成蚊對(duì)蟲(chóng)媒病毒中腸感染屏障及其機(jī)理的研究進(jìn)展

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1、成蚊對(duì)蟲(chóng)媒病毒中腸感染屏障及其機(jī)理的研究進(jìn)展 　　關(guān)于蟲(chóng)媒病毒感染蚊蟲(chóng)的基本機(jī)制，目前已經(jīng)了解的比較清楚。一般來(lái)講，隨血液進(jìn)入蚊體的病毒首先進(jìn)入中腸上皮細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，之后釋放入血淋巴，繼而感染唾液腺，通過(guò)蚊蟲(chóng)叮咬或吸血傳播。在這一系列過(guò)程中，許多研究者認(rèn)為中腸屏障是一非常重要的因素。早在60年代初，Chamberlain等〔1〕就提出了“中腸屏障”的概念。Hardy等〔2〕經(jīng)過(guò)詳細(xì)分析，總結(jié)出蚊蟲(chóng)感染病毒后，在不同層次存在中腸感染屏障、中腸釋放屏障、涎腺感染屏障、涎腺釋放屏障和經(jīng)卵傳遞屏障。其中，中腸感染屏障或感染閾值現(xiàn)象，是限制許多病毒感染無(wú)脊椎動(dòng)物媒介的一個(gè)重要因素。下面將重點(diǎn)討論蚊

2、蟲(chóng)對(duì)蟲(chóng)媒病毒的中腸感染屏障、影響因素、作用機(jī)制以及在蚊蟲(chóng)防制中的潛在意義。 　　1　中腸感染屏障 　　蟲(chóng)媒病毒經(jīng)口感染蚊蟲(chóng)，很明顯是在中腸水平上突破病毒劑量依賴性“感染閾值”而達(dá)到目的。須超過(guò)這一閾值的血中病毒滴度，常因蚊種和病毒的不同而具差異。在某些情況下，一些蚊種對(duì)常見(jiàn)滴度的脊椎動(dòng)物病毒血癥表現(xiàn)為完全不感染。這種對(duì)經(jīng)口感染所表現(xiàn)的閾值屏障，不管是部分的還是完全的，在幾篇文獻(xiàn)中已被命為“腸”、“中腸”或“中腸感染”屏障〔3〕。 　　蚊蟲(chóng)對(duì)蟲(chóng)媒病毒中腸感染屏障的存在，最早是由Merrill和TenBroeck提出的〔4〕。他們發(fā)現(xiàn)埃及伊蚊(Aedes aeg

3、ypti)吸血后對(duì)東方馬腦炎(Eastern equine encephalomyelitis, EEE)病毒完全不感染。而如果將病毒直接接種到血淋巴或吸血后立即穿刺胃部，則該蚊可以傳播EEE；在其他蚊蟲(chóng)與病毒的關(guān)系中也觀察到這種現(xiàn)象。例如，McLean等〔5〕注意到經(jīng)口、經(jīng)胸接種Cx.annulirostris后，墨谷腦炎(Murray vally encephlitis,MVE)病毒可在其體內(nèi)繁殖；而An.annulipes只有經(jīng)胸接種后，MVE才能在其體內(nèi)增殖。Hardy等〔6〕發(fā)現(xiàn)馬來(lái)亞伊蚊(Aedes malayensis)、偽雜鱗庫(kù)蚊(Cx.peudovishnui)、淡色庫(kù)蚊(C

4、x.pipiens pallens)和環(huán)跗庫(kù)蚊(Cx.tarsalis)對(duì)經(jīng)胸接種的西方馬腦炎(Western equine encephalomyelitis,WEE)病毒同樣易感，而只有馬來(lái)亞伊蚊和環(huán)跗庫(kù)蚊可經(jīng)口感染W(wǎng)EE。提示中腸層次的屏障決定了蚊蟲(chóng)經(jīng)口感染病毒的易感性。 　　除不同的蚊種對(duì)病毒存在易感性差異外，同一蚊種的不同地理株間亦存在差異。同一蚊種內(nèi)經(jīng)口感染的抗性株同樣與中腸感染屏障有關(guān)。野外和實(shí)驗(yàn)室的環(huán)跗庫(kù)蚊株經(jīng)口感染W(wǎng)EE后，表現(xiàn)出不同的易感性；而經(jīng)胸接種后，則無(wú)甚差別〔4，7〕。同樣，自然界中亦存在白紋伊蚊(Aedes albopictus)〔8〕和埃及伊蚊〔9〕

