HIV病毒表面蛋白地廬山真面目

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1、word HIV病毒外表蛋白的廬山真面目 2013-11-27 [導(dǎo)讀] HIV 病毒主要通過兩種外表蛋白感染人體T淋巴細(xì)胞，這兩種外表蛋白聚集成蘑菇狀的三聚體〔trimers〕結(jié)構(gòu)。由于技術(shù)的限制，我們很難大量獲得這種三聚體 蛋白，所以一直都沒有得到一幅清晰的三聚體晶體結(jié)構(gòu)圖。 ?? ??? HIV 病毒主要通過兩種外表蛋白感染人體T淋巴細(xì)胞，這兩種外表蛋白聚集成蘑菇狀的三聚體〔trimers〕結(jié)構(gòu)。由于技術(shù)的限制，我們很難大量獲得這種三聚體 蛋白，所以一直都沒有得到一幅清晰的三聚體晶體結(jié)構(gòu)圖。這種三聚體蛋白在天然 HIV 病毒上是破病毒胞膜而出的一種外表蛋白，如果

2、科研人員們只表達(dá)出三聚體蛋白，但是沒有相應(yīng)的搭配胞膜分子，那么三聚體極易解離，根本無法對其進(jìn)展研究。所 以很多科研機(jī)構(gòu)都會對三聚體蛋白進(jìn)展一些人工突變改造，使其更加穩(wěn)定，但是這樣一來我們得到的又不是天然蛋白的信息了。 ??? 經(jīng)過近 20 年的努力，科研人員終于人工制造出了一個據(jù)他們稱在結(jié)構(gòu)上能夠模擬 HIV 外表蛋白天然結(jié)構(gòu)的人工蛋白。眾多科研人員對此都給予了很高的期望，大家相信這些“近乎天然的〞人工蛋白質(zhì)能夠像幫助 RSV 疫苗開發(fā)工作那樣，將艾滋病疫苗開發(fā)工作引入一個全新的時代。最近新報道的三項科研進(jìn)展〔其中有兩項已經(jīng)在最新出版的《科學(xué)》雜志上進(jìn)展了報道〕必將就蛋白質(zhì)的精細(xì)結(jié)構(gòu)，以與這

3、些位于 HIV 病毒外表，聚集在一起像蘑菇一樣的蛋白質(zhì)如何引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗 HIV 免疫反響等問題引發(fā)長久的討論。??? 本期《科學(xué)》雜志刊登的這兩篇文章向我們介紹了美國加利福尼亞州圣地亞哥 Scripps 研究所的Ian Wilson 所帶領(lǐng)的一群結(jié)構(gòu)生物學(xué)家是如何最終獲得了高分辨率的、近天然三聚體蛋白的晶體結(jié)構(gòu)。他們成功的關(guān)鍵是一種在實驗室里制備的、穩(wěn)定的三聚體蛋白，這些蛋白是由美國紐約康奈爾大學(xué)Weill醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家John Moore 提供的。美國馬里某某貝塞斯達(dá)美國變態(tài)反響和感染性疾病研究院疫苗研究中心專門從事 HIV 和 RSV 病毒研究的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家 Peter Kwong 評

4、價道：“如果讓我們這幫從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的人列出一個十大夢想榜單，那這種蛋白絕對是上榜明星之一。〞??? 這一成果有望幫助科研人員設(shè)計出疫苗最重要的組成局部——免疫原，有效的免疫原就能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生出被廣闊免疫學(xué)家認(rèn)為能夠去除 HIV 病毒的廣譜中和抗體?？茖W(xué)家們很難從 HIV 病毒感染者體內(nèi)別離得到 bNAb 抗體，一方面是因為這種抗體只有在感染發(fā)生數(shù)年之后才會出現(xiàn)，另外一方面是因為即便產(chǎn)生了抗體，其滴度也是非常低的。機(jī)體產(chǎn)生的抗體可能根本就不能中和 HIV 病毒，病毒也可以通過突變的方式逃過普通抗體的“抓捕〞,不過這一套對 bNAb 抗體都不管用，這種抗體能夠與多種不同的病毒毒株結(jié)合，詳見

5、 Science, 13 September, p. 1168.VRC 的主任 John Mascola 認(rèn)為，這真是一項非常漂亮、精彩的工作。他相信之后肯定會掀起一股免疫原設(shè)計風(fēng)潮。??? Moore 等人花了15年時間來嘗試制造出一個穩(wěn)定的、天然的三聚體蛋白，他們的方法是在天然蛋白中添加幾個新的化學(xué)鍵，同時去除掉一些使蛋白能維持天然構(gòu)象的序列。這一成果終于使?fàn)幷摿硕嗄甑娜垠w結(jié)構(gòu)問題得以平息，詳見 Science, 2 August, p. 443. Kwong 等人認(rèn)為，這個新結(jié)構(gòu)非常可信，因為用X線晶體學(xué)〔x-ray crystallography〕和結(jié)晶電鏡〔cryo-electro

6、n microscopy〕這兩項技術(shù)對其進(jìn)展檢測，得到的結(jié)果是完全一樣的。美國國立癌癥研究院的一個課題組在對《科學(xué)》雜志之前報道過的一些三聚體蛋白進(jìn)展了結(jié)構(gòu)分析之后也認(rèn)為這個新結(jié)構(gòu)是可信的，他們的文章已經(jīng)在今年 10 月 23 日發(fā)表在《自然 結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志的網(wǎng)絡(luò)版上。??? Wilson 認(rèn)為，這種精細(xì)的近天然三聚體結(jié)構(gòu)圖可能會給疫苗開發(fā)人員很多靈感，讓他們更了解病毒的感染機(jī)制，進(jìn)而更好地去除這些病毒。 Moore 相信，既然天然的三聚體蛋白就能夠刺激人體產(chǎn)生 bNAb 抗體，那么這種近天然的人工蛋白疫苗的免疫保護(hù)效果肯定要比之前使用過的各種非天然蛋白疫苗好得多。試管試驗也發(fā)現(xiàn)， b

7、NAb 抗體對天然三聚體蛋白的親和力更高?！拔也⒉皇钦f所有的 bNAb 抗體都是因為天然的三聚體蛋白刺激產(chǎn)生的，但是我認(rèn)為其中有很多 bNAb 抗體是這樣產(chǎn)生的。〞 Moore 這樣說道。??? Moore 實驗室制備的這些近天然三聚體蛋白還沒有被用于動物實驗，不過這些工作已經(jīng)在逐步開展之中了。好幾個制備非天然結(jié)構(gòu)免疫原的實驗室也提醒說，不要因為 bNAb 抗體能夠與三聚體蛋白結(jié)合就認(rèn)為三聚體蛋白一定能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生 bNAb 抗體?！斑@兩篇文章向我們展示了一個非常漂亮的結(jié)構(gòu)生物學(xué)成果，但是不論這個結(jié)果在我們這些‘旁觀者’眼里看起來有多么漂亮，人體免疫系統(tǒng)才是最終的裁判。所以只有時間才能告訴我們，這些人工三聚體蛋白終究是改變游戲局面的局勢扭轉(zhuǎn)者，還是只能起到一定的促進(jìn)作用而已。〞英國倫敦帝國理工學(xué)院的免疫學(xué)家 Robin Shattock 這樣評價道。 4 / 4