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1、藥物合成反應(yīng),第三章 ?；?應(yīng),Acylation Reaction,真正的愛， 是超越生命的長度、心靈的寬度、靈魂的深度,1 定義：有機(jī)物分子中 O、N、C、S等原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng) 2 分類： 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、氮?；⑻减；?3 意義：藥物本身有?；缓铣墒侄?第一節(jié) 概述,常用的?；噭??；瘷C(jī)理,酰化機(jī)理：加成-消除機(jī)理 L:加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性； 若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑 的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的則相反。 誘導(dǎo)效應(yīng)： 共軛效應(yīng)：,在消除階段 反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性
2、越強(qiáng)，越不容易離去，CI- 是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿。RCOCI(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng) R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行。,酸堿催化 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。 酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。 例：,第二節(jié) 氧原子的?；磻?yīng),是一類形成羧酸酯的反應(yīng) 是羧酸的酯化反應(yīng)
3、 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng),一、 醇氧原子的?；?1) 羧酸為?；瘎?提高收率: (1) 增加反應(yīng)物濃度 (2) 不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3) 添加脫水劑或分子篩除水（無水 CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC） 加快反應(yīng)速率: (1) 提高溫度 (2) 催化劑(降低活化能),A. 醇的結(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的影響 立體影響因素使得反應(yīng)活性下降: 伯醇仲醇叔醇 B. 催化劑對酰化反應(yīng)的影響 (1) 質(zhì)子酸催化法: 濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等,(2) Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3) 酸性樹脂(Vesley)催化法: 采用強(qiáng)酸型離子交換
4、樹脂加硫酸鈣法,例,(4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 及其類似物,（5）偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)（活化醇制備羧酸酯）,例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成,例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成,2)羧酸酯為?；瘎?酸催化機(jī)理：,堿催化機(jī)理：,酯交換完成某些特殊的合成,例：局麻藥丁卡因,例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成,例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成,活性酯的應(yīng)用 羧酸硫醇酯,羧酸吡啶酯,羧酸三硝基苯酯,羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）,3）酸酐為酰化劑, H+ 催化, Lewis酸催化, 堿催化: 無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH), 有機(jī)堿：吡啶， Et3N (
5、去酸劑),混合酸酐的應(yīng)用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化,例,羧酸-磺酸混合酸酐,羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成,,4）酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇),Lewis酸催化,堿催化,例,5)酰胺為?；瘎?活性酰胺),6)乙烯酮為?；瘎?乙?；? 對于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法 制備方法：,二、 酚氧原子?；?用強(qiáng)酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯,例,第三節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng),一、 脂肪氨-N酰化,比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣,例,例,3 酸酐為?；瘎?如用環(huán)狀酸酐酰化時，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物， 高溫加
6、熱則可得雙?；瘉啺?4 酰氯為?；瘎?二、芳胺N-?；?藥物菲那西汀的一種合成路線如下：,第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng),一、芳烴的C-?；?1. Friedel-Crafts,在芳香環(huán)上引入?；饕椒ㄓ校涸贚ewis酸催化下直接對芳環(huán)酰化的Friedel-Crafts；以及通過正碳離子活化的正碳離子中間體間接對芳環(huán)?；腍oesch、Vilsmeier-Haauc、Gattermann、Reimer-Tiemann反應(yīng)。,1. Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反應(yīng),F-C反應(yīng)的影響因素 ?；瘎┑挠绊懀乎｛u酸酐羧酸、酯, 被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)）,鄰對位定位基對反應(yīng)
7、有利（給電子基團(tuán)） 有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng) 有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)? 再反應(yīng)。 導(dǎo)入一個?；螅狗辑h(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng) 芳雜環(huán) 立體效應(yīng),F-C反應(yīng)常用催化劑有：BF3,AlCl3, SnCl4, ZnCl2等Lewis酸以及HF,HCl, H2SO4, H3BO3, HClO4, CF3COOH, 甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年來，開發(fā)出一系列三氟甲磺酸鹽催化劑。, 催化劑的影響, 溶劑的影響,溶劑對反應(yīng)影響也很大，常用溶劑有：二硫化碳 硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙 烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)等,CCl4,
8、CS2，惰性溶劑最好選用.,酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用眩?2. Hoesch 反應(yīng)（間接?；?),Hoesch 反應(yīng)實(shí)例,Hoesch 反應(yīng)機(jī)理,影響因素： 要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有 2個供電子基（一元酚不反應(yīng)）,3. Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例) 芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）。該反應(yīng)與Gattermann-Koch反應(yīng)不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；?/p>
9、化的芳環(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH==NHHCl) 通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好。,4. Vilsmeier 反應(yīng),芳烴、活潑烯烴化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷處理得到醛類：這是目前在芳環(huán)上引入甲酰基的常用方法。N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基, N-苯基甲酰胺是常用的甲酰化試劑。,機(jī)理,實(shí)例,5 Reimer-Tiemann反應(yīng) 芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應(yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。,實(shí)例,第四節(jié) 碳原子上的酰化反應(yīng),一、脂 肪 族 碳,二、烯烴的
10、C-?；?三 羰基位C-?；?1.活性亞甲基化合物的C-酰化,例：制備,2. 酮及羧酸衍生物的-C?；?（1）a Claisen反應(yīng),2 酮及羧酸衍生物的-C?；?影響因素：,iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響 不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種 酯之間一個不含-H,交叉酯縮合才有意義。 常用的不含-H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2 ArCOOC2H5,例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成,1）Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)）,（2）酯與有-C位氫的酮、腈的?；?三 羰基位C-酰化 3 烯胺的C-?；?烯胺的生成,引入永久性?；Ｊ呛铣稍S多藥物時常用的反（請記下）! 例1撲熱息痛（對羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮(zhèn)痛藥），其制備經(jīng)過乙?；磻?yīng),Thank You！,
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