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1、Biochip生物芯片,藥學院,,Company Logo,定義,廣義的生物芯片指一切采用生物技術制備或應用于生物技術的微處理器。包括用于研制生物計算機的生物芯片、將健康細胞與電子集成電路結(jié)合起來的仿生芯片、縮微化的實驗室即芯片實驗室以及利用生物分子相互間的特異識別作用進行生物信號處理的基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細胞芯片和組織芯片等。狹義的生物芯片就是微陣列，包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細胞芯片和組織芯片等。,特點,高通量: 提高實驗進程，利于顯示圖譜的快速對照和閱讀 微型化: 減少試劑用量和反應液體積，提高樣品濃度和反應速度 自動化: 減低成本和保證質(zhì)量,,Company Logo,分類,根據(jù)
2、固定在載體上的物質(zhì)成分分類 (1)基因芯片(gene chip)：又稱DNA芯片(DNA chip)或DNA微陣列(DNA microarray)，是將cDNA或寡核苷酸按微陣列方式固定在微型載體上制成。 (2)蛋白質(zhì)芯片(protein chip或protein microarray)：是將蛋白質(zhì)或抗原等一些非核酸生命物質(zhì)按微陣列方式固定在微型載體上獲得。芯片上的探針構成為蛋白質(zhì)或芯片作用對象為蛋白質(zhì)者統(tǒng)稱為蛋白質(zhì)芯片。 (3)細胞芯片(cell chip)：是將細胞按照特定的方式固定在載體上，用來檢測細胞間相互影響或相互作用。 (4)組織芯片(tissue chip)：是將組織切片等按照特
3、定的方式固定在載體上，用來進行免疫組織化學等組織內(nèi)成分差異研究。 (5) 芯片實驗室,,Company Logo,歷史簡介,生物芯片技術起源于核酸分子雜交。 生物芯片（biochip或bioarray）是根據(jù)生物分子間特異相互作用的原理，將生化分析過程集成于芯片表面，從而實現(xiàn)對DNA、RNA、多肽、蛋白質(zhì)以及其他生物成分的高通量快速檢測。狹義的生物芯片概念是指通過不同方法將生物分子（寡核苷酸、cDNA、genomic DNA、多肽、抗體、抗原等）固著于硅片、玻璃片（珠）、塑料片（珠）、凝膠、尼龍膜等固相遞質(zhì)上形成的生物分子點陣。,,Company Logo,歷史簡介,因此生物芯片技術又稱微陳
4、列（microarray）技術，含有大量生物信息的固相基質(zhì)稱為微陣列，又稱生物芯片。生物芯片在此類芯片的基礎上又發(fā)展出微流體芯片（microfluidics chip），亦稱微電子芯片（microelectronic chip），也就是縮微實驗室芯片。,,Company Logo,研究歷史,1991年Affymatrix公司福德（Fodor）組織半導體專家和分子生物學專家共同研制出利用光蝕刻光導合成多肽； 1992年運用半導體照相平板技術，對原位合成制備的DNA芯片作了首次報道，這是世界上第一塊基因芯片； 1993年設計了一種寡核苷酸生物芯片； 1994年又提出用光導合成的寡核苷酸芯片進行DN
5、A序列快速分析； 1996年靈活運用了照相平板印刷、計算機、半導體、激光共聚焦掃描、寡核苷酸合成及熒光標記探針雜交等多學科技術創(chuàng)造了世界上第一塊商業(yè)化的生物芯片； 1995年，斯坦福大學布朗（PBrown）實驗室發(fā)明了第一塊以玻璃為載體的基因微矩陣芯片。 2001年，全世界生物芯片市場已達170億美元，用生物芯片進行藥理遺傳學和藥理基因組學研究所涉及的世界藥物市場每年約1800億美元； 生物芯片巨頭-affymetrix,,Company Logo,研究歷史,2000-2004年的五年內(nèi)，在應用生物芯片的市場銷售達到200億美元左右。2005年，僅美國用于基因組研究的芯片銷售額即達50億美元，
