jìn)行修復(fù).在自由基反應(yīng)階段若介質(zhì)中存在能供氧的分子,如含巰基化合物,則生物分子自由基可被修復(fù).在有O2的情況下,生物分子自由基可被氧化成超氧自由基而難以修復(fù).,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(二).電離輻射對DNA的作用,1.DNA分子損傷輻射生物效應(yīng)可造成DNA分子的堿基變化,使堿基環(huán)破壞、堿基脫落丟失、堿基替代或形成嘧啶二聚體等,導(dǎo)致DNA鏈斷裂和DNA交聯(lián)等變化.DNA鏈斷裂是輻射損傷主要形式.DNA分子受損傷后,在堿基之間或堿基與蛋白質(zhì)間形成了共價(jià)鍵,發(fā)生DNA-DNA交聯(lián),DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián),即DNA交聯(lián).,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(二).電離輻射對DNA的作用,2.DNA合成抑制DNA合成抑制是敏感的輻射生物效應(yīng)指標(biāo)。照射后DNA合成抑制與合成DNA所需的4種脫氧核苷酸形成障礙、酶活力受抑制、DNA模板損傷、啟動和調(diào)控DNA合成的復(fù)制子減少及能量障礙等均有關(guān)。,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(二).電離輻射對DNA的作用,3.DNA分解增強(qiáng)在DNA合成抑制的同時(shí)，分解代謝明顯增強(qiáng)。原因可能是輻射破壞了溶酶體和細(xì)胞核的膜結(jié)構(gòu),DNA酶釋放直接與DNA接觸,增加了DNA的降解.在一定劑量范圍內(nèi),降解的程度確定于照射劑量.照射后尿中的DNA代謝產(chǎn)物排出量明顯增多。,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(三).電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用,1.分子破壞,蛋白質(zhì)和酶分子在照射后可發(fā)生結(jié)構(gòu)的破壞,包括肽鍵電離、斷裂,巰基氧化,二硫鍵還原,旁側(cè)羥基被氧化等,從而導(dǎo)致蛋白分子功能的改變。,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(三).電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用,2.對合成的影響,輻射對蛋白質(zhì)生物合成的影響較復(fù)雜,可被激活,也可被抑制,有的呈雙向變化,即先抑制后增強(qiáng).但在血清蛋白方面,照射后血清白蛋白和γ球蛋白含量?,α和β球蛋白含量?,因而蛋白質(zhì)凈合成量?。,第四章放射的生物效應(yīng),五、電離損傷的分子水平作用,(三).電離輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用,3.分解代謝增強(qiáng),照射后蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)是非常顯著的,主要是許多蛋白質(zhì)水解酶活力增強(qiáng).比如照射后由于溶酶體被破壞,組織蛋白酶釋放,活力明顯增加,促使細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外蛋白質(zhì)分解增強(qiáng).同時(shí),照射后肌體攝取食物減少,加劇了蛋白質(zhì)分解代謝,釋放出大量游離氨基酸.一部分生糖氨基酸通過作用轉(zhuǎn)化成葡萄糖,一部分代謝尿素或其它非蛋白氮,整個機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài).,