[word格式] 膠質纖維酸性蛋白（GFAP）在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進展

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1、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進展 瀘州醫(yī)學院2005年第28卷第2期 JournalofI.AJzhouMedicalCollegeVo1.28No.22005189 膠質纖維酸性蛋白(GFAP)在神經(jīng)系統(tǒng) 中的研究進展 鄧莉綜述,袁瓊蘭審校 (瀘州醫(yī)學院神經(jīng)生物研究室,四川瀘州646000) 中圖分類號Q512.6文獻標識碼A文章編號1000—2669(2005)1—0189—04 近年來,對神經(jīng)生化標志物的研究已引起許多研究者的 注意,尋找一種可靠的,非侵入性的,能反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損 害范圍及預后生化標志物是眾多研究者的共同心愿.通過 對血和腦脊

2、液(CSF)的研究,目前發(fā)現(xiàn)一些生化標志物可以 用來判斷神經(jīng)系統(tǒng)的損害范圍和預測預后,并發(fā)現(xiàn)一些生化 標志物在早期優(yōu)于CT以及MRI等影像學檢查,它們主要包 括一些蛋白質,酶,神經(jīng)遞質,細胞因子和神經(jīng)肽.本文就蛋 白質標記物中的膠質纖維酸性蛋白(GFAP)的研究現(xiàn)狀作一 些綜述. 膠質纖維酸性蛋白(GFAP)是一種分子量為50—52KDa 的酸性蛋白,屬細胞骨骼蛋白,是星形細胞的標志蛋白,在星 形細胞中有豐富的,唯一的表達.在缺血損傷時,刺激成熟 星形細胞合成GFAP.GFAP主要用于標記損傷后膠質活動. 在正常情況下GFAP受星形膠質細胞的動力調節(jié)….損傷 后增生的GF

3、AP陽性星形膠質細胞能促進星形膠質細胞有 絲分裂,使原始祖細胞分化到成熟的星形膠質細胞.各種中 樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷均可引起星形膠質細胞反應L2J.星形膠質 細胞反應的標志是細胞數(shù)增加,細胞體肥大,星形膠質細胞 分支增多,并且GFAP的表達增強.因此GFAP可以作為中 樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷范圍及預后的生化標志物.而且在神經(jīng)膠 質瘤中的表達也出現(xiàn)異常,因此也可作為特異性標志物.并 可反映神經(jīng)膠質瘤的惡性程度. 1人胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)GFAP陽性星形膠質細胞發(fā)育的時 間,部位及其順序和意義 鄧曉林等實驗結果顯示:人胎CaNS發(fā)育過程中,GFAP 陽性星形膠質細胞出現(xiàn)時間具有如下順序特征:①

4、由低級中 樞到高級中樞:在第12周人胎的頸段脊髓已能見到較多的 GFAP陽性細胞,而在此期大腦原基皮質,側腦室室管膜及室 管膜下區(qū)GFAP染色均為陰性.在整個端腦發(fā)育順序上, GFAP陽性細胞首先見于進化過程中出現(xiàn)較早的腦區(qū),如紋 狀體和海馬,最后出現(xiàn)于大腦皮質.在25周的頸段脊髓,腦 干各部分,GFAP陽性細胞的密度和染色強度已接近出生時 的水平,而此時大腦皮質GFAP陽性細胞密度仍遠低于出生 時期.②由室周區(qū)和腦,脊髓周邊部向實質:以室管膜區(qū),室 管膜下區(qū)以及腦,脊髓周邊部先出現(xiàn),且這些部位的陽性反 應最強.③同一部位的同一水平面發(fā)育不均勻:在人胎12 周頸段脊髓首先

5、觀察到出現(xiàn)于背腹中線兩側及中央管周圍. 作者簡介:鄧莉(1976一),女,碩士生. 在腦干實質先見于背腹中線,橄欖核以及腦神經(jīng)的腦內段, 與Weidenheim在猴胚胎所作的觀察相似…. 2GFAP及其基因功能狀態(tài)與膠質細胞分化的關系 2.1GFAP基因定位,GFAP的分布和功能 目前已從人類GFAPcDNA克隆的核苷酸序列推導得出 GFAP得氨基酸序列.Brenner(1990)等及Bongram—Rudloff等 (1991)已將小鼠和人的GFAP全長基因克隆并測序.現(xiàn)已確 定人類GFAP基因位于17號染色體(17q21),與一些腫瘤相 關基因nm23,erbB一2相鄰

