放射的生物效應電離輻射的生物效應.ppt

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第四章放射的生物效應,3.電離輻射的生物效應,一、電離輻射對靶細胞的損傷,二、電離輻射致突變及致癌效應,三、電離輻射對染色體的損傷,四、輻射對組織和器官的作用,五、電離損傷的分子水平作用,第四章放射的生物效應,一、電離輻射對靶細胞的損傷,各類細胞對輻射的敏感性不一致.不斷生長、增殖、自我更新的細胞群對輻射敏感,分化成熟的細胞對輻射具有高度耐受性,淋巴細胞例外,它分化成熟,但屬于高度敏感細胞.造血細胞、生殖細胞、腸上皮細胞等高敏;膀胱、食道等上皮細胞較敏;結締組織、內皮細胞等中敏;而肌細胞、神經(jīng)節(jié)細胞、成熟的軟骨和骨細胞低敏。,(一)細胞的輻射敏感性,第四章放射的生物效應,一、電離輻射對靶細胞的損傷,有增殖能力的哺乳動物細胞受一定照射,一部分喪失增殖能力,體外培養(yǎng)時不能形成細胞團;另一部分“活存”細胞仍保持增殖能力,體外培養(yǎng)時形成細胞團.“活存”細胞百分率隨照射劑量增加而降低.,(二)劑量——活存曲線,,,,,,,Dq,D0,細胞存活百分數(shù),Gy,,第四章放射的生物效應,一、電離輻射對靶細胞的損傷,細胞受到亞致死劑量照射后,主要表現(xiàn)為有絲分裂延遲,損傷輕重取決于照射時細胞所處的周期階段.不同階段的輻射敏感性不同.處于M期的細胞受照射很敏感,可引起細胞即刻死亡或染色體畸變.G1期早期對輻射不敏感,后期則較敏感,周期較長的細胞在G1期受照射可能發(fā)生G1抑制,延遲進入S期.S前期也較敏感,受照可使DNA合成速度變慢,細胞延遲進入G2期.G2期是對輻射極敏感的階段,處于此期即使較低劑量也會由于所需特異蛋白質和RNA合成障礙引起長時間分裂延遲,也稱“G2阻斷”。,(三)細胞周期的變化,第四章放射的生物效應,一、電離輻射對靶細胞的損傷,電離輻射作用于機體,經(jīng)過原初的物化變化和生物大分子損傷階段,進而發(fā)展到細胞的損傷,包括細胞死亡、有絲分裂延遲或抑制等.電離輻射所致哺乳類動物細胞的“死亡”有3種：,1.數(shù)百Gy照射可使細胞的蛋白質凝固—立即死亡,2.數(shù)十Gy大劑量照射使細胞立即終止代謝活動—間期死亡,3.幾Gy照射可使增殖性強的細胞喪失繼續(xù)增殖的能力—生殖死亡或分裂死亡,(四)細胞死亡,第四章放射的生物效應,一、電離輻射對靶細胞的損傷,細胞接受輻射能量后所引起的損傷不足以使細胞致死,若給予足夠的時間,則細胞有可能對損傷進行修復,即亞致死損傷修復SLDR.照射后細胞暫未死亡,但如不進行干預,細胞將會發(fā)生死亡,如果改變細胞所處狀態(tài),將其放在不利于分裂的環(huán)境中,則受損傷細胞可得到修復而免于死亡,此稱為潛在致死損傷修復PLDR。,(五)細胞損傷后的修復,第四章放射的生物效應,二、電離輻射致突變及致癌效應,輻射致癌是指受照后發(fā)生與所受照病因學聯(lián)系的惡性腫瘤,是照射后重要的遠期效應之一,包括實體瘤誘發(fā)、白血病、骨肉瘤和淋巴肉瘤等,屬隨機效應.,輻射致突變和致癌效應都是以遺傳物質的改變?yōu)榛A,是輻射防護中2項最重要的輻射隨機效應.,第四章放射的生物效應,1.電離輻射致突變效應,二、電離輻射致突變及致癌效應,電離輻射引起遺傳物質的變化不僅有點突變(即指遺傳密碼的改變),而且染色體結構也變化.染色體由DNA和蛋白質組成,具有兩方面重要功能:一是保持基因順序,二是保證遺傳物質在子細胞中的適當分配.這兩方面變化都會引起細胞遺傳特性的改變.,第四章放射的生物效應,2.電離輻射致癌效應,二、電離輻射致突變及致癌效應,電離輻射使癌癥發(fā)病率增高,其致癌效應在人體細胞和動物細胞實驗都已證實.但輻射引起細胞惡性轉移機制尚未完全弄清.輻射可以是致癌的始動因子,也可是促進因子.對前者研究表明,電離輻射對DNA的損傷可能是細胞惡性轉化的重要機制,這與化學致癌劑的惡性轉化效應研究一致.但惡性轉化并不等同癌癥,不論癌癥起因于一個還是一群突變細胞,發(fā)展往往需要促進因子的作用,比如催乳素僅需小劑量照射就能引起乳腺癌.,第四章放射的生物效應,3.電離輻射致癌的劑量—效應曲線,二、電離輻射致突變及致癌效應,,,1234567Gy,白血病發(fā)生率%,小劑量—腫瘤誘發(fā)占優(yōu)勢；大劑量—癌變細胞滅活占優(yōu)；頂峰—二者持平,第四章放射的生物效應,4.