阿加曲班合成工藝流程設計說明

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1、 工業(yè)大學醫(yī)學工程學院 項目設計作業(yè) 設計題目：20t/a阿加曲班的合成工藝流程設計 32 / 33 目錄 一、 綜述-----------------------------2 二、 工作流程說明---------------------3 （一） 、工藝流程框圖---------------------------4 （二） 、物料衡算-------------------------------5 （三） 、設備類型與大小---------------------

2、---15 （四） 、帶控制點的工藝流程圖------------------19 （五） 、工藝優(yōu)化說明--------------------------20 （六） 、工藝流程與安全操作說明----------------21 （七） 、三廢排放與防治------------------------26 （八） 、過程技術與GMP規(guī)響應性-----------30 三、小結----------------------------32 一、綜述 阿加曲班為白色、無臭的結晶或結晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S構型混合物組成，

3、其比例約為65∶35。從乙醇結晶，熔點188～191℃。其一水合物：C23H36N6O5S·H2O。 [141396-28-3]。從含水乙醇結晶，熔點176-180℃。[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L鹽酸)。 阿加曲班是一種合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性地結合，從而發(fā)揮競爭性的抑制作用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶。 本組的課程設計題目是：20t/a阿加曲班的合成工藝流程設計。經(jīng)過查閱相關的文獻資料，本組確定的阿加曲班合成路線如下： 該阿加曲班-水合物合成路線共涉與五

4、步反應、各步反應收率較高，操作簡單，工藝穩(wěn)定，純度較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 二、工作流程說明 細化單元操作 工藝流程框圖 工藝路線選擇 查閱相關資料 物料衡算、繪制物料平衡圖 確定生產(chǎn)工藝流程、繪制生產(chǎn)工藝流程示意圖 確定設備類型與大小 工藝流程與安全操作說明、三廢排放與防治、過程技術與GMP規(guī)范響應性 帶控制點的工藝流程圖 （一） 工藝流程框圖 （二） 物料衡算 2.1生產(chǎn)周期： 工序 一 二 三 四 五 六 七 八 九 十 十一 時間 3.5h 4.5h 2h

5、 20h 3h 17h 0.5h 6.5h 1h 12.5h 1h 總時間78h 具體工序時間說明： 工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氫氧化鈉水溶液、縛酸劑碳酸鈉加入反應釜并攪拌使其溶解，降溫至-5~0℃，需0.5h（包括開工前設備檢查），將3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氫呋喃溶液滴加至反應釜中，需0.5h，升溫至25~30℃，繼續(xù)攪拌兩小時，將反應體系PH調(diào)為2.7，合計2.5h?？倳r間3.5h。 工序二：濃縮，加甲醇，再次濃縮，總時間4.5h。 工序三:殘余物過濾，濾餅用純化水洗滌3次，計1h,干燥得中間體1，四氫呋喃加入攪拌使其溶解，計1h?？倳r間2h。 工

6、序四：中間體1的四氫呋喃溶液加入反應釜中，三氯氧化磷溶于四氫呋喃緩慢滴入反應釜中，然后將（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氫呋喃溶液加入反應釜中，半個小時滴加完畢，合計1.5h，滴加三乙胺，升溫至0~5℃，攪拌反應兩小時，合計3h，反應體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層，需時1h，反應體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層，需時1h。濾液進行減壓濃縮，計2h，無水乙醇加入反應釜，25~30℃下攪拌至全溶，調(diào)PH至9~10，計時1h，室溫下攪拌反應至原料點消失，計時10h，反應液減壓濃縮，計時2h，加入水，調(diào)PH為9，計時0.5h,總時間20h。 工序五：將上工序料液用乙酸

7、乙酯萃取兩次，計時1.5h，調(diào)PH為5，用四氫呋喃萃取兩次，計時1.5h，總時間3h。 工序六：將上工序料液用飽和氯化鈉洗滌兩次，合并有機相，減壓濃縮，計時3h，加入無水乙醇溶解，加入冰醋酸，鈀碳，加入高溫反應釜，用氫氣置換，70~80℃反應十二小時，合計14h，總時間17h。 工序七：將上工序反應液用硅藻土過濾,總時間0.5h。 工序八：濾液減壓濃縮，計2h，殘余物中加三氯甲烷，調(diào)PH為5~7，計0.5h,靜置分層，收集有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，計1.5h,濾液在40~50℃下減壓濃縮計時2h,總時間6.5h。 工序九：回流，總時間1h。 工序十：攪拌結晶，總時間12.5