6、,與NF!,整合蛋白(inten)I34, P53,生長激素一1和金屬蛋白酶組織抑制物(腫)一2基因 同在17號染色體上.GFAP基因轉錄產(chǎn)物為3.8kbmRNA. 蛋白產(chǎn)物為相對分子質量50000的中間絲結構蛋白.GFAP 在人腦胚胎發(fā)育中最早出現(xiàn)于第8周,隨著胚胎發(fā)育而表達 于星形細胞中,在室管膜細胞,伸長細胞(tanyeyte)等膠質細 胞也有分布.幾乎所有類型的腦損傷后反應性星形細胞中 GFAP的表達都增強;在膠質化瘢痕中含量最豐富.中樞神 經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生代謝性,變性性疾病時.GFAP的表達也發(fā)生異 常.GFAP可與其它類型的中間絲蛋白共同表達于同一細胞 中.包括GFA

7、P與波形蛋白,細胞角蛋白,結蛋白和巢素(峭. til1).GFAP型中間絲在維持星形細胞形態(tài)和功能上都有作 用:它在細胞核和細胞膜之間形成連接,參與細胞內細胞骨 架重組,細胞粘附,維持腦內髓鞘形成和神經(jīng)元的結構以及 作為細胞信號轉導通路等.GFAP可能還為一些能識別關鍵 性底物的激酶提供引入位點(dockingsites).這些底物能使 GFAP與微絲,整合蛋白受體及細胞外基質形成一個動力學 統(tǒng)一體J. 2.2膠質細胞的分化與GFAP基因表達的調控機制 膠質細胞的分化,功能和表型特征的出現(xiàn)與細胞信號轉 導有密切關系,并受多種生長因子及其受體的調控.如需要 白血病抑制因子受

8、體(1eukemiainhibitoryfactorreceptor)介導 的信號轉導.睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophicfactor, nF)在控制和誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)多能干細胞(multipotent sterncel1)向星形細胞分化的過程中起關鍵作用,骨形態(tài)發(fā)生 蛋白在這一過程中也有重要作用,但二者作用途徑不同.前 者使信號轉導物和轉錄激活物(sis.a1tr~lsducerandactivator ofwa,~iptiOil,STAT)蛋白激活J.上述分化機制均與GFAP 有密切關系.Kahn等發(fā)現(xiàn),CNTF能誘導少突膠質祖細胞 (oligoden

9、droglialprogenitorcel1)中Statla/1:91一過性轉位到細 胞核,通過激活JAK/Stat信號轉導,引起GFAP啟動子激活, 190 瀘州醫(yī)學院2005年第28卷第2期 JournalofLilzhouMedical(:allegeVo1.28No.22005 使GFAPmRNA和GFAP蛋白表達上調.采用上游5端1.9 l【b的大鼠GFAP啟動子進行轉染實驗顯示,CNTF處理1小 時以內就可激活GFAP啟動子的轉錄,并發(fā)現(xiàn)在GFAP啟動 子內存在2個區(qū)域(遠側端一1857～一1546bp和近側端 一 384～一106bp),它們在CNTF誘導

10、的GFAP啟動子激活中 起重要作用.這兩區(qū)域有多個涉及白細胞介索一6家族對 GFAP或其他基因調控的cis元件.近年還發(fā)現(xiàn),GFAP上存 在cde2和Ca2一鈣調素依賴性激酶作用的磷酸化位點.在 C存在的條件下,谷氨酰胺可促進GFAP的磷酸化.光化 學刺激,腦老齡化時均可使GFAP的表達上調.周期素依賴 性激酶(CD)與GFAP型中間絲之間亦存在相互作用.這 些現(xiàn)象的詳盡機制與意義都值得我們深入研究. 2.3GFAP表達與基因甲基化狀態(tài)的關系及其意義 GFAP表達與GFAP基因甲基化程度密切相關.已有研 究顯示.絕大多數(shù)的膠質瘤細胞系中GFAP低表達并非是該 基因出現(xiàn)重排

11、或缺失,而是呈現(xiàn)高甲基化(hypermethylation) 狀態(tài).這種甲基化發(fā)生于GFAP啟動子內cpG島的一個2kb 片段,使GFAP轉錄失活,從而證明甲基化介導的GFAP轉錄 抑制可能是惡性膠質瘤細胞GFAP表達降低的重要機制. Condorelli等比較研究了表達GFAP的細胞與不表達GFAP 的細胞中GFAP啟動子甲基化狀態(tài)發(fā)現(xiàn),表達GFAP的正常 腦膠質細胞和膠質瘤細胞中GFAP啟動子高度保守區(qū)的一 簇CG位點5側區(qū)均存在神經(jīng)特異性甲基化狀態(tài).進一步 對膠質祖細胞系中GFAP基因轉錄活性的研究結果顯示,在 GFAP基因轉錄活性被激活之前先發(fā)生上述側區(qū)1176位點