5、對(duì)登革2型和登革3型病毒的抗性株。另外，野外收集和實(shí)驗(yàn)室的環(huán)跗庫(kù)蚊克隆株以及基因篩選的經(jīng)口感染W(wǎng)EE的抗性株，在經(jīng)胸接種后具有同等的易感性，證明了中腸感染屏障的存在。 　　2　中腸感染屏障的影響因素 　　2.1　病毒劑量　蚊蟲(chóng)吸食感染性血液后，血液沉積于后中腸部位，此部位包括一層上皮細(xì)胞。病毒需首先感染上皮細(xì)胞，才能進(jìn)而復(fù)制并散播。有幾篇文獻(xiàn)已明確闡明“中腸感染閾值”現(xiàn)象，即病毒在蚊蟲(chóng)中腸的初始感染過(guò)程中，需要雌蚊吸入足夠量的病毒以突破“感染閾值”〔10〕。突破這一感染閾值所需的血中病毒滴度，在不同的蟲(chóng)媒病毒與蚊蟲(chóng)系統(tǒng)之間有著很大的差異〔1〕。目前，人們認(rèn)為在最適宜條件

6、下，某一蟲(chóng)媒病毒的自然媒介對(duì)該病毒具有一最低的感染閾值，但對(duì)那些靠經(jīng)卵傳遞來(lái)維持或常靠其脊椎動(dòng)物宿主產(chǎn)生高滴度病毒血癥的某些病毒來(lái)講，情況并非如此。蚊蟲(chóng)經(jīng)口感染的病毒滴度，不僅影響初始感染上皮細(xì)胞的數(shù)量，而且進(jìn)一步影響病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制與傳播。許多研究者已觀察到很多種蚊蟲(chóng)感染一定量的病毒，且經(jīng)一定的潛伏期后不能傳播病毒，多因病毒感染劑量低或因而造成的雌蚊體內(nèi)復(fù)制的病毒量太低所致〔6〕。 　　2.2　外潛伏期溫度　不僅血中病毒滴度影響初始感染，外潛伏期溫度對(duì)于蟲(chóng)媒病毒的感染亦有不可忽視的影響。在允許病毒復(fù)制的溫度范圍內(nèi)，溫度升高病毒感染蚊蟲(chóng)的機(jī)率增大。已有的研究資料表明，外潛伏期溫度

7、對(duì)不同蚊蟲(chóng)—病毒系統(tǒng)的中腸釋放屏障具不同的影響〔11-12〕，這可能因不同溫度對(duì)病毒復(fù)制的影 響存在差異有關(guān)。而外潛伏期溫度是如何影響中腸感染屏障的，報(bào)道甚少。 　　2.3　協(xié)同感染　蚊蟲(chóng)對(duì)病毒中腸感染屏障的存在，使一些蚊蟲(chóng)不能成為病毒的有效媒介。但近年來(lái)的研究證實(shí)，某些寄生蟲(chóng)與病毒的協(xié)同感染，亦可大大提高蚊蟲(chóng)對(duì)病毒的感染率及傳播效率〔13-17〕。 　　在自然界，某些蟲(chóng)媒病毒的脊椎動(dòng)物宿主(包括人)通常也會(huì)感染淋巴絲蟲(chóng)?，F(xiàn)已證實(shí)，淋巴絲蟲(chóng)的微絲蚴與蟲(chóng)媒病毒同時(shí)感染蚊蟲(chóng)，可使病毒突破中腸屏障而增強(qiáng)其感染率〔13-18〕。Turill等〔13〕在研究微絲蚴Brugia m

8、alayi與RVF(Rift Valley Fever)病毒協(xié)同感染Aedes taeniorhynchus的關(guān)系時(shí)，認(rèn)為有兩種因素使Aedes taeniorhynchus傳播RVF病毒的能力增強(qiáng)：一方面微絲蚴簡(jiǎn)化了病毒感染蚊蟲(chóng)的過(guò)程，即微絲蚴在逃逸的同時(shí)，使協(xié)同感染的部分病毒不必粘附、侵入、復(fù)制，并于中腸上皮細(xì)胞釋放入血淋巴；另一方面，因?yàn)椴《静恍柙谥心c細(xì)胞內(nèi)完成復(fù)制循環(huán)再進(jìn)入血淋巴，而大大減少了Aedes taeniorhynchus傳播RVF病毒的外潛伏期時(shí)間。Jefferson等〔18〕進(jìn)行Brugia微絲蚴與EEE病毒協(xié)同感染伊蚊的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，并非任何情況下微絲蚴都能起到增強(qiáng)病毒感

