《鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥及抗精神失常藥》教學(xué)課件ppt.ppt

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第四章鎮(zhèn)靜催眠藥 抗癲癇藥及抗精神失常藥 鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥 巴比妥類苯并二氮雜卓類氨基甲酸酯類其他類 吩噻嗪類其他類 學(xué)習(xí)要求 1 了解巴比妥類的制備 2 熟悉巴比妥類 苯二氮卓類 吩噻嗪類的構(gòu)效關(guān)系 3 掌握鎮(zhèn)靜催眠藥 抗癲癇藥和抗精神失常藥的類型與基本結(jié)構(gòu) 4 掌握典型藥物苯巴比妥 地西泮 苯妥英鈉 鹽酸氯丙嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu) 理化性質(zhì)及主要用途 熟悉其他典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途 催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系 小劑量鎮(zhèn)靜 第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥 一 巴比妥類 3 2 1 4 5 6 巴比妥酸衍生物母核 丙二酰脲 一 巴比妥類藥物的一般制備方法 巴比妥類藥物的制備 通常先在丙二酸二乙酯的2位上引入相應(yīng)的取代基 再與脲或硫脲縮合成環(huán) 而不采取先成環(huán)再在5位上引入取代基的辦法 因?yàn)楸岫阴?位次甲基上的氫原子比較活潑 易發(fā)生取代反應(yīng) 一般以丙二酸二乙酯 苯巴比妥除外 為起始原料 在乙醇鈉中與相應(yīng)的鹵烴反應(yīng) 生成二烴基丙二酸二乙酯 最后在乙醇鈉的催化下與脲或硫脲縮合 即可得到不同的巴比妥類藥物 二 巴比妥類藥物的一般性質(zhì) 物理性質(zhì) 巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 熔點(diǎn)一般在96 205 C之間 加熱后多能升華 干燥時(shí)在空氣中穩(wěn)定 通常情況下遇酸 堿 還原劑 氧化劑時(shí) 其主環(huán)不會(huì)破壞 不溶于水 易溶于乙醇及有機(jī)溶劑 含硫巴比妥類藥物有不適臭味 化學(xué)性質(zhì) 1 弱酸性巴比妥類藥物分子中含有內(nèi)酰胺 CONHCO 結(jié)構(gòu) 存在烯醇互變異構(gòu)體 烯醇型顯弱酸性 巴比妥類藥物可與堿金屬形成水溶性鹽類 如鈉鹽可供做注射劑用 注意 巴比妥類藥物的酸性比碳酸還要弱 其鈉鹽屬于弱酸強(qiáng)堿鹽 水溶液顯較強(qiáng)堿性 pH值一般在10左右 鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定 吸收空氣中的二氧化碳后析出藥物沉淀 因此 本類藥物的鈉鹽水溶液 應(yīng)避免與酸性藥物配伍 還要避免與空氣中的二氧化碳接觸 2 水解性巴比妥類藥物分子中含有酰脲 CONHCONHCO 結(jié)構(gòu) 極不穩(wěn)定 易發(fā)生水解開(kāi)環(huán)反應(yīng) 水解產(chǎn)物無(wú)生物活性 水解程度及產(chǎn)物與水解條件有關(guān) 其水溶液在pH低時(shí)較穩(wěn)定 隨著pH升高反應(yīng)速度加快 巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液室溫放置 一般水解生成酰脲化合物 當(dāng)巴比妥類藥物與氫氧化鈉一起加熱時(shí) 即發(fā)生水解 并放出氨氣 可使?jié)窦t色石蕊試紙變藍(lán) 注意 巴比妥類藥物的鈉鹽極易水解 甚至在吸濕情況下也能引起分解 其水溶液顯堿性 所以這類藥物的鈉鹽注射劑通常做成粉針劑 臨用前配制為宜 3 重金屬成鹽反應(yīng)分子中含有 CONHCONHCO 結(jié)構(gòu) 能與重金屬鹽反應(yīng)形成有色或不溶性的配合物 此性質(zhì)可供鑒別用 1 與硝酸銀試液反應(yīng) 巴比妥類藥物與碳酸鈉反應(yīng)先形成鈉鹽 再與硝酸銀反應(yīng)生成一銀鹽沉淀 在碳酸鈉試液中形成可溶性的銀鈉鹽 若與過(guò)量的硝酸銀試液反應(yīng) 則形成不溶性二銀鹽沉淀 2 與吡啶和硫酸銅反應(yīng) 巴比妥類藥物與吡啶和硫酸酮試液反應(yīng) 生成紫色的配合物 