固體劑型的制備工藝流程.ppt

《固體劑型的制備工藝流程.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《固體劑型的制備工藝流程.ppt（187頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

散劑 顆粒劑 片劑 片劑的包衣 第四章固體制劑 1 固體制劑 常用的固體制劑包括 散劑 顆粒劑 片劑 膠囊劑 滴丸劑 膜劑等固體制劑的共性 1 物理 化學(xué)穩(wěn)定性比液體制劑好 生產(chǎn)制造成本較低 服用與攜帶方便 2 制備過程前處理的單元操作經(jīng)歷相同 3 藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜 被吸收入血 固體劑型的制備工藝流程圖 藥物 粉碎 過篩 混合 造粒 壓片 顆粒劑 散劑 片劑 膠囊劑 固體制劑的體內(nèi)吸收途徑 口服給藥 崩解 溶解 生物膜 血液循環(huán) 不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑 溶液劑 混懸劑 散劑 顆粒劑 膠囊劑 片劑 丸劑 口服制劑吸收的快慢順序 三 Noyes Whitney方程 藥物溶出速度可用Noyes Whitney方程描述 dC dt KS CS C K D V 式中 K 溶出速度常數(shù)S 溶出界面面積D 藥物的擴散系數(shù)CS 藥物的溶解度 擴散邊界層厚C 藥物的濃度V 溶出介質(zhì)的量 改善藥物溶出速度的措施 1 增大藥物的溶出面積 粉碎 崩解 2 增大溶解速度常數(shù) 加強攪拌 3 提高藥物的溶解度 提高溫度 改變晶型 制成固體分散物等 粉碎技術(shù) 藥物的固體分散技術(shù) 藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積 第二節(jié)散劑 散劑 Powders 系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑 可外用也可內(nèi)服 其分類有如下三種方法 按組成藥味多少來分類 可分為單散劑與復(fù)散劑 按劑量情況來分類 可分為分劑量散與不分劑量散 按用途來分類 可分為溶液散 煮散 吹散 內(nèi)服散 外用散等 粉碎程度大 比表面積大 易于分散 起效快 外用覆蓋面積大 可以同時發(fā)揮保護和收斂等作用 貯存 運輸 攜帶比較方便 制備工藝簡單 劑量易于控制 便于嬰幼兒服用 散劑具有以下一些特點 飛散性 附著性 團聚性 吸濕性 散劑的制備 物料前處理 粉碎 過篩 混合 分劑量 質(zhì)量檢查 包裝儲存 將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度 一 散劑的制備工藝 散劑的制備 固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮?粉碎度或粉碎比 n 功能比 workindex 是將無窮大 D1 的粒子粉碎成D2 100 m時所需的能量 功能數(shù)小的物料可碎性或可磨性較好 它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一 二 粉碎 n D1 D2 D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度 有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度 有利于各成分的混合均勻 有利于提高固體藥物在液體 半固體 氣體中的分散度 有助于從天然藥物中提取有效成分等 二 粉碎 粉碎操作的意義 1 研缽一般用瓷 玻璃 瑪瑙 鐵或銅制成 2 球磨機在不銹鋼 或陶瓷 制成的圓筒內(nèi) 裝有直徑不同的鋼球 或瓷球 當電機轉(zhuǎn)動時 這些鋼球 或瓷球 正好能從最高位置落下 使藥物手受到強烈的撞擊和研磨從而被粉碎 故而將這種粉碎機械稱為球磨機 粉碎機 粉碎機 3 沖擊式粉碎機 impactmill 對物料的作用力以沖擊力為主 適用于脆性 韌性物料以及中碎 細碎 超細碎等應(yīng)用廣泛 因此具有 萬能粉碎機 之稱 錘擊式粉碎機沖擊柱式粉碎機 4 流能磨 Fluid energymills 流能磨系利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強烈碰撞而產(chǎn)生粉碎作用 流體可以是空氣 蒸汽或惰性氣體 速度可達音速或超音速 由于粉碎過程中高壓氣流 170kPa 2070kPa 膨脹吸熱 產(chǎn)生明顯的冷卻效應(yīng) 可以抵消粉碎產(chǎn)生的熱量 粉碎機 各種粉碎機的性能比較 三 篩分 篩分法 sievingmethod 是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法 篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群 藥篩 沖眼篩 編制篩 工業(yè) 振動篩 振蕩篩 四 混合 混合 mixing 將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合 混合操作以含量的均勻一致為目的 是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一 混合度 degreeofmixing 是表示物料混合均勻程度的指標 大小介于0 1之間 混合機理 對流混合剪切混合擴散混合 三種混合方式在實際的操作過程中并不是獨立進行 而是相互聯(lián)系的 混合的影響因素 物料粉體性質(zhì)的影響 粒徑 粒子形態(tài) 密度 設(shè)備類型的影響 混合機的形狀及尺寸 內(nèi)部插入物 材質(zhì)及表面情況等 操作條件的影響 物料的填充量 裝料方式 混合比 混合機的轉(zhuǎn)動速度及混合時間等 離析 segregation 是指可使已混合好的物料重新分層 降低混合程度 離析是與粒子混合相反的過程 妨礙良好的混合 均勻混合的措施 組分的比例 組分比例相差過大時 應(yīng)采用等量遞加混合法 又稱配研法 混合 即量小藥物研細后 加入等體積其它藥物細粉混勻 如此倍量增加混合至全部混勻 再過篩混合即成 組分的密度 若密度及粒度差異較大時 應(yīng)將密度小 質(zhì)輕 或粒徑大者先放入混合容器中 再放入密度大 質(zhì)重 或粒徑小者 并選擇適宜的混合時間 均勻混合的措施 組分的粘附性與帶電性一般應(yīng)將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底 量少或易吸附者后加入 因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合 通常可加少量表面活性劑克服 也有人用潤滑劑作抗靜電劑 含液體或易吸濕性的組分如處方中有液體組分時 可用處方中其它組分吸收該液體 常用吸收劑有磷酸鈣 白陶土 蔗糖和葡萄糖等 若有易吸濕性組分 則應(yīng)針對吸濕原因加以解決 形成低共熔混合物的組分將二種或二種以上藥物按一定比例混合時 在室溫條件下 出現(xiàn)的潤濕或液化現(xiàn)象 稱做低共熔現(xiàn)象 常見的可發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物有水合氯醛 薩羅 水楊酸芐酯 樟腦 麝香草酚等 它們以一定比例混合研磨時極易潤濕 液化 此時盡量避免形成低共熔物的混合比 均勻混合的措施 混合方式與設(shè)備 實驗室的混合方式 攪拌 研磨 過篩 大批量生產(chǎn)時的混合方式 攪拌和容器旋轉(zhuǎn)方式 分劑量是將混合均勻的物料 按劑量要求分裝的過程 常用的方法 目測法 重量法 容量法 五 分劑量 1 