電離輻射致癌的潛伏期,二、電離輻射致突變及致癌效應,表3：輻射誘發(fā)人體惡性腫瘤的潛伏期（年）,第四章放射的生物效應,5.影響電離輻射致的主要因素,二、電離輻射致突變及致癌效應,（1）敏感性因素,（2）年齡因素,（3）性別因素,（4）其他因素,第四章放射的生物效應,三、電離輻射對染色體的損傷,人類體細胞染色體對輻射非常敏感，即使劑量低于0.01Gy,也能觀察到染色體畸變,而且隨劑量線性增加.在一定條件下,依據(jù)染色體畸變率可估算受照者所受劑量.故在輻射防護中,染色體畸變可用做生物劑量指示計.,染色體是遺傳物質的重要載體,主要由DNA和蛋白質組成.在細胞分裂時,用堿性染料染色呈絲狀或棒狀小體.,第四章放射的生物效應,三、電離輻射對染色體的損傷,每一物種染色體的形態(tài)和數(shù)目是恒定的.進行有性繁殖的生物,體細胞的染色體一般含有2個染色體組,稱二倍體(2n).成熟的生殖細胞中,精細胞和成熟的卵子由于減數(shù)分裂,只含一個染色體組,稱單倍體(n),成熟卵受精成受精卵時,染色體恢復二倍體數(shù).,第四章放射的生物效應,三、電離輻射對染色體的損傷,電離輻射誘發(fā)染色體畸變的意義目前受到廣泛重視.新的輻射效應“靶子”學說,正是以染色體損傷為基礎的.細胞死亡、輻射致癌效應、輻射遺傳危害都被看作是細胞染色體和在染色體上基因突變的結果.這種新理論趨向把輻射損傷的根本原理,歸結為染色體損害一元論解釋.,第四章放射的生物效應,三、電離輻射對染色體的損傷,輻射誘發(fā)染色體畸變主要為結構和數(shù)目改變.數(shù)目改變包括“多倍體”和“非整倍體”.結構的改變最初是斷裂,結果有原位愈合、缺失并游離斷片、斷端交叉重接三個結局.,第四章放射的生物效應,三、電離輻射對染色體的損傷,電離輻射可誘發(fā)生殖細胞的染色體畸變,也可誘發(fā)體細胞的染色體畸變.從潛在危機考慮,生殖細胞的染色體畸變具有更重要的意義.實驗結果表明,輻射可誘發(fā)精原細胞易位,劑量越大易位率越高.人類某些常染色體的部分丟失除導致子代身體和智力的嚴重缺陷外,通常是致命的.在自發(fā)性流產(chǎn)和死胎中,染色體異常的發(fā)病率顯著.,第四章放射的生物效應,三、電離輻射對染色體的損傷,體細胞染色體畸變的意義主要著眼于它和各個疾病之間的關系,包括代謝缺陷、細胞死亡、壽命縮短以及免疫缺陷等.其中最引人注目的是腫瘤與畸變的關系.凡能誘發(fā)惡性腫瘤的各種射線也能誘發(fā)染色體畸變,而且在許多腫瘤研究中畸變可深入到染色體和亞染色體水平.目前已明確腫瘤細胞均有染色體異常或基因結構和表達的異常.深入機制還有待進一步研究.目前有人提出了原發(fā)畸變和即發(fā)畸變的概念,用以解釋腫瘤染色體復雜性多樣性和癌變中的意義.,第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,電離輻射作用于機體后,出現(xiàn)形態(tài)變化最早的是造血系統(tǒng).造血系統(tǒng)包括造血干細胞、造血微環(huán)境和造血刺激因子.輻射對造血器官損傷主要是抑制或破壞造血干細胞和增殖池細胞的增殖能力.輻射敏感組織,電離輻射主要是破壞或抑制造血細胞的增殖能力,干細胞和幼稚血細胞的增殖活動受射線抑制破壞,引起間期死亡或生殖死亡,因而增殖池的細胞數(shù)目大幅減少.這是照射后造血細胞嚴重缺乏的主要原因。,(一)造血器官,第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,造血器官各類細胞輻射敏感程度不同.淋巴細胞>幼紅細胞>幼單核細胞>幼粒細胞>巨核細胞>各成熟血細胞>網(wǎng)狀內皮細胞和脂肪細胞.輻射對機體損傷的主要征候是出血,發(fā)生時間、部位和嚴重程度及對機體影響都有一定規(guī)律,稱電離輻射出血綜合癥.典型急性放射病出血主要在皮膚和黏膜,嚴重程度與照射劑量成正比.嚴重病人出血可遍及全身,最終導致貧血.電離輻射致出血綜合癥主要病變是凝血功能障礙.最后誘發(fā)再生障礙性貧血,骨髓纖維化和白血病.,(一)造血器官,第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,胃腸道也是輻射敏感器官之一,尤以小腸最敏感,胃和結腸次之.輻射對胃腸道影響是多方面的,最顯著的是受照后早期惡心嘔吐、腹瀉及小腸黏膜上皮的損傷.