含硫的巴比妥為綠色 此反應(yīng)可區(qū)別巴比妥類和含硫的巴比妥類藥物 3 與硝酸汞試液反應(yīng) 巴比妥類藥物與硝酸汞試液反應(yīng) 生成可溶于過(guò)量試劑和氨試液中的白色膠狀沉淀 三 構(gòu)效關(guān)系 巴比妥類藥物的作用快慢 強(qiáng)弱與藥物的解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)有關(guān) 巴比妥類藥物的藥效與C5及其他位置上的取代基密切相關(guān) 1 C5上兩個(gè)氫原子必須都被取代 才具有鎮(zhèn)靜催眠作用 取代基可以是烷烴 鹵烴 芳香烴或烯烴或兩個(gè)之一為烯烴或芳烴 兩個(gè)取代基的碳原子總數(shù)應(yīng)在4 8之間為好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 呈現(xiàn)良好的催眠作用 碳原子總數(shù)為4時(shí) 開(kāi)始出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用 7 8時(shí)作用最強(qiáng) 而多于8個(gè)碳原子時(shí) 其作用降低 還可導(dǎo)致化合物產(chǎn)生驚厥作用 在C5上引入苯環(huán)的 如 苯巴比妥 具有抗癲癇作用 2 C5上的取代基如果是芳香烴或脂肪烴 在人體內(nèi)代謝較慢 作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng) 如果是不飽和烯烴 在體內(nèi)氧化代謝則較快 作用時(shí)間也較短 如 苯巴比妥作用時(shí)間為中時(shí) 司可巴比妥作用時(shí)間為短時(shí) 3 C2上的氧原子被硫原子取代 如硫噴妥鈉 由于脂溶性強(qiáng) 易通過(guò)血腦屏障 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度快 因此起效快 而作用時(shí)間較短 臨床上多作為靜脈麻醉藥 4 N1 N3亞胺上的氫原子同時(shí)被取代的產(chǎn)物 無(wú)催眠作用 僅有一個(gè)氫原子被甲基取代 可降低酸性 增加脂溶性 生成起效快 作用時(shí)間短的巴比妥類物 如己瑣巴比妥 是臨床應(yīng)用的超短時(shí)催眠和靜脈麻醉藥 四 典型藥物 苯巴比妥Phenobarbital 異戊巴比妥Amobarbital 二 苯并二氮雜卓類 苯并二氮雜卓類是上世紀(jì)50年代后期發(fā)展起來(lái)的一類鎮(zhèn)靜催眠藥 同時(shí)還具有抗焦慮 抗驚厥及中樞性肌肉松弛作用 1957合成了本類藥物中的第一個(gè)化合物氯氮卓 目前這類藥物達(dá)40多種 由于其毒副作用較小 在臨床上已成為鎮(zhèn)靜 催眠 抗焦慮的首選藥物 苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核 研究這類藥物的體內(nèi)代謝時(shí)發(fā)現(xiàn) 這類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化 甲基化等生化轉(zhuǎn)化 生成活性代謝產(chǎn)物 仍然有安定作用 其作用強(qiáng)度與地西泮相當(dāng) 已應(yīng)用于臨床 C l O N N C l O H H O N N C l O H H 奧沙西泮 勞拉西泮 在苯并二氮卓環(huán)的1 2位并合三唑環(huán) 能增加這類藥物的代謝穩(wěn)定性和對(duì)受體的親和力 生物活性明顯提高 如艾司唑侖 舒樂(lè)安定 阿普唑侖 甲基三唑安定 三唑侖等 都是臨床廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥 如阿普唑侖的鎮(zhèn)靜作用為安定的25 30倍 催眠作用也是安定三倍以上 艾司唑侖Estazolam 典型藥物 地西泮Diazepam 奧沙西泮Oxazepam 三 氨基甲酸酯類 最早用于臨床的氨基甲酸酯類藥物是氨基甲酸乙酯 烏拉坦 在研究丙二醇的氨基甲酸酯的衍生物時(shí) 于1951年發(fā)現(xiàn)甲丙氨酯 眠爾通 主要用于治療神經(jīng)官能癥的焦慮 緊張及失眠 也用于精神緊張性頭痛及眩暈癥 C H 3 C H 2 C H 2 C H 3 C H 2 O C O N H 2 C C H 2 O C O N H 2 甲丙氨酯 四 其他類 一 哌啶二酮類 C 6 H 5 N C 2 H 5 O O C H 3 H C 2 H 5 N O O H 格魯米特 