海南大學(xué)藥物合成縮合反應(yīng).ppt

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1、藥物合成,制作者：王世范 主講者：王世范,第四章 縮合反 應(yīng),Condensation Reaction,知之不如好之，好之不如樂(lè)之,學(xué)習(xí)的三種境界,縮合反應(yīng)： 兩個(gè)或兩個(gè)以上分子作用，失去一個(gè)小分子，生成較大的分子。,第一節(jié) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) 一、-羥烷基化,1. Aldol縮合 （羥醛縮合）,定義：含有-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成 羥基醛或羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）,機(jī) 理 a： 堿催化 無(wú)機(jī)堿: NaOH, Na2CO3 有機(jī)堿: EtONa, NaH,1 Aldol縮合,H2SO4 HCl TsOH,機(jī) 理 b： 酸催化,1 Aldol縮合,Aldol縮

2、合 1）自身縮合 （一般用堿性催化劑）,Aldol縮合 1）自身縮合 （一般用堿性催化劑）,應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn),Aldol縮合 2）不同的醛酮之間的縮合,a. 與含-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化）,Aldol縮合 2）不同的醛酮之間的縮合,應(yīng)用,Aldol縮合 2）不同的醛酮之間的縮合,b 苯甲醛與含-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)）,Aldol縮合 2）不同的醛酮之間的縮合,Aldol縮合 3). 分子內(nèi)縮合 二羰基化合物發(fā)生分子內(nèi)縮合形成環(huán)狀化合物。例如：,如果有多種成環(huán)選擇，則一般都形成五、六員環(huán)。,Aldol縮合 4)含不同-H 醛酮之間的反應(yīng),a 與L

3、DA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿）,Aldol縮合 4)含不同-H 醛酮之間的反應(yīng),b 烯胺法：,2. 不飽和烴羥烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇 縮醛）,2. 不飽和烴羥烷基化（Prine）,如果用HCl作催化劑則生成,芳香醛或少數(shù)不含-H的脂肪醛在CN的催化作用下，發(fā)生雙分子縮合，生成-羥基酮。,3 芳醛的-羥烷基化（安息香縮合）,機(jī)理：,能用于催化這個(gè)反應(yīng)的催化劑不多，CN是最有效的。但氰化物劇毒。近年發(fā)現(xiàn)維生素B1催化效果良好。,當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)但不能生成對(duì)稱的-羥基 酮, 能與苯甲醛反應(yīng)生成不對(duì)稱的-羥基酮.如：,5-硝基糠醛是醫(yī)藥工業(yè)的原料，醛基與氨基化合物

4、縮合可制備呋喃西林、呋喃唑酮等殺菌和抗菌藥物(西夫堿具有較好的抗菌性能)。,呋喃西林,呋喃唑酮,4. 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng) 1）Reformatsky（雷福爾馬特斯基） 反應(yīng),醛或酮與-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到-羥基酸酯。,機(jī)理,這個(gè)反應(yīng)不能用Mg或Li代替Zn, 因?yàn)樾纬傻母袷显噭?huì)立即會(huì)與本身的酯基反應(yīng)。 用溴代物較多，因?yàn)榛钚赃m當(dāng)。,應(yīng)用,4. 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化反應(yīng) 1）Grignard（格氏反應(yīng)）,Victor Grignard,French chemist, Nobel Prizewinner in 1912 for Grignard reage

5、nts， the author of some 170 publications on his researches Born: Cherbourg, 6 May 1871 Died: Lyon, 13 December, 1935,Grignards academic experiences,Victor Grignard had a strange start in academic life for a chemist - he took a maths degree. When he eventually switched to chemistry, it wasnt to the

6、 mathematical province of physical chemistry but to organic chemistry.,Grignards academic experiences,While attempting to find an efficient catalyst for the process of methylation (甲基化）, he noted that Zn in diethyl ether（乙醚）had been used for this purpose and wondered whether the Mg/ether combination

7、 might be successful. Grignard reagents were first reported in 1900 and Grignard used this work for his doctoral thesis in 1901.,Grignards academic experiences,In 1910, Grignard obtained a professorship at the University of Nancy and in 1912 was awarded the Nobel prize for chemistry which he shared

8、with Paul Sabatier who had made advances in Nickel catalysed hydrogenation.,Grignard reagents,An important class of extremely reactive chemical compounds used in the synthesis of hydrocarbons(烴), alcohols, carboxylic acids, and other compounds. The reaction of Grignard reagents with aldehydes（醛） to

9、form alcohols is of particular importance in the laboratory.,Grignard reagents,Chemically, a Grignard reagent is an organic magnesium halide（鹵化鎂） dissolved in a nonreactive solvent（溶劑） (typically dry ethyl ether). Air is usually excluded from the reaction vessel, e.g., by flushing it with nitrogen.,

10、Reactions of Grignards,1）vigorously with compounds with active hydrogens- OH, NH and others,Reactions of Grignards,2）enthusiastically with all kinds of C=O bonds,Example,3) This is a fantastically good way of making carboxylic acids. After the reaction of the Grignard with carbon dioxide, addition o

11、f mineral acid liberates the carboxylic acid. So we can convert an alkyl bromide to an acid - our first C-C bond-forming reaction!,History of organometallic compound with magnisium,Meyer and his students (1888) P. Lhr the first paper H. Fleck special reaction P. A. Barbier apply it to synthesis V.Gr