12、 的去甲基化.膠質細胞的這種低甲基化狀態(tài)在維持染色質 構象及其與膠質細胞內一些特異性調節(jié)因子間的相互作用 中起重要作用.人類約60%基因的啟動子內存在cpG島的 二核苷酸.正常情況下轉錄活躍的基因中這些CpG島都是 缺乏甲基化的,而腫瘤中常有CpG島異常甲基化,且導致抑 癌基因和相關基因的結構異常和失活. 3膠質纖維酸性蛋白【GFAP)在各種神經(jīng)病學中的意義 3.1膠質瘤中GFAP基因表達規(guī)律及其在誘導分化中的意 義 1)GFAP在星形細胞腫瘤中的表達規(guī)律:GFAP一直被視 為星形細胞及其腫瘤的特異性標記物,在診斷和鑒別診斷上 具有重要價值.GFAP可與波形蛋白共同表達于

13、星形細胞腫 瘤中,前者與分化程度呈正相關,后者與分化程度呈負相關. 二者的表達水平也有助于分析膠質瘤的預后情況.目前國 內外研究者也常將GFAP表達水平做為膠質瘤誘導分化的 最可靠指標I9J.值得注意的是,在惡性膠質瘤細胞的體外 培養(yǎng)過程中易喪失或降低GFAP的表達,同時波形蛋白表達 增強.此外還可出現(xiàn)胚胎發(fā)育時期的物質——腦脂肪酸結合 蛋白(brainfattyacidbindingprotein). 2)GFAP基因在膠質瘤誘導分化機制中的意義:一些研 究表明,改變GFAP基因及其表達狀態(tài)對星形細胞及其來源 的腫瘤的生物學特性有重要影響.當把小鼠GFAP基因敲 除后,

14、GFAP陰性的星形細胞高表達nestin,后者是祖細胞的 標志物.這種細胞的中間絲形成減少,生長時的細胞飽和密 度增高,提示GFAP表達的喪失能使細胞呈現(xiàn)惡性表型,并 使膠質瘤進展更迅速J.采用反義GFAPeDNA轉染GFAP 陽性的星形細胞腫瘤瘤細胞,可使細胞缺乏長突起,呈現(xiàn)扁 平的上皮樣細胞形態(tài);細胞增殖活性增高,并能增強瘤細胞 的侵襲性和轉移能力.相反,通過上調GFAP基因的表達可 以促進膠質瘤分化,降低惡性程度.例如近來研究發(fā)現(xiàn),提 高細胞cAMP水平可促進GFAP基因的表達,誘導惡性膠質 瘤的分化和瘤細胞的凋亡.這一現(xiàn)象已用于誘導分化治療. 有作者指出,通過上調c

15、AMP一蛋白激酶A(PKA)增加GFAP 表達可能會成為治療惡性膠質瘤的一個靶點”.Toda等” 用GFAPeDNA轉染大鼠膠質瘤細胞系C6后,細胞生長受 抑,GFAP表達增多,并呈現(xiàn)分化形態(tài),認為GFAP基因具有 腫瘤抑制物作用.Sadatomo等”采用脂質體將GFAP基因 轉染至不表達GFAP的髓母細胞瘤瘤細胞中也取得同樣結 果,而且瘤細胞對抗癌藥物的敏感性提高,并提出這是一種 新的治療途徑.此外,某些細胞周期負調控基因也可通過 GFAP基因而誘導分化,如P21WAF1/CIP1基因轉染可促進 GFAP基因的表達,從而使瘤細胞進入終末分化狀態(tài)”. 3.2脊髓損傷后及胚胎

16、脊髓移植膠質纖維酸性蛋白的變化 及意義 1)張強等”實驗結果表明,胚胎脊髓移植后7d,大鼠損 傷脊髓GFAP免疫反應和GFAPmRNA蛋白表達均明顯升 高,持續(xù)在高水平達28d.而單純脊髓損傷組GFAP免疫反 應和GFAPmRNA蛋白表達傷后14d即明顯下降,傷后28d 已基本恢復至傷后1d的水平.改良Tartov評分和斜板試驗 也出現(xiàn)了相同的變化趨勢.因此,研究表明:脊髓損傷后應 用胚胎脊髓移植能使損傷區(qū)周圍脊髓GFAP免疫反應和 GFAPmRNA蛋白高表達,并能促進大鼠后肢功能的恢復. 在本實驗過程中也觀察到胚胎脊髓移植組在移植物和宿主 脊髓交界區(qū),GFAP免疫反應和