9、染的作用，這種作用具劑量依賴性。必須有足夠數(shù)量的微絲蚴和適宜的血癥病毒滴度，才能使微絲蚴傳送最低感染劑量的病毒進(jìn)入血淋巴，從而提高感染率；而這一過(guò)程必須的條件，同一蚊種內(nèi)亦存在差異。 　　寄生蟲(chóng)與病毒協(xié)同感染的增強(qiáng)作用，具有不可忽視的流行病學(xué)意義：無(wú)效媒介可以成為有效媒介；引起蚊蟲(chóng)感染所需的最低病毒劑量會(huì)因此大大降低，從而使保存宿主(低級(jí)病毒血癥)成為有效宿主；病毒在蚊體內(nèi)經(jīng)歷的外潛伏期大為縮短等〔17〕。因此，在研究蚊蟲(chóng)對(duì)病毒的中腸感染屏障時(shí)，不能忽視寄生蟲(chóng)與蟲(chóng)媒病毒協(xié)同感染作用。 　　3　中腸感染屏障的內(nèi)在機(jī)制 　　關(guān)于中腸感染屏障的機(jī)制，目前有幾種解釋

10、〔2，10，19〕，主要包括：中腸消化酶對(duì)病毒的滅活作用；圍食膜的閉合阻擋；中腸細(xì)胞缺少特異病毒受體或受體數(shù)量較少。為證實(shí)或否定這些推論，Hardy及Houk等〔6，22〕首先以環(huán)跗庫(kù)蚊和尖音庫(kù)蚊(Cx.pipens pipens)分別作為WEE病毒易感和抗性種間模型，并以遺傳篩選的環(huán)跗庫(kù)蚊WEE敏感株和抗性株作為相應(yīng)種內(nèi)模型，進(jìn)行了系列試驗(yàn)，下面將從幾方面探討各有關(guān)推論。 　　3.1　中腸消化酶的影響　近幾年對(duì)蚊中腸消化酶的產(chǎn)生及分泌時(shí)間、編碼基因的序列等研究較多，但對(duì)蟲(chóng)媒病毒的影響研究不多，對(duì)于病毒在蚊蟲(chóng)中腸腔內(nèi)的命運(yùn)所知甚少。很多研究已證明蚊蟲(chóng)吸血后，中腸內(nèi)會(huì)產(chǎn)生胰酶、胰凝乳

11、蛋白酶等消化酶。有人認(rèn)為這些酶可能對(duì)蟲(chóng)媒病毒具有滅活作用，從而影響病毒感染蚊蟲(chóng)中腸?？赡芪孟x(chóng)中腸內(nèi)的酶亦可影響蟲(chóng)媒病毒表膜的完整性，從而使病毒失去感染力。蛋白酶如哺乳動(dòng)物的胰酶或胰凝乳蛋白酶可使幾種蟲(chóng)媒病毒失去活力〔21-22〕。但不同的病毒受胰酶或胰凝乳蛋白酶的影響不同，因此不同蚊種、株中腸內(nèi)兩種酶濃度和產(chǎn)生時(shí)間的不同，均會(huì)對(duì)病毒產(chǎn)生不同的影響，進(jìn)而影響不同蚊蟲(chóng)對(duì)病毒的易感性。如白足按蚊(An.albimanus)等按蚊中腸內(nèi)的胰酶，在蚊蟲(chóng)吸血前已存在于中腸細(xì)胞內(nèi)〔23〕，羽化后1～2d達(dá)高峰(約為吸血后峰值的40%)，在吸血后14h達(dá)峰值，隨血液消化而降低。但消化完畢仍持續(xù)存在于中腸，直到

12、下一次吸血。胰凝乳蛋白酶在其吸血后才產(chǎn)生。而伊蚊屬蚊蟲(chóng)直到吸血后4h才開(kāi)始產(chǎn)生胰酶和胰凝乳蛋白酶，8h后胰酶達(dá)峰值。是否因兩種蚊蟲(chóng)消化酶產(chǎn)生時(shí)間和濃度的不同而導(dǎo)致對(duì)蟲(chóng)媒病毒(如登革病毒)易感性的差異，是一個(gè)值得探索的問(wèn)題。 　　雖普遍認(rèn)為蚊中腸消化酶對(duì)病毒有致弱作用，但Ludwig等〔14〕利用C6/36細(xì)胞、來(lái)自LACV病毒自然媒介三列伊蚊的MAT細(xì)胞和非媒介致倦庫(kù)蚊Cq細(xì)胞，對(duì)酶處理的LACV病毒進(jìn)行感染試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，胰酶或鏈霉蛋白酶處理LACV病毒后，可增強(qiáng)病毒對(duì)蚊蟲(chóng)細(xì)胞的親和性，從而提高了病毒對(duì)非媒介蚊蟲(chóng)細(xì)胞的感染能力。其中病毒主要表膜糖蛋白G1被證明可與脊椎動(dòng)物細(xì)胞受體結(jié)合

