思與辨-NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療選擇ppt課件

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4、ond level,Third level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third

5、 level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,NSCLC,腦轉(zhuǎn)移治療,的思與辨,NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的思與辨,目錄,腦轉(zhuǎn)移治療舞臺：放療和,TKI,藥物,放療,地位經(jīng)典 不可或缺,TKI,藥物,閃亮登場 表現(xiàn)不俗,腦轉(zhuǎn)移全程管理的藝術(shù)：全腦放療和,TKI,的組合搭配,目錄腦轉(zhuǎn)移治療舞臺：放療和TKI藥物腦轉(zhuǎn)移全程管理的藝術(shù)：全,NSCLC,患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,EGFR,突變的肺腺癌患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,首診的,NSCLC,患者中約,

6、10%,伴有腦轉(zhuǎn)移,1,所有,NSCLC,患者中,40-55%,的患者在整個病程的某個 階段會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,2-3,EGFR,突變的肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,(OR=3.83,95%CI:1.728.55,p=0.001),4,.,1.Sorensen JB,et al.J Clin Oncol.1988;6:1474-1480.,2.Chen AM,et al.Cancer.2007;109:1668-1675.,3.Ceresoli GL,et al.Cancer.2002;95:605-612.,4.J Thorac Oncol.2014 Feb;9(2):195-9.,Figure,：

7、手術(shù)切除的肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險,EGFR,突變患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險增加,349%,HR=4.49,95%CI:1.2016.80,p=0.026,NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高EGFR突變的肺腺癌患者更易發(fā),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,預(yù)后非常差，缺乏非常有效的治療方法,目前尚沒有批準(zhǔn)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療藥物，EGFR-TKI被證實(shí)對于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定的療效,1.NCCN NSCLC guideline 2013.v1.,2.Zeng YD,et al.Asian Pacifici J Cancer Prev 2012;13:909-914,.,3.Soffietti

8、 R,et al.Curr OpinOncol 2012;24:67986.,NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況,1.NCCN NSCLC guideline 2013.v,放療,腦轉(zhuǎn)移治療的經(jīng)典地位，不可或缺,放療,NCCN,指南推薦：,WBRT,和,SRS,是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段,2013,NCCN,Guideline,CNS,cancer,WBRT,：全腦放療,SRS,：立體定向治療,NCCN指南推薦：WBRT和SRS是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段,單獨(dú)全腦放療治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移療效有限,Borgelt B,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1980;6:1-9.,

9、Bernardo G,et al.Cancer Invest 2002;20:293-302.,Cortes J,et al.Oncology 2003;64:28-35.,單獨(dú)全腦放療治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移療效有限Borgelt B,e,TKI,藥物,腦轉(zhuǎn)移舞臺閃亮登場,放療之外又一利器,TKI藥物,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無窗孔、內(nèi)皮細(xì)胞間為緊密連接，從而限制了許多藥物進(jìn)入神經(jīng)組織,通常能溶于脂類、在正常,PH,值時不解離、分子量小的藥物易通過血腦屏障,小分子,TKI,脂溶性好，能一定比例透過血腦屏障，對于,NSCLC,腦轉(zhuǎn)移灶有治療作用,小分子,TKI,能夠透過血腦屏障,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無窗孔、內(nèi)皮細(xì)

10、胞間為緊密連接，從而限制了許多,10,吉非替尼有富集于腫瘤組織的藥代動力學(xué)特性,易瑞沙濃度高的區(qū)域主要集中在腫瘤組織和皮膚組織，而,CSF,和血中易瑞沙濃度很低。,研究方法：小鼠移植瘤模型，觀察使用易瑞沙,4,小時、,12,小時后組織分布狀態(tài)：,David McKillop et al,Mol Cancer Ther (2005,）,.,棕色脂肪,脊髓,皮膚,移植腫瘤,骨髓,吉非替尼濃度增加,4,小時后的放射自顯影,切面圖,12,小時,移植腫瘤,血液,單劑量,多劑量,10吉非替尼有富集于腫瘤組織的藥代動力學(xué)特性易瑞沙濃度高的區(qū),特羅凱,在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚,J Thorac Oncol.20

11、11;6:12871289,造影劑釓注射后頭顱,MRI,的,T1,加權(quán)圖像：,小腦有兩個有增強(qiáng)信號的轉(zhuǎn)移病灶,把,C,11,-,特羅凱,作為示蹤劑的,PET/CT,圖像和頭顱,MRI,圖像進(jìn)行整合：,小腦的這兩個轉(zhuǎn)移病灶有明顯的,C,11,-,特羅凱,濃聚,正常腦組織則沒有,C11-,特羅凱,濃聚,特羅凱在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚J Thorac Oncol.,12,吉非替尼 250mg/day,生物利用度 60%,-,吸收不受食物的影響,分布容積:1600-1400L,AUC 5.1-5.8 ug.h/mL,最大耐受劑量（MTD）,700mg/day-1000mg/day,厄羅替尼 150mg/