均勻度取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2 將其表面壓平 在亮處觀察 應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤 無花紋 色斑 2 水分取供試品照水分測定法測定 除另有規(guī)定外 不得超過9 0 3 裝量差異單劑量 一日劑量包裝的散劑 裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定 此外 還應(yīng)按 中國藥典 附錄中的 微生物限度檢查法 作衛(wèi)生學(xué)檢查 并應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定 散劑的質(zhì)量檢查 散劑裝量差異限定要求 4 吸濕性散劑的比表面積較大 有較大的吸濕性和風化性 嚴重影響散劑的質(zhì)量以及用藥的安全性 因此 散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容 散劑的質(zhì)量檢查 臨界相對濕度 criticalrelativehumidity CHR 是水溶性藥物的特征參數(shù) 空氣的相對濕度高于物料的臨界相對濕度時極易吸潮 幾種水溶性藥物混合后 混合物的CRH約等于各組分CRH的乘積 因此 這類藥物混合或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進行才能有效地防止吸潮 第三節(jié)顆粒劑 顆粒劑 Granules 是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑 一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑 混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑 顆粒劑是可以直接吞服 也可以沖入水中飲入 應(yīng)用和攜帶比較方便 溶出和吸收速度較快 顆粒劑的特點 1 飛散性 附著性 團聚性 吸濕性等均較少 2 服用方便 可根據(jù)需要制成色 香 味具全的顆粒劑 3 可對顆粒劑進行包衣 使顆粒劑具有防潮性 緩釋性或腸溶性等 但必須保證包衣的均勻性 4 多種顆?；旌蠒r易發(fā)生離析現(xiàn)象 從而導(dǎo)致劑量不準確 顆粒劑的制備 顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似 但不需壓成片子 而是將制得的顆粒直接裝入袋中 制軟材 制濕顆粒 流化制粒 濕顆粒的干燥 整粒與分級 質(zhì)量檢查與分劑量 外觀 顆粒應(yīng)干燥 均勻 色澤一致 無吸潮 軟化 結(jié)塊 潮解等現(xiàn)象 粒度 除另有規(guī)定外 一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包 稱重 置藥篩內(nèi)輕輕篩動3分鐘 不能通過1號篩和能通過4號篩的顆粒和粉末總和不得過8 干燥失重 取供試品照藥典法測定 除另有規(guī)定外 不得超過2 0 顆粒劑的質(zhì)量檢查 顆粒劑的質(zhì)量檢查 溶化性 取供試顆粒劑10g 加熱水200ml 攪拌5分鐘 可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混濁 但不得有焦屑等異物 混懸型顆粒劑應(yīng)能混懸均勻 泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳氣體 并呈泡騰狀 裝量差異 單劑量包裝的顆粒劑 其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定 顆粒劑的質(zhì)量檢查 第四節(jié)片劑 片劑 Tablets 是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑 它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要劑型之一 其外觀既有圓形的 也有異形的 如橢圓型 三角形 菱形等 一 概述 一 片劑的特點 劑量準確 含量均勻 以片數(shù)作為劑量單位 化學(xué)穩(wěn)定性較好 因為體積較小 致密 受外界空氣 光線 水分等因素的影響較少 必要時通過包衣加以保護 攜帶 運輸 服用均較方便 生產(chǎn)的機械化 自動化程度較高 產(chǎn)量大 成本及售價較低 可以制成不同類型的各種片劑 以滿足臨床的不同需要 片劑的優(yōu)點 幼兒及昏迷病人不易吞服 壓片時加入的輔料 有時影響藥物的溶出和生物利用度 如含有揮發(fā)成分 久貯含量有所下降 一 片劑的特點 片劑的缺點 l 口服用片劑 1 普遍壓制片 Compressedtablets 普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的未包衣的常釋片劑 二 片劑的分類 根據(jù)給藥途徑分為口服用片劑 口腔用片劑 皮下給藥片劑 外用片劑等 2 包衣片 coatedtablets 包衣片指壓制片 常稱片心 外面包有衣膜的片劑 按照包衣物料或作用的不同 可分為 糖衣片 sugarcoatedtablets 薄膜衣片 filmcoatedtablets 腸溶衣片 entericcoatedtablets 等 如牛黃解毒片 銀黃片 鹽酸黃連素片 呋喃妥因片等 口服用片劑 泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑 泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機酸成對構(gòu)成的混合物 遇水時二者反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳氣體 從而使片劑迅速崩解 應(yīng)用時將片劑放入水杯中迅速崩解后飲用 非常適用于兒童 老人及吞服藥片有困難的病人 口服用片劑 3 泡騰片 Effervescenttablets 是在口中嚼碎后再咽下去的片劑 常加入蔗糖 薄荷 食用香料等以調(diào)整口味 適用于小兒服用 對于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收 口服用片劑 4 咀嚼片 Chewabletablets 系遇水可迅速崩解并均勻分散的片劑 21 1 下水中3min即可崩解分散 并通過180 m孔徑的篩網(wǎng) 加水中分散后飲用 也可咀嚼或含服 如雷尼替丁分散片 阿司匹林分散片 口服用片劑 5 分散片 dispersibletablets 能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑 具有血藥濃度平穩(wěn) 服藥次數(shù)少 治療作用時間長等優(yōu)點 口服用片劑 6 緩釋片 Sustainedreleasetablets 或控釋片 Controlledreleasetablets 7 多層片 Multilayertablets 是指由兩層或多層構(gòu)成的片劑 一般由兩次或多次加壓而制成 每層含有不同的藥物或輔料 這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化 或者達到緩釋 控釋的效果 如胃仙 U片 口服用片劑 舌下片是指專用于舌下或頰腔的片劑 藥物通過口腔粘膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用 可避免肝臟對藥物的首過作用 如硝酸甘油片 2 口腔用片劑 1 舌下片 Sublingualtablets 口含片是指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮局部或全身治療作用的片劑 