8、h。 工序十一：過濾干燥，總時間1h。 2.2 生產(chǎn)過程中各物質(zhì)的理化性質(zhì) 性質(zhì) 物質(zhì) N-硝基-L-精氨酸 3-甲基喹啉-8-磺酰氯 三 乙 胺 （2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 四 氫 呋 喃 無 水 乙 醇 三 氯 甲 烷 乙 酸 乙 酯 三 氯 氧 化 磷 甲 醇 熔點（℃） 257 158-159 -114.8 閃點：90.5°C -108.4 -114.1 -63.5 -84 1.25 -98 沸點（℃） —— 371.5 89.5 226.1 65-66 78.3

9、 61.3 77 105.8 64.5-64.7 分子式 C6H13N5O4 C10H8ClNO2S C6H15N C9H17NO2 C4H8O C2H6O CHCl3 CH3COOC2H5 POCl3 CH3OH 相對密度 1.659 1.424 0.7 0.969 0.89 0.79 1.50 0.902 1.645 0.7918 摩爾質(zhì)量（g.mol?1) 219.1985 241.69 101.19 171.2368 72.11 46.068 119.39 88.11 153.33 32.04 備注 室溫下保

10、存 閃點178.5℃ 外觀無色油狀液體，有強烈氨臭 水溶性微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多數(shù)有機溶劑 閃點90.5℃ 密 封 保 存 儲存于陰涼、通風的庫房 在光照下遇空氣逐漸被氧化生成劇毒的光氣，故需保存在密封的棕色瓶中。 無色透明液體，易揮發(fā)，對空氣敏感，能吸收水分 無色透明的帶刺激性臭味的液體 密封 保存 2.3 物料衡算 年目標產(chǎn)量 20t 生產(chǎn)余量 1.3t 年工作日 320d 批產(chǎn)量 35kg 批投料時差 12.5h 每批次產(chǎn)量：35kg，則由實驗放大5310倍，令最后阿加曲班原料藥的純度為99%，其他各中間體與原

11、料的純度為95%。 依據(jù)工業(yè)生產(chǎn)實際各個單元操作中產(chǎn)生的損失如表格所示： 單元操作 投料 轉移物料 濃縮 冷卻結晶 干燥 抽濾 總計 損失 0.2% 0.1% 0.2% 0.3% 0.4% 0.2% 1.4% 一：中間體一的制備 產(chǎn)率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,質(zhì)量84kg，投入氫氧化鈉溶液723.78L（922.81kg），碳酸鈉57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯434.268mol(105kg)，四氫呋喃724L(644.36kg)，甲醇977L（773.588kg），純化水362*3L。 1

12、、 反應方程式 2、 物料平衡表 輸入 輸出 名稱 質(zhì)量 組分 名稱 質(zhì)量 組分 N-硝基-L-精氨酸 84kg（361.89mol） 2.287% 中間體一 140kg(315.57mol) 3.812% 3-甲基喹啉-8-磺酰氯 105kg（434.268mol) 2.859% 3-甲基喹啉-8-磺酰氯 17.5kg 0.476% 氫氧化鈉溶液 723.78L（922.81kg 25.124% 碳酸鈉 57.540kg 1.567% 碳酸鈉 54.663kg 1.487% 四氫呋喃 724L(644.3

13、6kg) 17.533% 四氫呋喃 641.1382kg 17.45% 甲醇 977L（773.588kg） 21.045% 甲醇 768.173kg 20.909% 純化水 三次投入量362*3L（1086kg） 29.567% 水 1949.7kg 53.0569% 副產(chǎn)物與雜質(zhì) 31.5kg 0.8576% 損失 70.4279kg 1.906% 總計 3673.298kg 100% 總計 3673.298kg 100% 二：由中間體一合成中間體二 產(chǎn)率82.2%，需中間體一259.4/82.2%=3