17、GFAPmRNA蛋白表達明顯降 低,瘢痕組織較少.而在單純脊髓損傷組,脊髓損傷交界區(qū) GFAP免疫反應和GFAPmRNA蛋白表達明顯增高,瘢痕組織 較多.說明胚胎脊髓組織移植后通過調節(jié)星形以及其他膠 質細胞反應,不僅可以減少瘢痕組織的形成,而且可以促進 大鼠脊髓功能的恢復. 2)睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子對脊髓損傷后GFAP的表達的影 響 睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因~(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)為25 X10U的多肽,存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質細胞和周圍 神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺氏細胞,在神經(jīng)系統(tǒng)分布不均,在嗅球,視神 經(jīng)和腦干較豐富.張強等”的實驗結果表明:損傷后

18、7d滅 活CNTF組和CNTF組MEP兩組比較無明顯變化,損傷后 14d,28d脊髓損傷的神經(jīng)修復重建部分功能恢復,CNTF組 MEP潛峰時與滅活CNTF組比較明顯縮短.因此推測CNTF 主要保護脊髓運動神經(jīng)元,促進脊髓運動功能的恢復.另 外.CNTF可能對脊髓感覺神經(jīng)功能恢復的作用不大.應用 CNTF后7d,大鼠損傷的脊髓GFAP免疫反應和GFAPmRNA 蛋白表達明顯升高,持續(xù)在高水平達28d.而滅活CNTF組 GFAPmRNA傷后14d即明顯下降,損傷后28d已基本恢復到 損傷后1d的水平.Tarlov評分和斜板試驗也出現(xiàn)了相同的 變化趨勢,因此,表明脊髓損傷后應用C

19、NTF治療能使損傷 脊髓GFAP免疫反應和GFAPmRNA蛋白高表達,并能促進 大鼠功能的恢復.CNTF可使GFAP上調,然而這種骨架蛋 白在促進膠質增生的同時也導致了膠質瘢痕的形成,因此如 何更好地應用CNTF減少膠質瘢痕的形成還有待進一步研 第2期鄧莉等:膠質纖維酸性蛋白(GFAP)在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進展191 究. 3.3膠質纖維酸性蛋白在腦梗塞中的作用 膠質纖維酸性蛋白(GFAP)是腦間質纖維的主要亞單 位,星形膠質細胞的主要成分,在活性星形膠質細胞中GFAP 的表達相對較多,可作為星形膠質細胞的特異性標記物.國 內外許多實驗研究表明,星形細胞在腦梗塞中具有重

20、要的作 用,其代謝特性表現(xiàn)為可在腦梗塞早期吞噬細胞外有害的神 經(jīng)介質,以維持腦內環(huán)境的穩(wěn)定.星形細胞功能下降,可引 起腦內環(huán)境紊亂,最終造成神經(jīng)細胞死亡.體外培養(yǎng)表明, 星形細胞可以分泌神經(jīng)營養(yǎng)活性物質,星形細胞條件培養(yǎng)液 具有促進神經(jīng)細胞存活的作用.研究表明,腦梗塞后星形細 胞在全腦的增殖均較活躍.Pefito等”副的研究認為,腦梗塞 后星形細胞的增生腫大及分布與神經(jīng)細胞的活性及壞死有 關.Thomas等”的實驗表明,MCAO后1天即可測得可溶性 GFAP的免疫反應活性,其結果與Pefito相同,均說明可溶性 GFAP在腦梗塞后以較高水平可持續(xù)較長時間,最后裝配成 不溶

21、性GFAP.MCAO后3天,缺血皮質顯示GFAP免疫反應 明顯,5天后其反應達高峰.Lin等”副發(fā)現(xiàn),腦梗塞后神經(jīng)元 減少的同時伴有反應性星形細胞增殖,且在腦梗塞后1周后 達高峰,而星形細胞增殖程度和腦梗塞后腦組織病變程度可 用GFAP的表達值進行評價.實驗還表明,MCAO后1周,星 形細胞增殖增多,4周后更明顯.Louw利用體外實驗證 明,活性星形細胞增多可免除缺血的神經(jīng)細胞進一步損害, 而鹽水對照組則無此作用,說明星形細胞對神經(jīng)細胞是起著 保護作用的.申鏡觀察可見腦梗塞后在瀕臨壞死的神經(jīng)細 胞周圍星形細胞增殖增多.Bidmon等的實驗表明,MCAO 后5—7天,GFAP