常用于口腔及咽喉疾病的治療 如復(fù)方草珊瑚含片 口腔用片劑 2 口含片 toroches 貼在口腔粘膜 藥物直接有粘膜吸收 發(fā)揮全身作用的片劑 適用于肝臟首過作用較強的藥物 3 頰額片 Buccaltablets 口腔用片劑 將無菌藥片植入到皮下后緩緩釋藥 維持療效幾周 幾個月直至幾年的片劑 適用于需長期使用的藥物 如避孕植入片 3 皮下給藥片劑 1 植入片 Implanttablets 經(jīng)無菌操作制作的片劑 用時溶解于滅菌注射用水中 供皮下或肌肉注射的無菌片劑 現(xiàn)已很少使用 3 皮下給藥片劑 2 皮下注射用片 Hypodermictablets 輔料 excipientsoradjuvants 系指片劑中除藥物以外的所有附加物料的總稱 亦稱賦形劑 作用 二 片劑的常用輔料 填充作用 粘合作用 吸附作用 崩解作用 潤滑作用 片劑輔料的質(zhì)量要求 必須具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性 不與主藥發(fā)生任何物理化學(xué)反應(yīng) 對人體無毒 無害 無不良反應(yīng) 不影響主藥的療效和含量測定 一 稀釋劑 稀釋劑 Diluents 的主要作用是用來增加片劑的重量或體積 亦稱為填充劑 Fil1ers 常用的填充劑有淀粉類 糖類 纖維素類和無機鹽類等 由壓片工藝 制劑設(shè)備等因素所決定 片劑的直徑一般不能小于6mm 片重多在100mg以上 如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時 不加入適當?shù)奶畛鋭?將無法制成片劑 因此 稀釋劑在這里起到了較為重要的 增加體積助其成型的作用 1 淀粉 starch 性質(zhì)穩(wěn)定 可與大多數(shù)藥物配伍 吸濕性小 價格便宜 可壓性差常于可壓性較好的糖粉 糊精 乳糖等混合使用 稀釋劑 糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥 粉碎后而成的白色粉末 其優(yōu)點在于粘合力強 可用來增加片劑的硬度 使片劑的表面光滑美觀 吸濕性較強常于糊精 淀粉配合使用 稀釋劑 2 糖粉 sugar 淀粉水解的中間產(chǎn)物 在熱水中易溶 不溶于乙醇 粘結(jié)性較強 易造成片劑的麻點和水印 糊精用量要少 并與糖粉合用為宜 影響崩解度和主藥含測 3 糊精 dextrin 稀釋劑 由等分子葡萄糖及半乳糖組成 白色結(jié)晶粉末 略帶甜味 易溶于水 微溶于乙醇 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 無吸濕性 適用于具有引濕性的藥物 可壓性好乳糖是一種優(yōu)良稀釋劑 制成的片劑光潔明亮美觀 對主藥含量測定無影響 非結(jié)晶性乳糖可供粉末直接壓片 稀釋劑 4 乳糖 lactose 可壓性淀粉亦稱預(yù)膠化淀粉 pregelatinizedstarch 又稱 淀粉 是新型的藥用輔料 本品具有良好的流動性 可壓性 自身潤滑性和干粘性 并有較好的崩解作用 本品作為多功能輔料 常用于粉末直接壓片 稀釋劑 5 可壓性淀粉 微晶纖維素是由纖維素部分水解而制得的結(jié)晶性粉末 具有較強的結(jié)合力與良好的可壓性 亦有 干粘合劑 之稱 可用于粉末直接壓片 片劑中含有20 以上的微晶纖維素時 崩解性較好 國外產(chǎn)品的商品名為Avicel 并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格 稀釋劑 6 微晶纖維素 microcrystallinecellulose MCC 主要是一些無機鈣鹽 如硫酸鈣 磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣 由沉降法制得 又稱為沉降碳酸鈣 等 其中硫酸鈣較為常用 其性質(zhì)穩(wěn)定 無嗅無味 微溶于水 與多種藥物均可配伍 制成的片劑外觀光潔 硬度 崩解均好 對藥物也無吸附作用 在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣 但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥 四環(huán)素類藥物 的吸收有干擾 此時不宜使用 稀釋劑 7 無機鹽類 甘露醇 山梨醇呈顆?；蚍勰?在口中溶解時吸熱 因而有涼爽感 同時兼具一定的甜味 在口中無砂礫感 因此較適于制備咀嚼片 但價格稍貴 常與蔗糖配合使用 稀釋劑 8 糖醇類 二 濕潤劑與粘合劑 濕潤劑 moisteningagent 系指本身無粘性 但能誘發(fā)待制粒物料的粘性 從而達到制粒 壓片的目的 粘合劑 adhesives 系指使無粘性或粘性不足的物料給予粘性 從而使物料聚結(jié)成粒的輔料 選用濕潤劑和粘合劑一定要合適 粘度要適當 不但能使藥物制成顆粒 壓成片劑 還要使片劑外觀光滑 崩解度合格才行 1 水系指蒸餾水或去離子水等純水 2 水是片劑制備中最常用的濕潤劑 是無色 無嗅 無味的液體 3 水本身無粘性 適用于遇水便能誘發(fā)出粘性的制粒物料 潤濕劑 1 蒸餾水 distilledwater 可用于遇水易分解的藥物 也可用于遇水粘性太大的藥物 隨著乙醇濃度的增大 濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低 因此 醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定 一般為30 70 中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑 但應(yīng)注意迅速操作 以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強粘性團塊 潤濕劑 2 乙醇 ethanol 淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑 常用8 15 的濃度 并以10 淀粉漿最為常用 淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法 都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì) 沖漿是將淀粉混懸于少量 1 1 5倍 水中 然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水 不斷攪拌糊化而成 煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中 在夾層容器中加熱并不斷攪拌 不宜用直火加熱 以免焦化 直至糊化 粘合劑 1 淀粉漿 甲基纖維素系纖維素的甲基醚化物 具有良好的水溶性 應(yīng)用于水溶性或水不溶性物料的制粒中 顆粒壓縮成形性好 且不隨時間變硬 常用濃度為2 10 粘合劑 2 纖維素衍生物 1 甲基纖維素 Methylcellulose MC 羥丙基纖維素系纖維素的羥丙基醚化物 易溶于冷水 可做濕法制粒 粉末直接壓片的粘合劑 粘合劑 2 纖維素衍生物 2 羥丙基纖維素 hydroxypropylcellulose HPC 粘合劑 2 纖維素衍生物 3 羥丙甲纖維素 羥丙基甲基纖維素系纖維素的羥丙甲基醚化物 易溶于冷水 不溶于熱水 常用濃度為2 10 hydroxypropylmethylcellulose HPMC 本品為纖維素的半合成品 為白色粉末 易溶于水 不溶于乙醇 粘性很強 是一種新型粘合劑 常用濃度為l 2 與主藥混合均勻后 便可干法直接壓片 如維生素C片 即是用此種辦法制成 粘合劑 2 纖維素衍生物 4 羧甲基纖維素鈉 CMC Na 系纖維素的乙基醚化物 不溶于水 可溶于乙醇 可用于對水敏感性藥物的粘合劑 常用濃度為2 10 