藥理學(xué)-抗精神失常藥課件.ppt

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安徽醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室 Antipsychoticdrugs 第十八章 是由多種原因引起的思維 情感和行為等精神活動障礙的一類疾病 包括 精神分裂癥 躁狂抑郁癥 焦慮癥等 概述 精神失常 抗抑郁藥 吩噻嗪類 氯丙嗪 氟奮乃靜 奮乃靜 硫雜蒽類 氯普噻噸 丁酰苯類 氟哌啶醇 抗躁狂藥 碳酸鋰 三環(huán)類 丙米嗪 苯二氮卓類 非典型抗精神病藥 氯氮平 奧蘭扎平 抗精神失常藥物分類 1 抗精神病藥 2 抗躁狂抑郁癥藥 3 抗焦慮藥 第一節(jié)抗精神病藥 一 吩噻嗪類 氯丙嗪 藥理作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 1 對精神行為的影響 選擇性地抑制動物的條件性回避反應(yīng) 不影響非條件性回避反應(yīng)正常人服用 變得安靜 活動減少 注意力下降 感情淡漠 思維遲緩 嗜睡但易喚醒 醒后頭腦清醒 作用機制與阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)有關(guān) 2 抗精神病作用具有較強的鎮(zhèn)靜作用 對興奮 激動 焦慮 躁狂等癥狀療效較好 精神病患者服用后可消除精神分裂癥的幻覺 妄想 行為障礙等癥狀 緩解思維和情感障礙 恢復(fù)理智和生活自理能力 其作用可能與阻斷中腦 邊緣 中腦皮質(zhì)通路的D2受體有關(guān) 3 鎮(zhèn)吐作用鎮(zhèn)吐作用強大 對妊娠 化學(xué)物質(zhì)和疾病引起的嘔吐均有效 但對暈動性嘔吐 前庭刺激所致 無效 作用機制 小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學(xué)感受區(qū) CTZ 大劑量直接抑制嘔吐中樞 4 對體溫調(diào)節(jié)的影響 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞 使體溫調(diào)節(jié)失靈 隨外界環(huán)境溫度的變化而升降 附注 不僅可使發(fā)熱病人的體溫降低 而且可使正常人的體溫下降 5 增強中樞抑制藥物的作用氯丙嗪可以增強鎮(zhèn)靜催眠藥 麻醉藥 鎮(zhèn)痛藥的作用 2 對植物神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響 降壓作用 可引起直立性低血壓 阻斷 受體 引起血管擴張 抑制血管運動中樞 對心臟直接抑制 有弱的M受體阻斷作用 其表現(xiàn)有口干 便秘 視力模糊 促進催乳素引起乳房腫大和泌乳 抑制催乳素釋放抑制因子 抑制促性腺激素使卵泡刺激素和黃體生成釋放減少 引起排卵延遲 生長激素影響生長發(fā)育促皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素減少 3 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 作用機制 多巴胺受體阻斷學(xué)說1 精神病發(fā)生的可能機制 促進DA釋放的藥物 如苯丙胺 可致急性或慢性妄想型精神分裂癥 目前各種高效抗精神病藥均為DA受體阻斷藥 用3H Halaperidal和3H Spiperone與受體結(jié)合的方法 發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人尾狀核和殼核與上述同位素標(biāo)記的神經(jīng)阻滯劑的結(jié)合力明顯高于對照組病人 突觸后DA受體增敏 PET掃描發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人紋狀體D2受體增加3倍 2 氯丙嗪的DA受體阻斷作用的實驗依據(jù) 能提高動物腦內(nèi)DA主要代謝產(chǎn)物香草酸 HVA 生成率可與3H DA競爭腦內(nèi)DA受體 競爭力強弱與其抗精神病作用強度平行 抗精神病藥是D2受體強大的拮抗劑 但吩噻嗪類及硫雜蒽類與D1受體親合力也很高 而丁酰苯類與D1受體親和力很弱 3 多巴胺受體分型 現(xiàn)將DA受體分為D1 D5五個亞型其中D1 D5藥理學(xué)特征相似 稱為D1樣受體 D1 likereceptor D2 D3 D4藥理學(xué)特征相似 稱為D2樣受體 D2 likereceptor D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián) 激活腺苷酸環(huán)化酶 使cAMP增加 產(chǎn)生興奮性效應(yīng) D2樣受體與Gi蛋白偶聯(lián) 