13、，表膜糖蛋白G2則與蚊蟲(chóng)中腸上皮細(xì)胞結(jié)合，而G1與G2均可與體外建立的三列伊蚊的MAT細(xì)胞系結(jié)合。在蚊中腸消化酶環(huán)境內(nèi)，這些酶也許將該病毒表膜主要糖蛋白G1消化掉，而將G2完整保留；或因 病毒糖蛋白的降解，而將病毒粘附蛋白暴露于病毒表面，以使病毒可粘附并感染蚊蟲(chóng)中腸上皮細(xì)胞。因此，關(guān)于中腸消化酶對(duì)病毒的滅活作用不能一概而論。 　　3.2　圍食膜對(duì)病毒的閉合與阻擋作用　關(guān)于圍食膜的屏障作用已在另文詳述。大多數(shù)作者認(rèn)為圍食膜可限制蟲(chóng)媒病毒的傳播〔2，25〕。但對(duì)于吸血幾分鐘后即侵染中腸上皮細(xì)胞的蟲(chóng)媒病毒，圍食膜并不能及時(shí)形成而阻止其感染，因?yàn)閲衬さ淖罱K形成往往需要一定的時(shí)間，且具有種

14、、株特異性〔26-28〕。因此，有些學(xué)者則認(rèn)為中腸圍食膜對(duì)病毒感染并沒(méi)有完全的阻遏作用，至少不能解釋某些蚊蟲(chóng)對(duì)病毒的完全不應(yīng)性，僅可能增加了中腸感染屏障的感染閾值。 　　與圍食膜的屏障作用相反，圍食膜的形成在作為病毒逃逸屏障的同時(shí)，也許增加了血液中病毒粘附的機(jī)會(huì)，以防隨排泄物排泄掉，從而提高了病毒侵染上皮細(xì)胞的機(jī)率。因某些寄生蟲(chóng)(如梨形蟲(chóng))可在消化殘?jiān)餃?，直到PM降解再侵染上皮細(xì)胞〔29〕。病毒亦可能存在類(lèi)似情況，仍有待于進(jìn)一步研究。 　　3.3　病毒受體位點(diǎn)　近年來(lái)關(guān)于蟲(chóng)媒病毒細(xì)胞受體的研究與日俱增。許多研究表明，病毒只有與宿主或媒介的細(xì)胞受體結(jié)合后才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

15、，而且病毒受體的分布與病毒感染宿主動(dòng)物的范圍有關(guān)。媒介及宿主對(duì)病毒的易感性取決于病毒粘附于細(xì)胞表面和穿過(guò)漿膜的能力〔30〕。 　　對(duì)于蟲(chóng)媒病毒與蚊蟲(chóng)細(xì)胞受體粘附的生化特性仍不清楚。然而，受體的存在及其在中腸上皮細(xì)胞的分布，毫無(wú)疑問(wèn)對(duì)蟲(chóng)媒病毒感染蚊蟲(chóng)至關(guān)重要。中腸上皮細(xì)胞缺少特異性受體，似乎可以解釋尖音庫(kù)蚊對(duì)WEE的完全不應(yīng)性。通過(guò)感染試驗(yàn)、免疫熒光和電鏡等對(duì)吸入大于106PFU的病毒量，且在26℃條件下飼養(yǎng)的尖音庫(kù)蚊進(jìn)行研究，直到144h仍不感染病毒。然而，有人認(rèn)為免疫熒光和電鏡對(duì)檢測(cè)少量的吸附于或進(jìn)入細(xì)胞的病毒或缺陷型復(fù)制病毒不敏感〔2〕。但最近的免疫熒光及電鏡研究表明，在血食中