粘合劑 2 纖維素衍生物 5 乙基纖維素 ethylcellulose EC 本品為黃色高分子聚集合物 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 既溶于水 又溶于乙醇 可用于水溶性或水不溶性物料以及對水敏感性藥物的制粒 還可用做直接壓片的干粘合劑 常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中 最大缺點是吸濕性強 粘合劑 3 聚維酮 polyvinylpyrrolidine PVP 溶于水形成膠槳 其粘度較大 制粒時明膠溶液應(yīng)保持較高溫度 以防止膠凝 缺點是制粒物隨防置時間變硬 適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長作用時間的口含片等 粘合劑 4 明膠 gelatin 根據(jù)分子量不同有多種規(guī)格 其中PEG4000 PEG6000常用于粘合劑 PEG溶于水和乙醇中 制得的顆粒壓縮成形性好 片劑不變硬 適用于水溶性與水不溶性物料的制粒 粘合劑 5 聚乙二醇 polyethyleneglycol PEG 聚乙烯醇 PVA 常用濃度為5 20 蔗糖 常用濃度為50 70 液體葡萄糖 丙烯酸樹脂 玉米元 桃膠 麥芽糖醇 泊洛沙姆 海藻酸鈉 單月桂酸酯等 粘合劑 6 其他粘合劑 制粒時主要根據(jù)物料的性質(zhì)以及實踐經(jīng)驗選擇適宜的粘合劑 濃度及其用量等 崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的輔料 除了緩 控 釋片以及某些特殊用途的片劑 如口含片 咀嚼片 舌下片 植入片 以外 一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑 崩解時限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容 快速崩解對于難溶性藥物的片劑更具實際意義 三 崩解劑 disintegrants 崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力 使藥物易于吸收 并達到有效的生物利用度 崩解劑的作用機理 毛細管作用膨脹作用潤濕熱產(chǎn)氣作用 干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑 在100 105 下干燥1h 含水量在8 以下 吸水性較強且有一定的膨脹性 186 較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑 但對易溶性藥物的崩解作用較差 這是因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差 使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部 阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹 崩解劑 1 干淀粉 是一種白色無定形的粉末 吸水膨脹作用非常顯著 吸水后可膨脹至原體積的300倍 有時出現(xiàn)輕微的膠粘作用 是一種性能優(yōu)良的崩解劑 價格亦較低 其用量一般為1 6 國外產(chǎn)品的商品名為 Primojel 崩解劑 2 羧甲基淀粉鈉 carboxymethylstarchsodium CMS Na 低取代羥丙基纖維素這是國內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑 由于具有很大的表面積和孔隙度 所以它有很好的吸水速度和吸水量 其吸水膨脹率在500 700 取代基占10 15 時 崩解后的顆粒也較細小 故而很利于藥物的溶出 一般用量為2 5 崩解劑 3 低取代羥丙基纖維素 L HPC 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚 大約有70 的羧基為鈉鹽型 由于交聯(lián)鍵的存在 故不溶于水 但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹 所以具有較好的崩解作用 當與羧甲基淀粉鈉合用時 崩解效果更好 但與干淀粉合用時崩解作用會降低 崩解劑 4 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 croscarmellosesodium CCNa 交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮是流動性良好的白色粉末 在水 有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解 但在水中迅速溶脹但不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層 因而其崩解性能十分優(yōu)越 已為英美等國藥典所收載 國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功 崩解劑 5 交聯(lián)聚維酮 cross linkedpolyvinylpyrrolidone 亦稱交聯(lián)PVPP 泡騰崩解劑是專用于泡騰片的特殊崩解劑 常用 枸椽酸 酒石酸 碳酸鈉 碳酸氫鈉等 最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物 遇水時 上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳氣體 使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解 含有這種崩解劑的片劑 應(yīng)妥善包裝 避免受潮造成崩解劑失效 崩解劑 6 泡騰崩解劑 effervescentdisintegrants 崩解劑的加入方法 1 外加法 2 內(nèi)加法 3 內(nèi) 外加法 外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中 片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間 內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中 片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間 內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分 外加一部分 可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間 從而達到良好的崩解效果 通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的50 70 外加的占25 50 在藥劑學(xué)中 潤滑劑是一個廣義的概念 是助流劑 抗粘劑和 狹義 潤滑劑的總稱 其中 助流劑 Glidants 是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì) 抗粘劑 Antiadherent 是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì) 狹義 潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì) 這是真正意義上的潤滑劑 因此 一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流 抗粘和潤滑三種作用 四 潤滑劑 lubricants 減少重量差異 保證壓片操作的順利進行以及片劑表面光潔 保證壓片時應(yīng)力分布均勻 防止裂片等 潤滑劑的作用機制 1 改善粒子表面的靜電分布 2 改善粒子表面的粗糙度 3 氣體的選擇性吸附 4 減弱粒子間的范德華力 5 附著于粒子表面減少摩擦力等 l 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑 易與顆?