貝美格 二 喹唑酮類衍生物 C H 3 O R N N R C H 3 C l 甲喹酮 甲氯喹酮 三 醛類醛類藥物中的水合氯醛是最早用于催眠的有機(jī)藥物 具有作用可靠 生產(chǎn)方便 性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn) 所以在臨床上長(zhǎng)期使用 至今仍為許多國(guó)家的法定藥物 OH OH CH Cl 3 C 2 2 2 三氯 1 1 乙二醇 又名水合三氯乙醛 物理性質(zhì) 白色或無(wú)色透明結(jié)晶 有刺激性特臭 味微苦 在空氣中能逐漸揮發(fā) 露置空氣中能潮解而出現(xiàn)部分液化 在水中極易溶解 易溶于乙醇 氯仿及乙醚 熔點(diǎn)57 化學(xué)性質(zhì) 水溶液久置 會(huì)慢慢發(fā)生水解 加熱分解更快 分解產(chǎn)物為鹽酸 三氯乙酸等 本品水溶液加入氫氧化鈉試液加熱 則生成氯仿和甲酸鹽使溶液發(fā)生渾濁 微熱后放置 即形成澄明的二液層 并產(chǎn)生氯仿的特臭 在分解后的溶液中加入苯胺 生成具有惡臭味的異腈化苯 可供鑒別 水合氯醛有令人不愉快的臭味 對(duì)胃腸道也有一定刺激性 因此 可做成三氯乙醇的加合物 半縮醛等前體藥物 如氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物 三氯乙醇磷酸酯等 三氯乙醇磷酸酯 Cl 3 C CH 2 OP O OH OH 第二節(jié)抗癲癇藥 癲癇的發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚 一般認(rèn)為 與不同病因引起腦部灰質(zhì)神經(jīng)元群過(guò)度放電有關(guān) 癲癇分為大發(fā)作 小發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作三種類型 抗癲癇藥是一類對(duì)癲癇病具有預(yù)防和控制其發(fā)作的藥物 最早用于臨床的抗癲癇病藥是溴化鉀 其次是苯巴比妥 苯巴比妥C2上的羰基被亞甲基取代 得撲米酮 對(duì)癲癇大發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效 將苯巴比妥分子中的羰基去掉一個(gè) 得乙內(nèi)酰脲類化合物 如苯妥英 對(duì)癲癇大發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作都有療效 用 CH2 取代乙內(nèi)酰脲分子中的 NH 得丁二酰亞胺類化合物乙琥胺 對(duì)癲癇小發(fā)作效果好 苯妥英鈉 撲米酮 苯妥英 乙琥胺 苯二氮卓類中的地西泮 硝西泮 在臨床上也作為抗癲癇病藥使用 近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)苯并氮雜卓類中的卡馬西平 對(duì)其他藥物難以控制的成年人精神運(yùn)動(dòng)性癲癇和癲癇大發(fā)作有效 脂肪酸類的丙戊酸鈉和丙戊酰胺也都具有較好的抗癲癇效果 苯妥英鈉PhenytoinSodium 化學(xué)學(xué)名為5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮鈉鹽 又名大倫丁鈉 物理性質(zhì) 本品為白色結(jié)晶性粉末 無(wú)臭 味苦 微有吸濕性 易溶于水 溶于乙醇 在氯仿和乙醚幾乎不溶 化學(xué)性質(zhì) 本品的水溶液呈堿性 露置空氣中吸收二氧化碳析出苯妥因 使溶液變混濁 故苯妥英鈉及水溶液均應(yīng)密閉保存 臨用時(shí)新鮮配制 游離的苯妥英加氨試液 形成銨鹽溶解 繼續(xù)滴加硝酸銀試液 產(chǎn)生白色銀鹽沉淀 本品水溶液與二氯化汞試液反應(yīng) 生成白色沉淀 此沉淀不溶于氨試液 藥理作用 本品具有抗癲癇和抗心律失常作用 是癲癇大發(fā)作的首選藥 還可用于癲癇持續(xù)狀態(tài) 對(duì)癲癇小發(fā)作無(wú)效 也用于治療三叉神經(jīng)痛 坐骨神經(jīng)痛及某些心律失常 其他藥物 卡馬西平Carbamazepine 本品對(duì)癲癇精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最有效 對(duì)大發(fā)作 局限性發(fā)作和混合型癲癇也有療效 還可以用于治療外周神經(jīng)痛 第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥 抗精神失常藥是一類對(duì)精神疾病有治療作用的藥物 