16、加入DEAE葡聚糖或經(jīng)胸接種WEE，則尖音庫(kù)蚊可感染該病毒〔12〕。這些結(jié)果說(shuō)明尖音庫(kù)蚊對(duì)WEE的中腸感染屏障與病毒的粘附、進(jìn)入及病毒復(fù)制的脫殼過(guò)程有關(guān)，并非病毒不能在中腸上皮細(xì)胞內(nèi)繁殖。在血食中加入DEAE葡聚糖，亦可增加其他幾種蟲(chóng)媒病毒對(duì)埃及伊蚊的感染性〔31〕?？赡芤?yàn)閹д姾傻腄EAE葡聚糖降低了帶負(fù)電荷的病毒表膜與細(xì)胞之間的靜電排斥。 　　現(xiàn)在已在許多病毒及其宿主之間證實(shí)了這種特異性受體的存在，并且對(duì)其受體與配基之間的結(jié)合機(jī)理進(jìn)行了深入研究。但對(duì)于媒介蚊蟲(chóng)細(xì)胞受體的研究仍僅在探索階段。Ludwig等〔32〕通過(guò)一系列病毒感染、結(jié)合實(shí)驗(yàn)等證實(shí)，LACV病毒主要通過(guò)病毒表膜蛋

17、白與細(xì)胞受體的相互作用而感染猴腎及蚊蟲(chóng)細(xì)胞。其中，LACV利用主要表膜糖蛋白G1粘附于脊椎動(dòng)物細(xì)胞，而主要通過(guò)G2糖蛋白粘附于蚊蟲(chóng)中腸細(xì)胞。LACV的自然媒介三列伊蚊的細(xì)胞系則可與病毒的G1及G2糖蛋白結(jié)合，因其表面存在G1或G2的受體位點(diǎn)。另外，G2可與三列伊蚊媒介的中腸體外結(jié)合，亦說(shuō)明蚊蟲(chóng)中腸細(xì)胞存在受體位點(diǎn)。并認(rèn)為不同媒介的細(xì)胞受體存在與否，也許可作為媒介效能的一種合理的指標(biāo)，或?yàn)榻M織感染屏障的一種生化基礎(chǔ)。 　　目前對(duì)于登革病毒的初步研究亦表明，登革病毒在體內(nèi)、體外對(duì)人體及蚊蟲(chóng)細(xì)胞表現(xiàn)出不同的細(xì)胞向性(親嗜性)，相同或不同細(xì)胞的病毒特異性受體影響著病毒的細(xì)胞親嗜性。Juan

18、s等〔33〕已從C6/36細(xì)胞分離到登革4型病毒結(jié)合蛋白，證明C6/36細(xì)胞表面的40kD及45kD兩個(gè)糖蛋白可與登革4型病毒特異結(jié)合，并初步判定為登革病毒特異性受體或受體復(fù)合物成分。而Munoz等〔34〕則利用標(biāo)記病毒或細(xì)胞膜蛋白進(jìn)行病毒與蛋白雜交及親和層析等試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，埃及伊蚊中腸及C6/36細(xì)胞膜的80kD和65kD蛋白在登革病毒與細(xì)胞的結(jié)合中具有重要作用。過(guò)去的一些研究提示，埃及伊蚊和白紋伊蚊的某些地理株對(duì)登革2型病毒經(jīng)口不感染，中腸感染屏障是影響這些地理株經(jīng)口感染登革的屏障因素。從上述關(guān)于受體的研究可以看出，受體很可能是決定中腸感染屏障的主要因素。 　　4　結(jié)語(yǔ)

19、　　總的來(lái)講，關(guān)于中腸感染屏障及其他屏障的機(jī)制，仍存在很多疑點(diǎn)。如病毒是如何粘附于并穿過(guò)中腸上皮細(xì)胞的?影響中腸感染等屏障的遺傳機(jī)制是什么?自然界的溫度變化是如何影響這些感染釋放屏障、外潛伏期長(zhǎng)短及媒介效能的?是否這些機(jī)制普遍存在于自然界的蟲(chóng)媒病毒—蚊蟲(chóng)系統(tǒng)中?對(duì)這些問(wèn)題至今還沒(méi)有一種比較完美的解釋。很有可 能這些屏障也代表了蚊蟲(chóng)的一種免疫反應(yīng)，如果真是這樣，闡明這些機(jī)制將有助于豐富人類(lèi)關(guān)于昆蟲(chóng)媒介免疫的知識(shí)，從而更有利于進(jìn)行蚊蟲(chóng)媒介及蟲(chóng)媒病毒等疾病的有效防治。 　　作者單位：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所(北京100071) 　　參考文獻(xiàn) 　　[1]　C

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