6、2010年有可能上升為400億美元，這還不包括用于疾病預防及診治及其它領域中的基因芯片，部分預計比基因組研究用量還要大上百倍。因此，基因芯片及相關產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)將取代微電子芯片產(chǎn)業(yè)，成為21世紀最大的產(chǎn)業(yè)。 2004年3月，英國著名咨詢公司弗若斯特沙利文(Frost & Sulivan)公司出版了關于全球芯片市場的分析報告世界DNA芯片市場的戰(zhàn)略分析。報告認為，全球DNA生物芯片市場每年平均增長6.7%，2003年的市場總值是5.96億美元，2010年將達到93.7億美元。納儂市場（NanoMarkets）調(diào)研公司預測，以納米器械作為解決方案的醫(yī)療技術將在2009年達到13億美元，并在2012年增加
7、到250億美元，而其中以芯片實驗室最具發(fā)展?jié)摿?，市場增長率最快。,,Company Logo,研究價值,最大用途在于疾病檢測 基因表達水平的檢測 基因診斷（從正常人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出標準圖譜。從病人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出病變圖譜。通過比較、分析這兩種圖譜，就可以得出病變的DNA信息。這種基因芯片診斷技術以其快速、高效、敏感、經(jīng)濟、平行化、自動化等特點，將成為一項現(xiàn)代化診斷新技術。例如Affymetrix公司，把p53基因全長序列和已知突變的探針集成在芯片上，制成p53基因芯片，將在癌癥早期診斷中發(fā)揮作用。又如，Heller等構建了96個基
8、因的cDNA微陣，用于檢測分析風濕性關節(jié)炎（RA）相關的基因，以探討DNA芯片在感染性疾病診斷方面的應用。）,,Company Logo,研究價值,藥物篩選 個體化醫(yī)療 測序 生物信息學研究,,Company Logo,制造方法簡述,光引導原位合成 原位合成適于制造寡核苷酸和寡肽微點陣芯片，具有合成速度快、相對成本低、便于規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)點。照相平板印刷技術是平板印刷技術與DNA和多肽固相化學合成技術相結(jié)合的產(chǎn)物，可以在預設位點按照預定的序列方便快捷地合成大量寡核苷酸或多肽分子。在生物芯片研制方面享有盛譽的美國Affymetrix公司運用該技術制造大規(guī)模集成Genechip。原位合成后的寡核苷酸
9、或多肽分子與玻片共價連接。它用預先制作的蔽光板和經(jīng)過修飾的4種堿基，通過光進行活化從而以固相方式合成微點陣。合成前，預先將玻片氨基化，并用光不穩(wěn)定保護劑將活化的氨基保護起來。聚合用單體分子一端活化另一端受光敏保護劑的保護。選擇適當?shù)膿豕獍迨剐枰酆系牟课煌腹猓恍枰l(fā)生聚合的位點蔽光。這樣，光通過擋光板照射到支持物上，受光部分的氨基解保護，從而與單體分子發(fā)生偶聯(lián)反應。每次反應在成千上萬個位點上添加一個特定的堿基。由于發(fā)生反應后的部位依然接受保護劑的保護，所以可以通過控制擋光板透光與蔽光圖案以及每次參與反應單體分子的種類，就可以實現(xiàn)在特定位點合成大量預定序列寡核苷酸或寡肽的目的。由于照相平板印刷
10、技術每步的合成效率較低（95%）2，合成30nt的終產(chǎn)率僅為20%，所以該技術只能合成30nt左右長度的寡核苷酸。在此基礎上，有人將光引導合成技術與半導體工業(yè)所用的光敏抗蝕技術相結(jié)合，以酸作為去保護劑，將每步合成產(chǎn)率提高到99%，但制造工藝復雜程度增加了許多3。所以如何簡便地提高合成產(chǎn)率是光引導原位合成技 術有待解決的問題。,,Company Logo,制造方法簡述,打印原位合成 壓電打印原位合成的方式類似于噴墨打印機，合成原理與傳統(tǒng)的核酸或寡肽固相合成技術相同。合成過程為：合成前以與光引導原位合成類似的方式對芯片片基進行預處理，使其帶有反應活性基團，例如伯氨基。同時，將合成用前體分子（DNA