14、15.57mol,質(zhì)量315.57*422/ 0.95=140kg,需四氫呋喃1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol(67.452kg)，需三乙胺94.67kg，需飽和食鹽水2367L（3148kg）分兩次投入。 1、反應方程式 （2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 2、物料平衡表 輸入 輸出 名稱 質(zhì)量 組分 名稱 質(zhì)量 組分 中間體一 140kg(315.57mol) 2.656% 中間體二 178kg(259.4mol) 3

15、.377% （2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 67.452kg(394.46mol) 1.2796% （2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 13.49kg 0.2559% 四氫呋喃 1959L（1743.51kg） 33.068% 四氫呋喃 1728.67kg 32.796% 三氯氧化磷 78kg 1.48% 三氯氧化磷 29.529kg 0.5597% 飽和食鹽水 2367L（3148kg） 59.734% 飽和食鹽水 3138.556kg 59.53% 三乙胺 94.67kg 1.796% 副產(chǎn)物與雜質(zhì) 110.63

16、2kg 2.099% 損失 72.761kg 1.38% 總計 5271.632kg 100% 總計 5271.632kg 100% 三：由中間體二合成中間體三 產(chǎn)率為75.4%，中間體二的物質(zhì)的量195.6/75.4%=259.4mol，質(zhì)量 259.4*570/0.95=178kg.需無水乙醇1297L(1024.63kg)，需水217L(217kg)，乙酸乙酯434L(348.068kg)，四氫呋喃872L(776.08kg)，飽和氯化鈉436L(579.88kg),假設加入氫氧化鈉600mol（2.4kg）. 1、反應方程式 氫氧

17、化鈉 2、 物料平衡表 輸入 輸出 名稱 質(zhì)量 組分 名稱 質(zhì)量 組分 中間體二 178kg(259.4mol) 5.694% 中間體三 113kg(159.6mol) 3.61% 無水乙醇 1024.63kg(1297L) 32.778% 副產(chǎn)物與雜質(zhì) 65.646kg 2.1% 氫氧化鈉 2.4kg(600mol) 0.076% 無水乙醇 1021.556kg 32.68% 乙酸乙酯 348.068kg(434L) 11.13% 乙酸乙酯 347.024kg 11.1% 水 217kg(217L) 6.94%

18、 四氫呋喃 771.423kg 24.664% 四氫呋喃 776.08kg(873L) 24.82% 水 214.83kg 6.87% 飽和氯化鈉溶液 579.88kg(436L) 18.55% 氯化鈉溶液 576.9806kg 18.457% 氫氧化鈉 1.36kg 0.0435% 損失 14.2384kg 0.455% 總計 3126.058kg 100% 總計 3126.058kg 100% 四：由中間體三合成中間體四，產(chǎn)率49.8%。中間體三物質(zhì)的量97.4/49.8%=195.6mol，質(zhì)量195.6*

19、553/95%=113.86kg，需無水乙醇1485L(1173kg),需三氯甲烷435L(652.5kg),假設反應釜中沖入400mol（0.8kg）氫氣。 1、 反應方程式： 氫氣 2、 物料平衡表 輸入 輸出 名稱 重量 組成 名稱 重量 組成 中間體3 113.86kg（195.6mol） 5.86% 中間體4 53kg(97.4mol) 2.73% 副產(chǎn)物與雜質(zhì) 61.26kg 3.16% 氫氣 0.8kg(400mol) 0.04% 氫

20、氣 0.4kg（200mol） 0.02% 三氯甲烷 435L(652.5kg) 33.63% 三氯甲烷 647.9325kg 33.40% 無水乙醇 1485L（1173kg） 60.46% 無水乙醇 1164.789kg 60% 損失 12.7785kg 0.65% 總計 1940.16kg 100% 總計 1940.16kg 100% 五：由中間體四精制得阿加曲班，實驗室產(chǎn)率為71%，實際工業(yè)產(chǎn)率為70%。則批產(chǎn)量35kg阿加曲班原料藥中含純阿加曲班 35*99%=34.65kg（68.2mol）。中間體四物質(zhì)的量為68.