12、day,同樣的生物利用度 59%,高脂飲食可提高生物利用度至 100%,分布容積：136-232 L，遠(yuǎn)小于吉非替尼,且在組織中的分布更少,較高的 AUC of 15.2 ug.h/mL,最大耐受劑量（MTD）,150mg/day,EGFR-TKI結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制相似，但藥代動力學(xué)特性不同,N,N,N,O,O,Cl,F,N,O,N,N,N,O,O,O,O,吉非替尼與厄洛替尼結(jié)構(gòu)上的差異使得兩者在血漿、腫瘤和正常組織中分布濃度不同，其代謝作用、活體外活性也不同，使得藥物所產(chǎn)生的臨床效果和毒性不同。吉非替尼在腫瘤組織中的藥物濃度更高，且毒性更小。,12吉非替尼 250mg/day厄羅替尼 150mg

13、/d,特羅凱,血腦屏障透過率和腦脊液濃度,均高于吉非替尼,Togashi Y et al.Cancer Chemother Pharmacol.2012,70(3):399-405,同一,研究結(jié)果,的,直接比較,特羅凱 血腦屏障透過率和腦脊液濃度均高于吉非替尼Toga,14,吉非替尼和厄洛替尼的,CSF,濃度和腦轉(zhuǎn)移灶緩解率對比,Togashi et al.Cancer Chemother Pharmacol (2012)70:399405.,在該實(shí)驗(yàn)中，盡管厄洛替尼組的,CSF,濃度高于吉非替尼，但兩組在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效沒有顯著差異,(G1/3 vs.E4/7,Fisher,檢驗(yàn),P=1.

14、00),14吉非替尼和厄洛替尼的CSF濃度和腦轉(zhuǎn)移灶緩解率對比Tog,CSF,通透率,%,P=0.042,吉非替尼在有腦轉(zhuǎn)移的,NSCLC,中,CSF,通透率更高,檢測吉非替尼在,22,例中國,NSCLC,患者腦脊液中的濃度,通常認(rèn)為吉非替尼不能大量的通過血腦屏障,.,在中國的臨床實(shí)驗(yàn)中,接受每天,250mg,給藥的伴腦轉(zhuǎn)移的患者中吉非替尼在,CSF,中的通透率約為,2%,有臨床前研究顯示，當(dāng)腦部腫瘤直徑,0.25mm,時，腦血管的通透性會增加,該研究顯示，伴有腦轉(zhuǎn)移的患者吉非替尼在,CSF,中的濃度表現(xiàn)出高于不伴有腦轉(zhuǎn)移的患者的特征。其中一種假說就是腦轉(zhuǎn)移會破壞血腦屏障。,Jin Zhao,

15、et al Clin Lung Cancer.,2013 Mar;14(2):188-93.,CSF通透率%P=0.042吉非替尼在有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC,Villano JL,et al.Ann Oncol,2003,14:656-8.,首例,Gefibinib,治療,NSCLC,腦轉(zhuǎn)移,Villano JL,et al.Ann Oncol,20,EGFR-TKI,在伴有腦轉(zhuǎn)移的,NSCLC,療效研究,Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61.Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31.,Chiu,CH,et al

16、.Lung Cancer,2005,47:129-38.,Yi HG et al,.,Lung Cancer 2009;65(1):80-84.,S.J.Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560,.,Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:3514.T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,EGFR-TKI在伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC療效研究Hotta,NCCN,指南明確,EGFR,突變患者應(yīng)用,TKI,治療,NCCN指南明確EGFR突變患者應(yīng)用TKI治療,腦轉(zhuǎn)移全程管理的藝術(shù),放療和,TKI,的組合搭配,腦轉(zhuǎn)移全程管理的藝術(shù),TKI,組合搭配一,時間,腦轉(zhuǎn)移,（無癥狀）,無癥狀的,EGFR,突變腦轉(zhuǎn)移患者,先,TKI,治療進(jìn)展后再進(jìn)行放療,PD,放療,TKI組合搭配一時間腦轉(zhuǎn)移無癥狀的EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者PD,TKI,治療無癥狀的,EGFR,突變腦轉(zhuǎn)移患者,ORR 83%,DCR 93.0%,，中位,PFS 6.6,個月,中位,OS 15.9,月,S.J.Park et al./Lu