11、合成堿基、cDNA和其它分子）放入打印墨盒內(nèi)，由電腦依據(jù)預定的程序在xyz方向自動控制打印噴頭在芯片支持物上移動，并根據(jù)芯片不同位點探針序列需要將特定的堿基合成前體試劑（不足納升）噴印到特定位點。噴印上去的試劑即以固相合成原理與該處支持物發(fā)生偶聯(lián)反應。由于脫保護方式為酸去保護，所以每步延伸的合成產(chǎn)率可以高達99%，合成的探針長度可以達到4050nt。以后每輪偶聯(lián)反應依據(jù)同樣的方式將需要連接的分子噴印到預定位點進行后續(xù)的偶聯(lián)反應。類似地重復此操作可以在特定位點按照每個位點預定的序列合成出大量的寡核苷酸探針。,,Company Logo,制造方法簡述,點 樣 法 點樣法在多聚物的設計方面與原位合成
12、技術相似。只是合成工作用傳統(tǒng)的DNA、多肽合成儀或PCR擴增或體內(nèi)克隆等方法完成。大量制備好的核酸探針、多肽、蛋白等生物大分子再用特殊的自動化微量點樣裝置將其以較高密度互不干擾地印點于經(jīng)過特殊處理的玻片、尼龍膜、硝酸纖維素膜上，并使其與支持物牢固結(jié)合。支持物需預先經(jīng)過特殊處理，例如多聚賴氨酸或氨基硅烷等。亦可用其它共價結(jié)合的方法將這些生物大分子牢牢地附著于支持物上?，F(xiàn)在已經(jīng)有比較成型的點樣裝置出售，例如美國Biodot公司的“噴印”儀以及Cartesian Technologies公司的Pix-Sys NQ/PA系列“打印”儀。這些自動化儀器依據(jù)所配備的“打印”或“噴印”針將生物大分子從多孔板
13、吸出直接“打印”或“噴印”于芯片片基上。“打印”時針頭與芯片片基表面發(fā)生接觸而“噴印”時針頭與片基表面保持一定的距離。所以，“打印”儀適宜制作較高密度的微陣列（例如2500點/cm2），“噴印”法由于“噴印”的斑點較大，所以只能形成較低密度的探針陣列，通常400點/cm2。點樣法制作芯片的工藝比較簡單便于掌握、分析設備易于獲取，適宜用戶按照自己的需要靈活機動地設計微點陣，用于科研和實踐工作。,,Company Logo,我國研究現(xiàn)狀,“十五”期間，中國生物芯片研究共申請國內(nèi)專利356項，國外專利62項。 2005年4月，由科技部組織實施的國家重大科技專項“功能基因組和生物芯片”在生物芯片產(chǎn)業(yè)取
14、得階段成果，診斷檢測芯片產(chǎn)品、高密度基因芯片產(chǎn)品、食品安全檢測芯片、擁有自主知識產(chǎn)權的生物芯片創(chuàng)新技術創(chuàng)建等一系列成果蜂擁而出。,,Company Logo,我國研究現(xiàn)狀,2006年7月，中國科學院力學研究所國家微重力實驗室靳剛課題組在中科院知識創(chuàng)新工程和國家自然科學基金的資助下，主持研究的“蛋白質(zhì)芯片生物傳感器系統(tǒng)”實現(xiàn)實驗室樣機，目前已實現(xiàn)乙肝五項指標同時檢測、腫瘤標志物檢測、微量抗原抗體檢測、SARS抗體藥物鑒定、病毒檢測及急性心肌梗死診斷標志物檢測等多項應用實驗。全程只需40分鐘，采血只需幾十微升血液。該項研究成果有望為中國的生物芯片技術開辟新的途徑。,,Company Logo,2012最新進展,新加坡研制生物芯片可探測抗癌藥物藥效 生物芯片植入視網(wǎng)膜 男子失明20年重見光明（英國） 成都開展耳聾基因篩查 用生物芯片尋找致病基因,,Company Logo,,謝謝觀看,,Company Logo,
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