22、陽性的星形細胞數(shù)量明顯增多,且局部腦 梗死灶不僅僅是一個局限性病變,而且可導致全腦細胞超微 結構損害,GFAP陽性的星形細胞也在全腦廣泛分布.Kim 等”的實驗表明,MCAO后GFAPmILNA在缺血受累病灶周 圍增多,這可能是星形細胞對受缺血威脅的病灶具有保護的 功能所致.Ztmng等認為,早期膠質細胞對缺血的反應是 由漸漸發(fā)展的腦微循環(huán)損害和神經(jīng)損傷所致.他們的實驗 表明,大鼠在MCAO后2小時,MCAO的低灌注區(qū)GFAP表 達,活性星形細胞及微管蛋白一2免疫活性均增多或增強. Detrich等的實驗表明,頸總動脈閉塞后24小時,GFAP表 達增多.Kawahara等認

23、為,腦梗塞范圍與星形細胞的活性 有關,后者起著較持久的神經(jīng)保護作用.這表明腦梗塞的方 式或程度不同,引起的腦膠質反應也不同,故GFAP表達增 多出現(xiàn)的時間就不同.. 4展望 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種類型損傷如腦組織切割,腦彌漫性 軸突損傷,脊髓挫傷,腦缺血,放射線以及興奮性毒素和癲癇 誘發(fā)的腦損傷均可引起星形細胞的反應,使星形細胞由常態(tài) 轉化為反應性星形細胞,表現(xiàn)為細胞增生和細胞肥大,以 GFAP的增高為其特征性生化標志.關于GFAP的研究論著 自從20世紀70年代以來便逐年遞增,我們相信:GFAP基因 與細胞分化機制關系的逐步闡明必將對神經(jīng)科學的研究產(chǎn) 生開拓性推動作用.

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37、死于乳腺癌的復發(fā)或轉移.目前 越來越多的研究注意到乳腺癌細胞的增殖,浸潤,轉移及凋 亡相關的信號轉導方面的研究.細胞信號轉導通路是目前 國內外研究的熱點之一,其中細胞粘附分子(cellaradhesion molecules,CAMs)在信號轉導中起重要作用,也是腫瘤細胞 發(fā)生發(fā)展的關鍵.CAMs包括CD44分子,整合蛋白家族及鈣 粘蛋白家族等.其鈣粘蛋白又分上皮鈣粘蛋白(E—cadher- in),神經(jīng)鈣粘蛋白(N—caclherin)和胎盤鈣粘蛋白(P—cadher. in)等.其中E—cadherin在低分化或未分化乳腺癌中低表達 或缺失.目前認為上皮鈣粘蛋白基因為”抑

38、癌基因”….所 以對E～cadherin及sE—eadherin(可溶性的上皮鈣粘蛋白)的 基因研究有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤轉移的奧秘.本文就E—cad. herin及其配體的結構與功能,E—cadherin的基因及表達缺 失,突變與E—cadherin的表達異常關系,以及兩者對乳腺癌 細胞的增殖,浸潤,轉移的影響的進展做一綜述. 作者簡介:肖秀麗(1972一),女,講師. 1E—cadherin及復合體的結構,功能和生物學行為特性 1.1E—cadherin的結構與功能 E—cadherin是工型鈣粘蛋白超家族的跨膜糖蛋白分子, 是維持細胞之間粘附的重要分子,維持細胞群體極性,

39、接觸 生長抑止和信號轉導方面起重要作用. E—cadherin基因CDH1是定位于16號染色體長臂22.1 區(qū)帶基因編碼的一種跨膜糖蛋白,分子量為24KD,它是由 723—748個氨基酸組成,分為細胞外區(qū),跨膜區(qū),胞漿區(qū).細 胞外區(qū)(N端位于胞外)為信號肽結構,由5個重復同源結構 域(E01～ECAD5)組成,每個結構域都有鈣結合位點,可以 相互結合形成拉鏈結構,有這些結合位點介導細胞之間的粘 附,從而維持上皮細胞的正常結構.E—cadherin的胞內段與 連接蛋白形成的復合物組成一個功能單位(E—cadherin— cateninu,fit,ECCU)或鈣粘蛋白連接素復合體(cadherin～eate— nin—complex,CCC),CCC復合體與細胞骨架的肌動蛋白(ac. tin)微絲網(wǎng)結合,由連環(huán)素介導細胞內的信號,影響細胞的粘 附功能,從而導致腫瘤組織的侵襲和轉移L2J. 1.2鈣粘蛋白在乳腺腫瘤中的研究