自上世紀(jì)50年代氯丙嗪用于治療精神病以來(lái) 這類藥物發(fā)展迅速 本類藥物屬于多巴胺受體阻滯劑 對(duì)精神活動(dòng)具有選擇性抑制作用 在不影響病人意識(shí)清醒的情況下 能消除躁狂不安 憂郁 焦慮 精神錯(cuò)亂等癥狀 抗精神失常藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 可分為吩噻嗪類和其他類 一 吩噻嗪類 氯丙嗪 chlorpromazine 是吩噻嗪類的代表藥 上世紀(jì)50年代初 在研究抗組織胺藥異丙嗪的構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)氯丙嗪 并用于臨床 氯丙嗪的發(fā)現(xiàn) 開(kāi)辟了精神病化學(xué)治療的新領(lǐng)域 氯丙嗪雖然療效肯定 但不良反應(yīng)較多 吩噻嗪環(huán) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 在吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn) 2位被氯 三氟甲基 乙?；任娮踊〈?其抗精神病作用加強(qiáng) 其中CF3 Cl COCH3 H 吩噻嗪環(huán)上的氮原子 10位 與側(cè)鏈堿性氨基之間相隔3個(gè)碳原子 是本類藥物的基本特征 縮短或延長(zhǎng)碳鏈都會(huì)對(duì)其生理活性產(chǎn)生影響 10位側(cè)鏈末端的堿性氨基 可以是叔胺 二甲氨基 也可是雜環(huán) 其中以哌嗪衍生物的療效最好 側(cè)鏈上含有脂肪酸酯的吩噻嗪類藥物 藥效維持時(shí)間延長(zhǎng) 典型藥物 鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride 化學(xué)學(xué)名為N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺鹽酸鹽 又名冬眠靈 物理性質(zhì) 本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末 微臭 味極苦 有吸濕性 極易溶于水 易溶于乙醇及氯仿 不溶于乙醚及苯 熔點(diǎn)194 198 化學(xué)性質(zhì) 本品水溶液顯酸性 2 5 水溶液的pH值為4 5 與碳酸鈉 巴比妥類藥物鈉鹽溶液相遇 可生成沉淀 因此 與堿性藥物配伍時(shí) 應(yīng)引起注意 本品結(jié)構(gòu)中的吩噻嗪母核性質(zhì)不穩(wěn)定 易被氧化變質(zhì) 在空氣或日光中放置 漸變?yōu)榧t色 在水溶液中加入抗氧劑 對(duì)氫醌 連二亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉或維生素C等 均可阻止變色 本品水溶液遇氧化劑變色 如加硝酸后 可能形成醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色 同時(shí)生成瞬即消失的白色渾濁 放置 紅色變深 加熱 溶液迅速變?yōu)闊o(wú)色 可供鑒別 藥理作用 臨床主要用于治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐 強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 還可用于治療神經(jīng)官能癥的緊張 焦慮狀態(tài) 奮乃靜Perphenazine 二 其他類 一 丁酰苯類及其衍生物 氟哌啶醇對(duì)躁狂癥及抑郁癥有效 無(wú)吩噻嗪類藥物的毒性反應(yīng) 二 硫雜蒽類 CH 2 CH 2 CH 2 N CH 3 2 S C l 氯普噻噸 本章小結(jié) 鎮(zhèn)靜催眠 抗癲癇 抗精神失常藥 1 鎮(zhèn)靜催眠藥 巴比妥類基本結(jié)構(gòu) 典型藥物 苯巴比妥 司可巴比妥 琉噴妥鈉理化性質(zhì) 弱酸性 水解性 與金屬離子反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系 5位取代基與療效關(guān)系密切 2位可為S 苯并二氮雜卓類 基本結(jié)構(gòu) 典型藥物 地西泮 奧沙西泮 三唑侖 艾司唑侖理化性質(zhì) 水解性構(gòu)效關(guān)系 1 2或4 5并入雜環(huán) 2 抗癲癇藥典型藥物 苯妥英鈉 卡馬西平 3 抗精神失常藥吩噻嗪類基本結(jié)構(gòu) 典型藥物 鹽酸氯丙嗪 奮乃靜理化性質(zhì) 易被氧化其他類