HIV病毒表面蛋白地廬山真面目

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1、word HIV病毒外表蛋白的廬山真面目 2013-11-27 [導讀] HIV 病毒主要通過兩種外表蛋白感染人體T淋巴細胞，這兩種外表蛋白聚集成蘑菇狀的三聚體〔trimers〕結構。由于技術的限制，我們很難大量獲得這種三聚體 蛋白，所以一直都沒有得到一幅清晰的三聚體晶體結構圖。 ?? ??? HIV 病毒主要通過兩種外表蛋白感染人體T淋巴細胞，這兩種外表蛋白聚集成蘑菇狀的三聚體〔trimers〕結構。由于技術的限制，我們很難大量獲得這種三聚體 蛋白，所以一直都沒有得到一幅清晰的三聚體晶體結構圖。這種三聚體蛋白在天然 HIV 病毒上是破病毒胞膜而出的一種外表蛋白，如果

2、科研人員們只表達出三聚體蛋白，但是沒有相應的搭配胞膜分子，那么三聚體極易解離，根本無法對其進展研究。所 以很多科研機構都會對三聚體蛋白進展一些人工突變改造，使其更加穩(wěn)定，但是這樣一來我們得到的又不是天然蛋白的信息了。 ??? 經過近 20 年的努力，科研人員終于人工制造出了一個據(jù)他們稱在結構上能夠模擬 HIV 外表蛋白天然結構的人工蛋白。眾多科研人員對此都給予了很高的期望，大家相信這些“近乎天然的〞人工蛋白質能夠像幫助 RSV 疫苗開發(fā)工作那樣，將艾滋病疫苗開發(fā)工作引入一個全新的時代。最近新報道的三項科研進展〔其中有兩項已經在最新出版的《科學》雜志上進展了報道〕必將就蛋白質的精細結構，以與這

3、些位于 HIV 病毒外表，聚集在一起像蘑菇一樣的蛋白質如何引發(fā)機體產生抗 HIV 免疫反響等問題引發(fā)長久的討論。??? 本期《科學》雜志刊登的這兩篇文章向我們介紹了美國加利福尼亞州圣地亞哥 Scripps 研究所的Ian Wilson 所帶領的一群結構生物學家是如何最終獲得了高分辨率的、近天然三聚體蛋白的晶體結構。他們成功的關鍵是一種在實驗室里制備的、穩(wěn)定的三聚體蛋白，這些蛋白是由美國紐約康奈爾大學Weill醫(yī)學院的免疫學家John Moore 提供的。美國馬里某某貝塞斯達美國變態(tài)反響和感染性疾病研究院疫苗研究中心專門從事 HIV 和 RSV 病毒研究的結構生物學家 Peter Kwong 評

4、價道：“如果讓我們這幫從事結構生物學研究的人列出一個十大夢想榜單，那這種蛋白絕對是上榜明星之一。〞??? 這一成果有望幫助科研人員設計出疫苗最重要的組成局部——免疫原，有效的免疫原就能夠刺激機體產生出被廣闊免疫學家認為能夠去除 HIV 病毒的廣譜中和抗體?？茖W家們很難從 HIV 病毒感染者體內別離得到 bNAb 抗體，一方面是因為這種抗體只有在感染發(fā)生數(shù)年之后才會出現(xiàn)，另外一方面是因為即便產生了抗體，其滴度也是非常低的。機體產生的抗體可能根本就不能中和 HIV 病毒，病毒也可以通過突變的方式逃過普通抗體的“抓捕〞,不過這一套對 bNAb 抗體都不管用，這種抗體能夠與多種不同的病毒毒株結合，詳見

5、 Science, 13 September, p. 1168.VRC 的主任 John Mascola 認為，這真是一項非常漂亮、精彩的工作。他相信之后肯定會掀起一股免疫原設計風潮。??? Moore 等人花了15年時間來嘗試制造出一個穩(wěn)定的、天然的三聚體蛋白，他們的方法是在天然蛋白中添加幾個新的化學鍵，同時去除掉一些使蛋白能維持天然構象的序列。這一成果終于使爭論了多年的三聚體結構問題得以平息，詳見 Science, 2 August, p. 443. Kwong 等人認為，這個新結構非?？尚?，因為用X線晶體學〔x-ray crystallography〕和結晶電鏡〔cryo-electro

6、n microscopy〕這兩項技術對其進展檢測，得到的結果是完全一樣的。美國國立癌癥研究院的一個課題組在對《科學》雜志之前報道過的一些三聚體蛋白進展了結構分析之后也認為這個新結構是可信的，他們的文章已經在今年 10 月 23 日發(fā)表在《自然 結構與分子生物學》雜志的網絡版上。??? Wilson 認為，這種精細的近天然三聚體結構圖可能會給疫苗開發(fā)人員很多靈感，讓他們更了解病毒的感染機制，進而更好地去除這些病毒。 Moore 相信，既然天然的三聚體蛋白就能夠刺激人體產生 bNAb 抗體，那么這種近天然的人工蛋白疫苗的免疫保護效果肯定要比之前使用過的各種非天然蛋白疫苗好得多。試管試驗也發(fā)現(xiàn)， b

7、NAb 抗體對天然三聚體蛋白的親和力更高?！拔也⒉皇钦f所有的 bNAb 抗體都是因為天然的三聚體蛋白刺激產生的，但是我認為其中有很多 bNAb 抗體是這樣產生的。〞 Moore 這樣說道。??? Moore 實驗室制備的這些近天然三聚體蛋白還沒有被用于動物實驗，不過這些工作已經在逐步開展之中了。好幾個制備非天然結構免疫原的實驗室也提醒說，不要因為 bNAb 抗體能夠與三聚體蛋白結合就認為三聚體蛋白一定能夠刺激機體產生 bNAb 抗體?！斑@兩篇文章向我們展示了一個非常漂亮的結構生物學成果，但是不論這個結果在我們這些‘旁觀者’眼里看起來有多么漂亮，人體免疫系統(tǒng)才是最終的裁判。所以只有時間才能告訴我們，這些人工三聚體蛋白終究是改變游戲局面的局勢扭轉者，還是只能起到一定的促進作用而已。〞英國倫敦帝國理工學院的免疫學家 Robin Shattock 這樣評價道。 4 / 4