輻射對胃腸道的運動、吸收、分泌功能也有影響,如胃排空延遲,胃酸分泌減少;早期小腸收縮和張力增高,分泌亢進,腸激酶活力增強,但吸收功能降低.,(二)胃腸道,第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,電離輻射對免疫系統(tǒng)的作用是放射損傷救治的關鍵環(huán)節(jié),受大劑量照射的人在造血障礙的同時免疫系統(tǒng)的功能也嚴重低下.表現(xiàn)為免疫活性細胞數(shù)目減少,抗體形成抑制或紊亂,細胞因子網(wǎng)絡調節(jié)失常.這種異?？沙掷m(xù)數(shù)月~數(shù)十年,且使病人處于對細菌、病毒等病原體,和其他損傷因子的高敏狀態(tài).因此,輻射引起的免疫系統(tǒng)效應,愈來愈受到重視.,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,系統(tǒng)總體上對電離輻射十分敏感,但不同組織、不同細胞成分和不同免疫反應的輻射敏感性有明顯差異.中樞免疫器官(骨髓、胸腺、淚囊器官)和外周免疫器官(淋巴結、脾臟)都是輻射敏感器官,照射后對液體免疫和器官免疫都有影響.但液體免疫較器官免疫敏感性高。大量照射后胸腺、脾臟和淋巴結均萎縮,但程度不同:胸腺發(fā)生雙相變化(大小和重量24h最小,12日恢復,20日在下降,后緩慢恢復);脾臟輕于胸腺(70%淋巴細胞);淋巴結局部照射后再生迅速,全身照射恢復慢于脾臟。,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,急性全身照射對免疫功能影響取決于照射劑量.一般0.5Gy以上即可顯示輻射對免疫的抑制作用,半數(shù)致死量以上的照射后出現(xiàn)免疫功能的全面抑制.并發(fā)感染是急性放射病死亡的重要原因之一.受照機體的并發(fā)感染主要是體內致病菌引起的內源性感染:電離輻射使外周血細胞數(shù)極度下降,機體的免疫系統(tǒng)高度抑制,喪失對外界的抗病能力,使病原微生物繁殖和入侵,致病作用增強.,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,慢性低劑量全身照射對免疫功能影響取決于每次照射劑量、照射量率和累積劑量以及生物種類和觀察的免疫學參數(shù).小量值會出現(xiàn)免疫刺激效應;反之可引起免疫抑制效應(介入放射人員血液免疫學指標有抑制).分析輻射致免疫功能遠期效應,應注意2種可能性:一是輻射損傷恢復時,免疫系統(tǒng)功能也恢復,但隨后的老齡化過程加速,因此生命晚期機體免疫力低于同齡個體;二是某些情況下,輻射損傷后免役系統(tǒng)并未完全恢復,并隨年齡增長進一步衰退.兩情況目前尚難完全區(qū)別.,(三)免疫系統(tǒng),第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,就形態(tài)而言神經(jīng)細胞對輻射不敏感,需很大劑量才能引起間期死亡.在亞致死量和致死量照射后,高級神經(jīng)的活動出現(xiàn)先興奮而后抑制,最后恢復的變化.各階段長短和照射劑量有關,較小劑量時,興奮期較長,或不出現(xiàn)抑制;劑量較大時,則興奮期短,較快轉入抑制期.自主神經(jīng)系統(tǒng)相似,照射后初期丘腦下部生物電增強,興奮性增高,神經(jīng)分泌核的分泌增強.,(四)神經(jīng)內分泌系統(tǒng),第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,內分泌腺除性腺外形態(tài)上對輻射也不敏感.在致死量照射后,垂體、腎上腺、甲狀腺等功能都出現(xiàn)初期增強,分泌增多,隨后功能降低.損傷的極期腎上腺功能可再次升高.低劑量率慢照射時,腎上腺皮質功能常降低,血漿皮質醇含量和尿中17-烴類固醇排除量減少.,(四)神經(jīng)內分泌系統(tǒng),第四章放射的生物效應,四、輻射對組織和器官的作用,心臟對輻射的敏感性較低，小血管和毛細血管對輻射較敏感,照射后早期即有毛細血管擴張，短暫的血流加速后，即出現(xiàn)血流緩慢。臨床可見皮膚充血、紅斑等。,(五)心血管系統(tǒng),第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,生物分子的損傷是一切輻射生物效應的物質基礎.