12、ignard use it in synthesis systematically with proper solvent,二、-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）,機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng)),Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈,三 -氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）,含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿,機(jī)理,影響因素:,例:,,例,抗瘧疾藥常洛林,第二節(jié) -羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)一、 -羥烷基化反應(yīng),芳烴的-羥烷基化:Lewis酸作用下，

13、芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生F-C反應(yīng)生成-羥基乙醇,二、 -羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成 ，-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成,電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等 電子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿 催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿,Michael加成碳負(fù)離子與,-不飽和羰基化合物進(jìn)行共軛加成，生成1,5-二羰基化合物的反應(yīng)。機(jī)理：,不對(duì)稱酮的Micheal加成,Micheal反應(yīng)的應(yīng)用,易于消除的曼尼希堿,Micheal反應(yīng)的應(yīng)用,,,Mi

14、chael加成與其它縮合反應(yīng)聯(lián)用合成環(huán)狀化合物,其它堿和其它,-不飽和化合物也可進(jìn)行Michael加成。,Micheal反應(yīng)的應(yīng)用,Michael加成是制取1,5二羰基化合物的最好方法!,Micheal反應(yīng)的應(yīng)用,思考題：由乙酸乙酯、丙烯腈制備5-己酮酸,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)）,Witting試劑,硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：,Wittig 試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴,第三節(jié) 亞甲基化

15、反應(yīng) 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)）,Ph3P=CHR的制備,Ph3P=CHR叫ylide，它也可寫成：,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)）,Witting 反應(yīng)機(jī)理,Wittig反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，生成的雙鍵位子確定，沒(méi)有重排。,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)）,Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)）,Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenag

16、el）,堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等,含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）,位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）,例, 酸性很強(qiáng)-活潑,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）,例,

17、 活性稍弱于,例, 用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）,丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧， 是合成，-不飽和酸的較好方法之一,例,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）,第四節(jié) ,-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）,-鹵代酸酯在強(qiáng)堿存在下與醛酮縮合生成環(huán)氧化 合物稱、-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）,機(jī)理,通式,、-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)） 醛、酮在強(qiáng)堿作用下與-鹵代羧酸酯縮合，生成、-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘

18、油酯）,第四節(jié) ,-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）,R1、R2最好有一個(gè)是芳基或是,機(jī)理,第四節(jié) ,-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）,例,第四節(jié) ,-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）,第五節(jié) 環(huán)加成反應(yīng),Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）,第五節(jié) 環(huán)加成反應(yīng),反應(yīng)物活性：電子從丁二烯流向乙烯，因此帶有吸電子基團(tuán)的親雙烯體的活性高。如：,1. Perkin反應(yīng) 芳醛和酸酐在相應(yīng)的羧酸鹽存在下的反應(yīng)，產(chǎn)物 是,-不飽和芳香酸：,第五節(jié) 其它縮合反應(yīng),2. 大環(huán)聯(lián)姻縮合 （二酯在金屬Na條件下進(jìn)行分子內(nèi)縮合）,3. Claisen酯縮合反應(yīng),討論： Claison酯縮合反應(yīng)的本質(zhì)是利用羰基使

19、H的酸性增強(qiáng)，在強(qiáng)堿(堿性大于OH)作用下，發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)，最終得到-二羰基化合物。 酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇鈉的作用下，酮更易生成碳負(fù)離子，而發(fā)生縮合反應(yīng)，形成二羰基化合物。,4. 交叉Claisen酯縮合：,5. 狄 克 曼 酯 縮 合 反 應(yīng)（ 分子內(nèi)Claisen 酯縮合）,二元酸酯若分子中的酯基被四個(gè)以上的碳原子隔開(kāi)時(shí)，就發(fā)生分子中的酯縮合反應(yīng)，形成五員環(huán)或更大環(huán)的酯，這種環(huán)化酯縮合反應(yīng)稱為狄克曼酯縮合。,用于制備五元和六元環(huán)-酮酸酯,,,發(fā)生分子內(nèi)酮酯縮合時(shí), 總是傾向于形成五元環(huán)、六元環(huán)。,6. Robinson并環(huán)反應(yīng),即Michael加成與羥醛縮合聯(lián)用，合成環(huán)狀化合物。,思考題：用C4或C4以下有機(jī)物制備,7. Hofmann降解反應(yīng) 酰胺與Cl2或Br2在堿溶液中作用，則脫去羰基生成伯胺，該反應(yīng)通常稱為Hofmann降解反應(yīng)。該反應(yīng)是減少一個(gè)碳原子的反應(yīng)，不但產(chǎn)率較高，而且產(chǎn)品較為純凈。,Hofmann降解反應(yīng)的反應(yīng)歷程：,由?；┲嘏艦楫惽杷狨サ倪^(guò)程，稱為Hofmann重 排。,8. 酯的雙分子還原：酮醇反應(yīng)（偶姻反應(yīng)）,定義：在惰性溶劑中，用金屬鈉將脂肪酸酯還原成-羥基酮的反應(yīng)稱為酮醇反應(yīng)。,,,Na,惰性溶劑,H2O,+ 2Na,,,,,,2Na,-2RO-,,H2O,偶聯(lián),偶合,互變異構(gòu),酯雙分子還原的反應(yīng)機(jī)理,Thank You !,