；靹?壓片后片面光滑美觀 應(yīng)用最廣 用量一般為0 1 1 用量過大時 由于其疏水性 會造成片劑的崩解 或溶出 遲緩 鎂離子影響某些藥物的穩(wěn)定性 本品不宜用于乙酸水楊酸 某些抗生素藥物及多數(shù)有機堿鹽類藥物的片劑 潤滑劑 微粉硅膠 Aerosil 為優(yōu)良的片劑助流劑 可用作粉末直接壓片的助流劑 其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末 無臭無味 比表面積大 常用量為0 1 0 3 但因其價格較貴 在國內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛 潤滑劑 2 微粉硅膠 滑石粉 talc 主要作為助流劑使用 它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平 減低顆粒表面的粗糙性 從前達到降低顆粒間的摩擦力 改善顆粒流動往的目的 但應(yīng)注意 由于壓片過程中的機械震動 會使之與顆粒相分離 常用量一般為0 1 3 最多不要超過5 潤滑劑 3 滑石粉 本品以噴霧干燥法制得 是一種潤滑性能良好的潤滑劑 應(yīng)用時 將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中 然后將此溶液噴干顆粒上 以利于均勻分布 若以己烷為溶劑 可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷 潤滑劑 4 氫化植物油 主要使用聚乙二醇4000和6000 皆可溶于水 具有良好的潤滑效果 制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液 潤滑劑 5 聚乙二醇類 水溶性表面活性劑 具有良好的潤滑效果 不僅能增強片劑的強度 而且促進片劑的崩解和藥物的溶出 潤滑劑 6 月桂醇硫酸鈉 鎂 三 片劑的制備方法與分類 壓片過程的三大要素 流動性 壓縮成形性和潤滑性 流動性好 使流動 充填等粉體操作順利進行 可減少片重差異 壓縮成形性好 不出現(xiàn)裂片 松片等不良現(xiàn)象 潤滑性好 片劑不粘沖 可得到完整 光潔的片劑 片劑的制備方法 按制備工藝分類 制粒壓片法 濕法制粒壓片法 干法制粒壓片法 直接壓片法 直接粉末 結(jié)晶 壓片法 半干式顆粒 空白顆粒 壓片法 一 濕法制粒壓片法 濕法制粒 wetgranulation 是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法 優(yōu)點 外觀美觀 流動性好 耐磨性較強 壓縮成形性好等特點 應(yīng)用最為廣泛的壓片方法 濕法制粒壓片法工藝流程圖 主藥 輔料 粉碎 過篩 混合 粘合劑 造粒 干燥 整粒 潤滑劑 混合 壓片 干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻 壓縮成大片狀或板狀后 粉碎成所需大小顆粒的方法 制備方法分為壓片法和滾壓法 適用于熱敏性物料 遇水易分解的藥物 優(yōu)點 方法簡單 省時省力 使用時應(yīng)注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問題 二 干法制粒壓片法 直接粉末壓片法是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法 優(yōu)點 省時節(jié)能 工藝簡便 工序少等 弱點 粉末的流動性差 片重差異大 易造成裂片等 適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物 優(yōu)良藥用輔料使用 促進了粉末直接壓片的大幅度發(fā)展 如微晶纖維素 可壓性淀粉 噴霧干燥乳糖 磷酸氫鈣二水合物 微分硅膠等 三 直接粉末壓片法 半干式顆粒壓片法是將藥物粉末和預(yù)先制好的輔料顆粒 空白顆粒 混合進行壓片的方法 適用于對濕熱敏感不宜制粒 而且壓縮成形性差的藥物 也可用于含藥較少物料 四 半干式顆粒壓片法 四 濕法制粒技術(shù) 1 擠壓制粒方法與設(shè)備2 轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備3 高速攪拌制粒方法與設(shè)備4 流化床制粒方法與設(shè)備5 復(fù)合型制粒方法與設(shè)備6 噴霧制粒方法與設(shè)備7 液相中晶析制粒法 一 濕法制粒方法與設(shè)備 1 擠壓制粒方法與設(shè)備 擠壓制粒方法 先將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑制成軟材 然后將軟材用強制擠壓的方式通具有一定大小的篩孔而制粒的方法 擠壓式制粒機的特點 顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié) 可制得粒徑范圍在0 3 30mm左右 粒子為圓柱狀 粒度分布較窄 顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其加入的量調(diào)節(jié)以適應(yīng)壓片的需要 制粒過程中經(jīng)過混合 制軟材等 程序多 勞動強度大 不適合大批量生產(chǎn) 制備小粒徑顆粒時篩網(wǎng)的壽命短等 擠壓制粒的關(guān)鍵和準則 擠壓制粒的關(guān)鍵步驟是制軟材 捏合 在制軟材過程中選擇適宜粘合劑和適宜用量是非常重要的 軟材質(zhì)量以 輕握成團 輕壓即散 為準則 2 轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備 在藥物粉末加入一定的量的粘合劑 在轉(zhuǎn)動 搖動 攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強度的球形粒子的方法 粒度分布較寬 在使用中受到一定限制 多用于藥丸的生產(chǎn) 可制備2 3mm以上大小的藥丸 先將藥物粉末和輔料加入到高速攪拌制粒機的容器內(nèi) 攪拌混合后加入粘合劑 高速攪拌制粒的方法 3 高速攪拌制粒方法與設(shè)備 高速攪拌制粒主要影響因素 粘合劑的種類 加入量 加入方式 原料粉末的粒度 粒度越小 有利于制粒 攪拌速度 攪拌器的形狀與角度 切割刀的位置等 高速攪拌制粒的特點 顆粒的粒度由外部破壞力與顆粒內(nèi)部團聚力所平均的結(jié)果決定 可制備致密 高強度的適于膠囊劑的顆粒 也可制松軟的適合壓片的顆粒 在一個容器中進行混合 捏合 制粒過程 工序少 操作簡單 快速 當物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用一保持懸浮的流化狀態(tài)時 液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法 4 流化床制粒方法與設(shè)備 流化床制粒主要影響因素 粘合劑的種類 加入量 原料粉末的粒度 操作條件 如空氣的空塔速度 溫度 粘合劑的噴霧量 噴霧速度 噴霧高度等 流化床制粒的特點 在一個臺設(shè)備內(nèi)進行混合 制粒 干燥 甚至包衣等操作 簡化工藝 節(jié)省時間 勞動強度低 制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒 密度小 強度小 且顆粒的粒度均勻 流動性 壓縮成形性好 5 復(fù)合型制粒方法與設(shè)備 復(fù)合型制粒機是攪拌制粒 