抑制腺苷酸環(huán)化酶 使cAMP減少 阻斷鈣通道開放鉀通道 4 腦內(nèi)多巴胺能通路 黑質(zhì) 紋狀體通路 屬錐體外系 使運動協(xié)調(diào)中腦 邊緣系統(tǒng)通路 與情緒情感有關(guān)中腦 皮質(zhì)通路 與認(rèn)知 思維 感覺 理解和推理能力有關(guān)結(jié)節(jié) 漏斗通路 調(diào)控垂體激素的分泌 5 氯丙嗪抗精神病作用機制 吩噻嗪類等主要是通過阻斷中腦 邊緣系統(tǒng)和中腦 皮質(zhì)系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮治療作用 體內(nèi)過程 口服吸收慢且不安全吸收后分布全身 以腦 肺 肝 脾 腎中較多主要在肝臟代謝 其中7 羥氯丙嗪仍具有藥理活性 1 治療精神病 臨床應(yīng)用 可治療各型精神分裂癥 對急性患者療效較好 對陽性癥狀 I型 效果較好 控制躁狂 興奮 緩解幻覺 妄想 改善某些思維聯(lián)想障礙和運動抑制癥狀 對陰性癥狀 II型 無效 甚至加重癥狀 無根治作用 必須長期服用以維持療效 減少復(fù)發(fā) 治療除暈動癥外的各種嘔吐 如妊娠 尿毒癥 癌癥 放射 藥物中毒 胃腸炎等引起的嘔吐 2 止吐 3 人工冬眠 臨床常用氯丙嗪與哌替啶 異丙嗪組成冬眠合劑 用于嚴(yán)重感染 高熱驚厥 甲狀腺危象和妊娠高血壓綜合征等 目的 降低體溫 基礎(chǔ)代謝 組織耗氧量和器官活動 增加耐受性 減輕機體對傷害性刺激的反應(yīng) 有助于機體度過危險期 不良反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)其他 1 神經(jīng)系統(tǒng) 1 錐體外系癥狀 帕金森綜合征 Parkinson sdisease 肌張力增高 表情呆滯 動作遲緩 震顫 流涎等 靜坐不能 Akathisia 表現(xiàn)坐立不安 反復(fù)徘徊 心煩意亂等 急性肌張力障礙 Acutedystonia 多見于青少年 起病急 主要累及頭頸部 舌 口 眼 面等肌群 造成吞咽困難 口難張開 斜頸 顏面怪象等 原因 DA能神經(jīng)功能減弱 而膽堿能神經(jīng)功能增強 處理 安坦 遲發(fā)性運動障礙 Tardivedyskinesia 僅見于部分長期用藥患者 可見口 舌 咀嚼肌不自主刻板運動 四肢舞蹈樣動作 停藥后難以消失 原因 DA R長期被阻斷 敏感性增加或反饋抑制減弱 使突觸前DA釋放增多處理 氯氮平可使之減輕 而安坦可使癥狀加重 2 神經(jīng)系統(tǒng)其他不良反應(yīng) 藥源性精神失常 陽性 陰性癥狀均可引起 注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征 是因劑量過大 多藥合用引起的體溫調(diào)節(jié)中樞 錐體外系功能紊亂 高熱 肌僵直 妄想 意識不清 循環(huán)衰竭 可致死 處理 停藥 DA激動劑溴隱亭 肌松藥丹曲林和其他對癥治療 2 心血管系統(tǒng) 直立性低血壓持續(xù)性低血壓休克心電圖異常心律失常 3 內(nèi)分泌系統(tǒng) 長期用藥導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂 乳腺增大 泌乳月經(jīng)紊亂兒童生長遲緩 4 其他不良反應(yīng) 過敏反應(yīng) 皮疹 光敏性皮炎急性粒細胞缺乏 血小板減少 再生障礙性貧血肝損害 肝細胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸眼損害 眼結(jié)膜等色素沉著 角膜和晶狀體混濁過量中毒亦可致死 氟奮乃靜 Fluphenazine 類似氯丙嗪 抗精神分裂癥陽性癥狀效果明顯 作用更強 錐體外系不良反應(yīng)也較多 適用于緊張型 妄想型精神分裂癥患者 吩噻嗪類其他藥物 奮乃靜 Perphenazine 作用較氯丙嗪緩和 對幻覺 妄想 淡漠 木僵效果較好 而控制興奮躁動作用不如氯丙嗪 毒性較小 適合老年或伴有重要器官疾病的患者 門診常用作首選藥物 治療急 慢性精神分裂癥 主要口服給藥 二 硫雜蒽類 氯普噻噸 Chlorprothixene 泰爾登 抗幻覺 妄想的作用不及氯丙嗪 但鎮(zhèn)靜作用較強 且有一定的抗焦慮抑郁等作用 特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥 焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥 同類藥 氟哌噻噸 適合于治療抑郁癥狀 禁用于躁狂癥 替沃噻噸 三 丁酰苯類 氟哌啶醇 Haloperidol 選擇性阻斷D2樣受體 抗精神病作用強 明顯控制各種精神運動興奮性癥狀 同時對慢性癥狀也有較好的療效 同類藥 