21、2/70%=97.4mol，質(zhì)量97.4*508/95%=53kg。由計算得，需純化水2061L。 1、 反應方程式： 2、物料平衡表： 輸入 輸出 名稱 質(zhì)量 組分 名稱 質(zhì)量 組分 粗阿加曲班 53kg(97.4mol) 2.5% 精制阿加曲班 35kg 1.656% 純化水 2061kg（2061L） 97.5% 水 2000kg 94.61% 雜質(zhì) 18kg 2.89% 損失 61kg 2.89% 總計 2114kg 100% 總計 2114kg 100%

22、 2.4 物料平衡圖 （三）確定設備類型與大小 （1） 工序一（縮合） 加入物料： 氫氧化鈉 723.78L 四氫呋喃 724L 選型：一臺公稱容積2000L的K系列K2000不銹鋼反應釜,具體參數(shù)如下； 部件名稱 罐 夾套 填料密封 機械密封 設計壓力（Mpa) 0.2 0.4 0.6 設計溫度（℃） 200 200 200 工作溫度（℃） 0—180 高電壓實驗（KV) 20 瓷層厚度（mm) 0.8—2.0 耐溫差急變性（℃） 冷沖擊110 熱沖擊120 本反應溫度在-5~0℃,廠家可以根

23、據(jù)溫度提供定制。 （2）工序二（減壓濃縮） 上一步反應液 1400L 選型：1臺實際容積V=2000L的ZN-2000減壓濃縮罐. 參數(shù) 加熱釜容積（L) 夾套壓力(Mpa) 蒸發(fā)能力（kg/h 加熱面積（㎡） 冷凝面積（㎡） 冷卻面積（㎡） 受液槽容積（L) 耗能（kg/h) 真空度（Mpa) ZN-2000 2000 <0.09 350 5.5 14 3 185000 403 -0.09 （3）工序三（過濾洗滌干燥） 選型：洗滌過濾干燥一體機，日過濾量約1300L，工作量較小可以選用過濾效果較好，功能較多的一體機。具體參數(shù)

24、如下。 標準型號 過濾面積（㎡） 直徑（mm) 公稱容積（L) 簡體高度（mm) 濾餅高度（mm) 漿葉提升高度（mm) 攪拌電機功率（KW) 設備凈重（Kg) 設備總高（mm) 1200 1.0 1200 1280 1000 250 350 7.5 4147 3835 （4）工序四（縮合+水解） ?縮合 加入物料： 四氫呋喃（總體積） 1959L 三乙胺 135L 飽和食鹽水 2367L ?酯水解 加入無水乙醇 1297L 兩步反應在一個反應釜里進行，因此滿足最大工作量的需求即可，又反應過程中加入氫氧化鈉調(diào)

25、節(jié)pH，且涉與到溫度切換，所以我們選用耐堿且易于溫控的工程容量為6000L的外盤管式不銹鋼反應釜，具體參數(shù)如下： 公稱容量（L) 實際容量（L) 電熱功率（kw) 簡體直徑（mm) 外盤管傳熱面積（m3） 盤管傳熱面積（m3） 結構類型 電機功率（kw) 攪拌速度（n/min) 6000 6600 非電加熱 1800 10.323 8.7 閉式 15 0~160 （5）工序五（萃?。? 選型：一臺逐級逆流篩板塔，基本原理是輕、重相在每塊塔板上錯流流動，結構簡單，萃取效率高，滿足我們工藝上需要快速分離的要求，是常用的液-液萃取設備，為了適應我們的生產(chǎn)

26、量，具體參數(shù)如下； 型號 塔身規(guī)格 塔身材質(zhì) 有效高度 CQ-Z150-S Ф1500mm 不銹鋼 1500mm/2000mm （6）工序六(氫化還原—高溫高壓) 無水乙醇（反應釜中加入的最大液體體積） 1485L 選型：一臺WHF系列強磁力驅(qū)動攪拌高壓釜 容積 徑/高 盤管傳熱面積㎡ 設計壓力Mpa 工作溫度 ℃ 加熱方式 夾套工作壓力 攪拌轉速 r/min 電機功率 kw 3000L 1300/3050 5—8 2.5-10 -40～+450℃ 夾套蒸汽 0.1-1.6 0～500r/min 11/15