轉(zhuǎn)動制粒 流化床制粒等各種制粒技能結(jié)合在一起 使混合 捏合 制粒 干燥 包衣等多元單個操作在一個機器內(nèi)進行的新型設(shè)備 多以流化床為母體進行的多種組合 攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機 攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機綜合了攪拌 轉(zhuǎn)動 流化制粒的特征 具有在制粒過程中不易出現(xiàn)結(jié)塊 噴霧效率高 制粒速度快等優(yōu)點 可用于顆粒的制備 包衣 修飾 球形化顆粒的制備等 攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機具有四種不同功能 離心轉(zhuǎn)動 懸浮運動 旋轉(zhuǎn)運動 整粒作用 復(fù)合制粒的主要影響因素 粘合劑的性質(zhì) 噴霧狀況 流化空氣的速度與溫度 攪拌槳的形狀與轉(zhuǎn)速 流化板的通氣方式 裝料量與靜高 6 噴霧制粒方法與設(shè)備 噴霧制粒法是把藥物溶液或混懸液噴霧于干燥室內(nèi) 在熱氣流的作用下使霧滴中的水分迅速蒸發(fā)以直接獲得球狀干燥細顆粒的方法 噴霧制粒的特點 由液體直接得到粉末關(guān)固體顆粒 熱風溫度高 但霧滴比表面積大 干燥速度非?？?數(shù)秒至數(shù)十秒 物料的受熱時間極短 干燥物料的溫度相對低 適合于熱敏性物料的處理 粒度范圍約在30至數(shù)百微米 堆密度約在200 600kg m3的中空球狀粒子較多 具有良好的溶解性 分散性和流動性 噴霧制粒的缺點 設(shè)備高大 汽化大量液體 因此設(shè)備費用高 能耗大 操作費用高 粘性較大料液易粘壁而使用受到限制 噴霧制粒技術(shù)的應(yīng)用 抗生素粉針的生產(chǎn) 微囊的制備 固體分散體的制備以及中藥提取液的干燥等 7 液相中晶析制粒法 液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法 因其顆粒形狀為球形 故也稱為球形晶析制粒法 簡稱球晶制粒法 球晶制粒法 球晶制粒技術(shù)原則上需要三種基本溶劑 即使藥物溶解的良溶劑 使藥物析出結(jié)晶的不良溶劑和使藥物結(jié)晶聚結(jié)的液體架橋劑 液體架橋劑在溶劑系統(tǒng)中以游離狀存在 即不混溶于不良溶劑中 并優(yōu)先潤濕析出的結(jié)晶使之結(jié)聚成粒 制備方法 常用方法是先將藥物溶解于液體架橋劑與良溶劑的混合液中 然后攪拌下將藥物溶液注入于不良溶劑中 液體架橋劑也可根據(jù)需要或加至不良溶劑中或析出結(jié)晶后再加入 球晶制粒的特點 在一個過程中同時進行結(jié)晶 聚結(jié) 球形化過程 結(jié)晶 第一粒子 與球形顆粒 第二粒子 的粉體性質(zhì)可通過改變?nèi)軇?攪拌速度及溫度等條件來控制 制備的球形顆粒具有很好流動性 接近于自由流動的粉體的性質(zhì) 充填充性和壓縮成形性也好 利用藥物與高分子的共沉淀法 可制備功能性球形顆粒 方便 重現(xiàn)性好 從液體架橋到固體架橋過渡主要有兩種形式 二 濕法制粒機理 1 粒子間的結(jié)合力 Rumpf提出粒子間的結(jié)合力有五種不同方式 2 從液體架橋到固體架橋過渡 1 由范德華力 靜電力 磁力產(chǎn)生的固體粒子間引力 2 自由流動的液體 freelymoveableliquid 產(chǎn)生的界面能力和毛細能力 3 不可流動液體 immobileliquid 產(chǎn)生的附著力與粘著力 4 粒子間固體橋 solidbridges 5 粒子間機械鑲嵌 mechanicalinterlockingbonds 1 架橋液中被溶解的物質(zhì) 可溶性粉合劑或藥物 經(jīng)干燥后析出結(jié)晶而成固體架橋 2 高粘度的液體架橋在干燥時溶劑蒸發(fā) 殘留的粘合劑成為固體架橋 五 固體的干燥 干燥是利用熱能使物料中的濕分 水分或其它溶劑 汽化 并利用氣流或真空帶走汽化的濕分 從而獲得干燥產(chǎn)品的操作 使?jié)穹制募訜岱绞接?熱傳導(dǎo)加熱 對流加熱 熱輻射加熱 介電加熱等 干燥的目的 使藥物便于加工 運輸 貯藏和使用 保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性 但并不是說干燥后水份含量越低越好 一 干燥的基本理論 1 干燥原理 pw p 進行干燥 pw p 干燥即行停止 pw p 吸濕 pw為濕物料表面的水蒸氣分壓 p為水蒸氣分壓 tw為物料表面溫度 為物料表面氣膜的厚度 2 濕空氣的性質(zhì) 濕空氣是絕干空氣和水蒸氣的混合物 能用于干燥的濕空氣必須是不飽和空氣 從而可繼續(xù)容納水分 采用熱空氣作為干燥介質(zhì)的目的不僅是為了提供水分氣化所需的熱量 而且是為了降低空氣的相對濕度以提高空氣的吸濕能力 空氣性質(zhì)對物料的干燥影響很大 而且隨著干燥過程的進行不斷發(fā)生變化 空氣的常用性質(zhì) 當空氣達飽和時 t tw 當空氣未飽和時 t tw 空氣的濕度越小 t和tw的差值越大 1 干球溫度與濕球溫度 干球溫度 drybulbtemperature 是用普通溫度計在空氣中直接測得的溫度 常用t表示 濕球溫度 wetbulbtemperature 是在溫度計的感溫球包以濕紗布放置在空氣中 傳熱和傳質(zhì)達到平衡時所測得的溫度 常用tw表示 空氣的常用性質(zhì) 空氣濕度 humidity H 系單位質(zhì)量干空氣帶有的水蒸氣的質(zhì)量 kg水蒸氣 kg干空氣 H 0 622p P p 式中 P為濕空氣的總壓 Pa p為水蒸氣分壓 0 622為水分子量18與空氣分子量29之比 2 濕度和相對濕度 相對濕度 relativehumidity RH 是指在一定總壓及溫度下 濕空氣中水蒸氣分壓p與飽和空氣中水蒸氣分壓ps之比的百分數(shù) 常用RH 表示 RH p ps 100 飽和空氣的RH 100 未飽和空氣的RH 100 絕空氣的RH 0 空氣的相對濕度直接反映空氣中濕度的飽和程度 空氣的常用性質(zhì) 2 濕度和相對濕度 根據(jù)物料中所含水分能否干燥來劃分平衡水分與自由水分 平衡水分 equilibriumwater 系指在一定空氣條件下 物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓等于該空氣中水蒸氣分壓 此時物料所含水分為平衡水分 是不能干燥的水分 平衡水分與物料的種類 空氣狀態(tài)有關(guān) 根據(jù)干燥要求選擇適宜的空氣條件 自由水分 freewater 系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分 或稱游離水分 是能干燥除去的水分 3 物料中水分的性質(zhì) 1 平衡水分與自由水分 根據(jù)物料中所含水分的干燥難易程度來劃分結(jié)合水分與非結(jié)合水分 結(jié)合水分 boundwater 系指以物理化學(xué)方式結(jié)合的水分 數(shù)字上等于RH 100 時物料的平衡水分 由于結(jié)合水分與物料結(jié)合力強 干燥速度緩慢 如動植物細胞壁內(nèi)的水分 物料內(nèi)毛細管中的水分 可溶性固體溶液中的水分等 非結(jié)合水分 nonboundwater 系指以機械方式結(jié)合的水分 與物料結(jié)合力很弱 干燥速度較快 3 物料中水分的性質(zhì) 2 結(jié)合水分與非結(jié)合水分 二 干燥器的物料衡算 濕物料是由絕干物料與水分所組成 含水量有兩種表示方法 濕基含水量w 以濕物料為基準的濃度表示法 W 濕物料中水分的質(zhì)量 濕物料總質(zhì)量 100 干基含水量x 以絕干物料為基準的濃度表示法 x 濕物料中水分的質(zhì)量 