氟哌利多 Droperidol 神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù) 與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用 使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài) 痛覺消失 精神恍惚 反應(yīng)遲鈍 感情淡漠 用于外科麻醉及進行內(nèi)鏡檢查等 亦用于控制精神病人的攻擊性行為 四 非典型抗精神病藥 新型抗精神病藥 廣譜神經(jīng)阻斷藥 為5 HT DA受體阻斷藥 SDA Serotonin dopamineantagonist 阻斷5 HT2A D2受體用途 精神分裂癥較快控制陽性癥狀躁狂癥 因具有較強的鎮(zhèn)靜作用 遲發(fā)性運動障礙主要不良反應(yīng)為粒細胞減少 氯氮平 Clozapine 奧蘭軋平 Olanzepine 第二代非典型抗精神病藥 療效與Clorzapine相似 而無粒細胞減少的不良反應(yīng) 舒必利 Sulpiride 適用于緊張型精神分裂癥 對長期用其他藥物無效的難治性病例也有一定的療效 五氟利多 Penfluridol 尤其適用于慢性患者 第二節(jié)抗躁狂癥藥和抗抑郁癥藥 情感性精神障礙 affectivedisorders 是一種情感活動發(fā)生障礙的精神失常 基本癥狀 情感活動呈現(xiàn)病態(tài)的過分高漲或過分低落分型 單相型 兩者之一單次或反復(fù)發(fā)作 即表現(xiàn)為躁狂癥或抑郁癥雙相型 兩者交替發(fā)作 即為躁狂抑郁癥 情感性精神障礙發(fā)病機制 兒茶酚胺假說 抑郁癥是由于腦內(nèi)去甲腎上腺素能突觸部位的兒茶酚胺 主要是去甲腎上腺素 相對缺乏躁狂癥是兒茶酚胺相對過剩 補充意見抑郁癥可能與5 羥色胺減少有關(guān) 藥理作用 作用與鋰離子有關(guān)對躁狂發(fā)作者有很好的療效 在治療劑量下對正常人的精神活動無明顯影響 一 抗躁狂癥藥 碳酸鋰 作用機制 抑制去極化抑制Ca2 依賴性的NA DA釋放促進兒茶酚胺的再攝取 抑制AC PLC所介導(dǎo)的反應(yīng) 影響Na Ca2 Mg2 的分布 影響糖代謝 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 惡心 嘔吐 腹瀉 乏力 手震顫 口渴多尿 體重增加評價 安全范圍小 易中毒中毒時表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 如意識障礙 精神紊亂 中樞抑制 反射亢進 震顫 應(yīng)定期復(fù)查血鋰濃度 最適濃度0 75 1 25mM 2 0mM 即中毒 三環(huán)類抗抑郁癥藥 非選擇性抑制NA 5 HT再攝取抑制藥 丙咪嗪 選擇性 NA再攝取抑制藥 地昔帕明 選擇性 5 HT再攝取抑制藥 氟西汀其他抗抑郁藥 曲唑酮 二 抗抑郁藥物 一 三環(huán)類抗抑郁癥藥丙咪嗪 Imipramine 對CNS作用 正常人出現(xiàn)抑制性作用 但抑郁癥病人出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象 2 3W后才起效 對植物神經(jīng)系統(tǒng) 阻斷M R作用心血管系統(tǒng)的作用 BP 心律失常 心動過速 藥理作用及應(yīng)用 丙米嗪非選擇性抑制突觸前膜再攝取NA 5 HT 使NA 5 HT在突觸間隙濃度增高 促進突觸傳遞 作用機制 臨床應(yīng)用 治療抑郁癥 內(nèi)源性抑郁癥 更年期抑郁癥效果較好 已可用于強迫癥的治療 小兒遺尿癥 療程 3M 焦慮癥和恐怖癥 伴有焦慮的抑郁癥病人有效 二 NA攝取抑制藥 選擇性的抑制NA的再攝取 用于腦內(nèi)以NA缺乏為主的抑郁癥 尿中MH PG 3 甲 4羥苯乙醇 減少 作用特點是 奏效快 不良反應(yīng)比三環(huán)類少 地昔帕明 Desipramine 選擇性抑制NA再攝取 其效率為抑制5 HT攝取的100倍 主要用于輕 中度的抑郁癥 三 5 HT再攝取抑制藥 具有三環(huán)類的療效 但不良反應(yīng)小 氟西汀 Fluoxetine 強效選擇性抑制5 HT的再攝取 用于抑郁癥 強迫癥 神經(jīng)性貪食癥 與MAO抑制劑合用須注意 5 HT綜合征 不安 激動 胃腸道反應(yīng) 高熱 震顫 心悸 高血壓 昏迷等 四 其他抗抑郁癥藥 曲唑酮 Trazodone 機制可能與抑制5 HT攝取有關(guān) 治療抑郁癥 有一定鎮(zhèn)靜作用 適用于夜間給藥苯乙肼 Phenelzine 不可逆性抑制MAO A和MAO B 適度抑制單胺再攝取 治療輕 中度抑郁癥 特別是伴有焦慮 恐怖癥的患者 重度抑郁癥的二線藥 同類藥 反苯環(huán)丙胺 Theend