生物分子損傷與自由基生成密切相關.所謂自由基是指一些獨立存在的,帶有多個不成對電子的原子、分子、基團或離子.自由基最大的特點是壽命短而化學性質異?；钴S.比如OH(氫氧自由基)的平均壽命是10-9~10-8s,生物分子自由基也多在10-6~10-4s之間.,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,1.輻射對生物大分子作用方式,直接作用電離輻射直接引起靶分子電離和激發(fā)而發(fā)生物理化學變化,造成結構和功能損傷的過程.間接作用電離輻射作用于生物分子的周圍介質(主要是水)生成水解自由基,這些自由基再作用于生物分子發(fā)生物理化學變化,如生成生物分子自由基(次級自由基),造成結構和功能損傷的過程.,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,2.生物分子的損傷與修復,生物分子自由基生成后迅速起化學反應,兩個自由基不配對電子互相配對,或是不配對電子轉移給另一個分子,造成化學鍵的變化,引起生物分子破壞.自由基反應能不斷生成新自由基,繼續(xù)與原反應物起反應,形成連鎖反應,使生物分子損傷的數(shù)量不斷擴大,直到出現(xiàn)歧化反應,生成兩個穩(wěn)定分子.,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(一).電離輻射對生物大分子的作用,2.生物分子的損傷與修復,被損傷的生物分子,可以通過各種方式進行修復.在自由基反應階段若介質中存在能供氧的分子,如含巰基化合物,則生物分子自由基可被修復.在有O2的情況下,生物分子自由基可被氧化成超氧自由基而難以修復.,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(二).電離輻射對DNA的作用,1.DNA分子損傷輻射生物效應可造成DNA分子的堿基變化,使堿基環(huán)破壞、堿基脫落丟失、堿基替代或形成嘧啶二聚體等,導致DNA鏈斷裂和DNA交聯(lián)等變化.DNA鏈斷裂是輻射損傷主要形式.DNA分子受損傷后,在堿基之間或堿基與蛋白質間形成了共價鍵,發(fā)生DNA-DNA交聯(lián),DNA-蛋白質交聯(lián),即DNA交聯(lián).,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(二).電離輻射對DNA的作用,2.DNA合成抑制DNA合成抑制是敏感的輻射生物效應指標。照射后DNA合成抑制與合成DNA所需的4種脫氧核苷酸形成障礙、酶活力受抑制、DNA模板損傷、啟動和調控DNA合成的復制子減少及能量障礙等均有關。,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(二).電離輻射對DNA的作用,3.DNA分解增強在DNA合成抑制的同時，分解代謝明顯增強。原因可能是輻射破壞了溶酶體和細胞核的膜結構,DNA酶釋放直接與DNA接觸,增加了DNA的降解.在一定劑量范圍內,降解的程度確定于照射劑量.照射后尿中的DNA代謝產(chǎn)物排出量明顯增多。,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(三).電離輻射對蛋白質和酶的作用,1.分子破壞,蛋白質和酶分子在照射后可發(fā)生結構的破壞,包括肽鍵電離、斷裂,巰基氧化,二硫鍵還原,旁側羥基被氧化等,從而導致蛋白分子功能的改變。,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(三).電離輻射對蛋白質和酶的作用,2.對合成的影響,輻射對蛋白質生物合成的影響較復雜,可被激活,也可被抑制,有的呈雙向變化,即先抑制后增強.但在血清蛋白方面,照射后血清白蛋白和γ球蛋白含量?,α和β球蛋白含量?,因而蛋白質凈合成量?。,第四章放射的生物效應,五、電離損傷的分子水平作用,(三).電離輻射對蛋白質和酶的作用,3.分解代謝增強,照射后蛋白質分解代謝增強是非常顯著的,主要是許多蛋白質水解酶活力增強.比如照射后由于溶酶體被破壞,組織蛋白酶釋放,活力明顯增加,促使細胞內和細胞外蛋白質分解增強.同時,照射后肌體攝取食物減少,加劇了蛋白質分解代謝,釋放出大量游離氨基酸.一部分生糖氨基酸通過作用轉化成葡萄糖,一部分代謝尿素或其它非蛋白氮,整個機體處于負氮平衡狀態(tài).,