濕物料中絕干物料的質(zhì)量 100 1 物料中含水量的表示方法 在干燥計算中常采用干基含水量 二 干燥器的物料衡算 按干基計算水分蒸發(fā)量 W G x1 x2 濕基計算水分蒸發(fā)量 W G1 w1 w2 1 w2 G2 w1 w2 1 w1 空氣消耗量L L W H2 H1 式中 干燥前后物料的量 G1 G2 物料中的含水量 w1 w2或x1 x2 干燥過程中空氣濕度由H1變成H2 2 水分蒸發(fā)量W kg s 與空氣消耗量L kg干空氣 s 干燥速度是單位時間 單位干燥面積上被干物料所能汽分的水分量 即水分量的減少值 其單位kg m2 s U dW Ad Gdx Ad 式中 U為干燥的速度 kg m2 s dW為d 干燥時間 s 內(nèi)水分的蒸發(fā)量 kg A為被干物料的干燥面積 m2 G為濕物料中所含絕干物料的質(zhì)量 kg dx為物料的干基含水量的變化 kg水分 kg絕干料 負號表示物料中含水量隨干燥時間的增加而減少 三 干燥速度 四 水分含量的測定方法 1 測定水分含量時常用干燥失重測定法 該法的干燥常采用 保干器干燥法 常用干燥劑為無水氯化鈣 硅膠或五氧化二磷 常壓加熱干燥 減壓干燥法等 2 精確測定微量水分含量時 必須采用費休法或甲苯法 五 干燥方法與設(shè)備 按操作方式分類 間歇式 連續(xù)式 按操作壓力分類 常壓式 真空式 按加熱方式分類 熱傳導(dǎo)干燥 對流干燥 輻射干燥 介電加熱干燥 1 干燥方法 2 干燥設(shè)備 1 廂式干燥器廂式干燥器多采用廢氣循環(huán)法和中間加熱法 廂式干燥器設(shè)備簡單 適應(yīng)性強 應(yīng)用于生產(chǎn)量少的物料間歇式干燥中 但勞動強度大 熱量消耗量大 2 干燥設(shè)備 2 流化床干燥器亦稱沸騰干燥器 構(gòu)造簡單 操作方便 有利于傳熱 傳質(zhì) 提高了干燥速率 物料停留時間任意調(diào)節(jié) 適宜于熱敏性物料 但不適宜于含水量高 易粘結(jié)成團的物料 要求粒度適宜 噴霧干燥蒸發(fā)表面積大 干燥速度非常快 數(shù)秒至數(shù)十秒 物料的受熱時間極短 在干燥過程中霧滴的溫度大致等于空氣的濕溫度 一般50 左右 對熱敏性物料及無菌操作時非常適用 干燥品多為松脆的空心顆粒 溶解性好 2 干燥設(shè)備 3 噴霧干燥器 是利用紅外輻射元件所發(fā)射的紅外線對物料直接照射而加熱的一種干燥方式 波長范圍0 72 1000 m 0 72 5 6 m近紅外 5 6 1000 m遠紅外 優(yōu)點 受熱均勻 干燥快 質(zhì)量好 缺點 電能消耗大 2 干燥設(shè)備 4 紅外干燥器 使用的頻率為915Hz和245Hz 優(yōu)點 加熱迅速 均勻 干燥快 熱效率高 對含水物料的干燥特別有利 操作控制靈活 方便 缺點 成本高 對有些物料的穩(wěn)定性有影響 2 干燥設(shè)備 5 微波干燥器 六 整粒與混合 整粒的目的 是使干燥過程中結(jié)塊 粘連的顆粒分散開 以得到大小均勻的顆粒 整粒一般采用過篩的方法 整粒后 向顆粒中加入潤滑劑和外加的崩解劑 進行 總混 處方中有揮發(fā)油類物質(zhì)或處方主藥的劑量很小或?qū)?熱很不穩(wěn)定 則可將藥物溶解于乙醇后噴灑在干燥顆粒中 密封貯放數(shù)小時后室溫干燥 七 壓片 1 按主藥含量計算片重2 按干顆?？傊赜嬎闫赜行┲兴幊煞輳?fù)雜 沒有準確的含量測定方法 這時選擇該法計算片重 一 片重的計算 片重 每片含主藥量 標示量 顆粒中主藥的百分含量 實測值 片重 干顆粒重 壓片前加入的輔料量 預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù) 二 壓片機 1 常用壓片機按其結(jié)構(gòu)分為單沖壓片機和旋轉(zhuǎn)壓片機 2 按壓制片形分圓形片壓片機和異形片壓片機 3 按壓縮次數(shù)分一次壓制壓片機和二壓制壓片機 4 按片層分為雙層壓片機和有芯壓片機等 1 壓片機分類 二 壓片機 2 壓片設(shè)備 1 壓片機主要結(jié)構(gòu) 加料器 加料斗 飼料器 壓縮部件 上 下沖和模圈 各種調(diào)節(jié)器 壓力調(diào)節(jié)器 片重調(diào)節(jié)器 推片調(diào)節(jié)器 單沖壓片機 壓力調(diào)節(jié)器連在上沖桿上 用以調(diào)節(jié)上沖下降的深度 下降越深 上 下沖間距越近 壓力越大 反之則小 片重調(diào)節(jié)器連在下沖桿上 用以調(diào)節(jié)下沖下降的深度 下降越深 從而調(diào)節(jié)?？兹莘e而控制片重 推片調(diào)節(jié)器連在下沖 用以調(diào)節(jié)下沖推片時抬起的高度 使恰好與模圈的上緣相平 由飼料器推開 單沖壓片機的產(chǎn)量約80 100片 分 最大壓片直徑12mm 最大填充深度11mm 最大壓片厚度6mm 最大壓力15kN 多用于新產(chǎn)品試制 單沖壓片機 2 旋轉(zhuǎn)壓片機 主要工作部分有 機臺 壓輪 片重調(diào)節(jié)器 壓力調(diào)節(jié)器 加料斗 飼料器 吸塵器 保護裝置等 機臺分三層 上層裝有若干上沖 在中層對應(yīng)的位置上裝著模圈 在下層對應(yīng)的位置上裝著下沖 壓片過程 填充 壓片 推片 旋轉(zhuǎn)壓片機按沖數(shù)分有16沖 19沖 27沖 33沖 55沖 75沖等 按流程分單流程和雙流程兩種 單流程僅有一套上 下壓輪 旋轉(zhuǎn)一周每?？變H壓出一個藥片 雙流程在兩套壓輪 飼料器 刮粉器 片重調(diào)節(jié)器 壓力調(diào)節(jié)器等 均裝于對稱位置 中盤旋轉(zhuǎn)一周每副沖壓制兩個藥片 旋轉(zhuǎn)壓片機的優(yōu)點 飼粉方式合理 片重差異小 由上 下沖同時加壓 壓力分布均勻 生產(chǎn)效率高等 如55沖生產(chǎn)能力可達50萬片 小時 2 旋轉(zhuǎn)壓片機 三 壓縮成形性的評價方法 評價片劑的壓縮特性的最常用的方法有硬度與抗張強度 脆碎度 彈性復(fù)原率 頂裂比與頂裂指數(shù)等 1 硬度與抗張強度Ts硬度 hardness 是片劑的徑向破碎力 kN 常用孟山都硬度計 硬度計測定 在一定壓力下壓制的片劑 其硬度越大壓縮成形性越好 但是片劑的直徑或厚度不相同時 不能簡單地用硬度來比較壓縮成形性 抗張強度 tensilestrength Ts 是表示單位面積的破碎力 kPa或MPa Ts 2F DL 式中 F 將片劑徑向破碎所需的力 kN D 片劑的直徑 m L 片劑的厚度 m 抗張強度的大小反映物料的結(jié)合力和壓縮成形性的好壞 1 硬度與抗張強度Ts 脆碎度反映片劑的抗磨損震動的能力 也是片劑質(zhì)量標準檢查的重要項目 常用Roche脆碎度儀測定 方法 20片除去表面附著細粉 稱重 置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi) 以25rpm轉(zhuǎn)動4min 取出片劑稱重 按下式計算Bk Bk 試驗前片重 試驗后片重 試驗前片重 100 通常以脆碎度 0 8 為合格 2 脆碎度 breakage Bk 彈性復(fù)原率是將片劑從模中推出后彈性膨脹引起的體積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比 ER V V0 V0 H H0 H0式中 V H分別表示膨脹后片劑的體積和高度 V0 H0分別表示最大壓力下 膨脹前 片劑的體積和高度 一般片劑的彈性復(fù)原率在2 10 3 彈性復(fù)原率 elasticrecovery ER 四 片劑成形的影響因素 1 壓縮成形性2 藥物的熔點及結(jié)晶形態(tài)3 粘合劑和潤滑劑4 水分5 壓力 壓縮成形性是物料被壓縮后形成一定形狀的能力 多數(shù)藥物在受到外加壓力時產(chǎn)生塑性變形和彈性變形 其塑性變形產(chǎn)生結(jié)合力 易于成形 其彈性變形不產(chǎn)生結(jié)合力 趨向于恢復(fù)原來的形狀 從而減少或瓦解片劑的結(jié)合力 發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象 1 壓縮成形性 藥物的熔點低有利于 固體橋 形成 但過低易粘沖 方晶對稱性好 表面積大 易于成形 鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列 易產(chǎn)生裂片 樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接 可壓性較好 易于成形 但流動性極差 2 藥物的熔點及潔晶形態(tài) 粘合劑增加顆粒間結(jié)合力 易于成形 但過多易粘沖 使片劑的崩解 藥物的溶出受影響 常用的潤滑劑為疏水性物質(zhì) 如硬脂酸鎂 可減弱顆粒間結(jié)合力 3 粘合劑和潤滑劑 適量水分有利于顆粒在壓縮時相互靠近 易于成形 但過多易粘沖 含水分可使顆粒表面的可溶性成分溶解 當藥片失水時發(fā)生重結(jié)晶而在相鄰顆粒間架起 固體橋 從而使片劑的硬度增大 4 水分 壓力 結(jié)合力 硬度 當壓力超過一定范圍后 對片劑硬度的影響減小 甚至出現(xiàn)裂片 5 壓力 五 片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析 1 裂片2 松片3 粘沖4 片重差異超限5 崩解遲緩6 溶出超限7 片劑中的藥物含量不均勻 八 片劑的質(zhì)量檢查 1 外觀性狀2 片重差異3 硬度和脆碎度4 崩解度5 溶出度或釋放度6 含量均勻度 第五節(jié)片劑的包衣 在片劑表面包以適宜材料的過程稱包衣 包衣的目的 避光 防潮 以提高藥物的穩(wěn)定性 遮蓋不良氣味 增加患者的順應(yīng)性 隔離配伍禁忌成分 采用不同顏色包衣 增加藥物的識別能力 提高用藥的安全性 包衣后表面光潔 提高流動性 提高美觀度 改變藥物釋放的位置及速度 如胃溶 腸溶 緩控釋等 包衣的基本類型 糖包衣 薄膜包衣 壓制包衣 包衣的影響因素 操作人員之間的差異 批與批之間的差異 一 糖包衣工藝與材料 包糖衣的工藝片芯 包隔離層 包粉衣層 包糖衣層 包有色糖衣層 打光1 隔離層在素片上包不透水的隔離層 以防止在后面的包衣過程中水分浸入片芯 用于隔離層的材料有 10 的鄰苯二甲酸醋酸纖維素 CAP 乙醇溶液 10 的玉米朊乙醇溶液 15 20 的蟲膠乙醇溶液以及10 15 的明膠漿 2 粉衣層 為消除片劑的棱角 在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層 主要材料是糖漿 濃度65 g g 或85 g ml 和滑石粉 過100目篩 為了增加糖漿粘度可加入10 的明膠或阿拉伯膠 包上粉衣層的片子表面比較粗糙 疏松 需要再包上糖衣層使其表面光滑平整 細膩堅實 加入稍稀的糖漿 逐次減少用量 在低溫 40 下緩緩吹干 3 糖衣層 為了便于識別和美觀 在糖漿中添加食用色素 使片子包上有色的糖衣 4 有色糖衣層 5 打光 目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性 一般用四川產(chǎn)的川蠟 二 薄膜包衣工藝與材料 薄膜包衣工藝優(yōu)于包糖衣 其操作簡單 能節(jié)省包衣材料 縮短包衣時間 且片重無明顯增加 但具有良好的保護性能 不會遮蓋片面上的標志 故應(yīng)用廣泛 薄膜包衣工藝 片芯 噴包衣液 緩慢干燥 固化 緩慢干燥 薄膜包衣片常用的薄膜包衣工藝有有機溶劑包衣法和水分散體乳膠包衣法 薄膜包衣的材料通常由 薄膜包衣材料 高分子材料 增塑劑 釋放速度調(diào)節(jié)劑 固體物料和色料 普通型薄膜包衣材料 緩釋型包衣材料 腸溶包衣材料 主要用于改善吸潮和防止粉塵污染等 材料有MC HPMC HEC和HPC等 1 高分子包衣材料 1 普通型薄膜包衣材料 2 緩釋型包衣材料 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素 EC 在整個生理pH范圍內(nèi)不溶 甲基丙烯酸酯共聚物具有溶脹性 對水及水溶性物質(zhì)有通透性 而EC通常與HPMC或PEG混用 產(chǎn)生致孔作用 使藥物溶液容易擴散 腸溶衣在胃酸中 pH1 5 3 5 不溶解 在腸液中 pH4 7 6 7 可溶解 這樣就保證了藥物在胃酸中不被破壞 不對胃產(chǎn)生刺激作用 而在腸液中崩解釋放出藥物 被腸道吸收 發(fā)揮療效 羥丙基纖維素酞酸酯 HPMCP 醋酸纖維苯三酸酯 CAT 醋酸纖維素酞酸酯 CAP 聚鄰苯二甲酸甲基纖維素 聚乙烯醇酞酸酯 PVAP 甲基丙烯酸共聚物 丙烯酸樹脂 EuS100 EuL100 等 1 高分子包衣材料 3 腸溶包衣材料 增塑劑改變高分子薄膜的物理機械性質(zhì) 使其更具柔順性 聚合物與增塑劑之間要具有化學(xué)相似性 如甘油 丙二醇 PEG等帶有 OH 可作為某些纖維素衣材的增塑劑 精制椰子油 蓖麻油 玉米油 液體石蠟 甘油單醋酸酯 甘油三醋酸酯 二丁基癸二酸酯 鄰苯二甲酸二丁酯 二乙酯 等可作為脂肪族非極性聚合物的增塑劑 2 增塑劑 亦稱釋放速度促進劑或致孔劑 常在薄膜衣材料中加有蔗糖 氯化鈉 表面活性劑 PEG等水溶性物質(zhì)作致孔劑 薄膜的材料不同 調(diào)節(jié)劑的選擇也不同 如吐溫 司盤 HPMC作為EC薄膜衣的致孔劑 黃原膠作為甲基 丙烯酸酯薄膜衣的致孔劑 3 釋放速度調(diào)節(jié)劑 在包衣過程中 加入固體粉末可防止顆?；蚱瑒┑恼尺B 如聚丙烯酸酯中加入滑石粉 硬脂酸鎂 EC中加入膠態(tài)二氧化硅等 色料的應(yīng)用主要是為了便于鑒別 防止假冒 并滿足產(chǎn)品美觀要求 也有遮光作用 4 固體物料和色料 三 包衣的方法與設(shè)備 一 包衣方法 滾動包衣法 流化包衣法 壓制包衣法 片劑包衣最常用的方法為滾動包衣法 包衣裝置 鍋包衣裝置 傾斜型 水平型 轉(zhuǎn)動包衣裝置 水平旋轉(zhuǎn)圓板型 傾斜皿型 流化包衣裝置 流化層型 噴流層型 流化轉(zhuǎn)動型 二 包衣裝置 1 傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋 特點 粒子的運動不依賴于氣流的運動 適合于片劑和較大顆粒的包衣 在運動中可隨意停止送入空氣 粒子的運動比較穩(wěn)定 適合于易磨損的脆弱粒子的包衣 裝置可密閉 衛(wèi)生 安全 可靠 缺點 干燥能力相對較低 小粒子的包衣易粘連 應(yīng)用 適合于糖包衣 薄膜包衣 2 高效水平包衣鍋 3 轉(zhuǎn)動包衣裝置 特點 粒子的運動主要靠圓盤的機械運動 不需強的氣流 防止粉塵飛揚 由于粒子運動激烈 小粒子的包衣時可減少顆粒間粘連 在操作過程中可開啟裝置的上蓋 直接觀察顆粒的運動與包衣情況 缺點 由于粒子運動激烈 易磨損顆粒 不適合脆弱粒子的包衣 干燥能力相對較低 包衣時間較長 4 硫化包衣裝置 流化型的特點 粒子的運動主要依靠氣流運動 干燥能力強 包衣時間短 裝置密閉 衛(wèi)生 安全 可靠 流化型的缺點 依靠氣流運動的粒子運動較緩慢 大粒子運動較難 小粒子包衣易產(chǎn)生粘連 4 硫化包衣裝置 流化型包衣裝置 噴流型的特點 噴霧區(qū)域粒子濃度低 速度大 不易粘連 適合于小粒子包衣 可制成均勻 圓滑的包衣膜 噴流型的缺點 容積效率低 大型機的放大有困難 4 硫化包衣裝置 噴流型包衣裝置 流動轉(zhuǎn)動型包衣裝置 流動轉(zhuǎn)動的特點 粒子運動激烈 不易粘連 干燥能力強 包衣時間短 適合于比表面積大的小顆粒包衣 流動轉(zhuǎn)動的缺點 粒子運動激烈 易磨損顆粒 不適合脆弱粒子的包衣 設(shè)備結(jié)構(gòu)較復(fù)雜 價格高 4 硫化包衣裝置 5 壓制包衣法 特點 可避免水分