27、（7）工序七 選型：硅藻土過濾機其參數(shù)如下； 根據(jù)我們的工作需求（約2t），我們選用面積為0.25㎡,筒體直徑為ф300mm的過濾機。 （8） 工序八（靜置分層+減壓濃縮） 加入液體總體積 520L 由于反應釜中加入三氯甲烷，所以我們選用氟樹脂靜電圖層的公稱容積為1000L的反應釜。具體參數(shù)如下 公稱容積（L） 實際容積（L） 鍋尺寸(mm) 外鍋尺寸(mm) 減速機型號 電機功率kw 攪拌速度n/min 1000L 1215L 1200 1400 B3 5.5 60-80 (9)工序九（回流） 加入純化水體積 2061L 選

28、型：一臺容量為2500L的回流釜，冷凝裝置為列管式冷凝器。 （10）工序十（結晶） 選型：一臺容積為2500L的結晶罐（倒錐型），其相關參數(shù)如下 規(guī)格L 筒直徑фmm 夾套直徑фmm 保濕層фmm 電動機動率KW 攪拌轉速 2500 1400 1500 1700 7.5 90-120 （11）工序十一（過濾干燥） 選用和工序三一樣的洗滌過濾干燥機 說明：對于逐級逆流篩板塔的選擇，主要有以下幾個方面的原因：1.逐級逆流篩板塔耗能較少，相比于離心萃取設備有較高的經(jīng)濟效益。2.逐級逆流篩板塔雖然在一次處理量上少去離心萃取設備，但是此工藝一次所需萃取量

29、較少，能夠符合萃取要求。3.逐級逆流篩板塔運用于第三步的酯水解反應后的萃取分離，對于分離效果有較高的要求，而逐級逆流篩板塔分析其部結構可知：重液在重力以與篩板的作用下，會分散成小液滴，易于輕液萃取劑與之接觸，大幅度的提高萃取效果。 （四）帶控制點的工藝流程圖 （五）工藝優(yōu)化說明 1、 生產(chǎn)甘特圖 由甘特圖可以看出，我們在工序四和工序六會存在物料積存的情況，所以在這兩步中我們都安排了兩臺反應釜。 2、 工藝優(yōu)化 ①在實驗室合成中，工序四和工序六中分別有8h和12h的無水硫酸鈉干燥過程，據(jù)分析，實驗室中進行干燥是為了提高產(chǎn)率，但在后續(xù)的工序中又加入了水，所以我們

30、認為在工業(yè)生產(chǎn)上不必進行此步驟，這樣我們就節(jié)省了20h的生產(chǎn)時間，大大縮短的生產(chǎn)周期。 ②我們每隔12.5h投一批料，為設備的清洗維修留足了時間 ③采用部分步驟雙臺設備的設計，使批產(chǎn)量減少，一方面我們可以選用較小的設備，容易生產(chǎn)操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反應條件更接近實驗室條件，提高產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量。另反應中中有溫度的變化，較小的設備也可以更快的調(diào)節(jié)溫度。 ④我們生產(chǎn)的阿加曲班合成步驟較多，為了減少設備，縮小生產(chǎn)車間面積與降低能耗，我們把在多個步驟合并在一臺反應釜里進行，如工序四進行縮合和水解兩步反應，工序六進行濃縮和氫化還原，符合工業(yè)上盡量減少不必要的閑置設備的要求。 （六）

31、工藝流程與安全操作說明 1.工藝流程說明： （1）中間體一的合成：將84kg N-硝基-L-精氨酸、723.78L25%氫氧化鈉水溶液在混料器中混合，然后加入反應釜中，再將儲物罐中的和57.540kg縛酸劑碳酸鈉加入反應釜中，攪拌使其溶解，冷凍水通過管道流經(jīng)反應釜使反應溫度維持在-5～0℃。反應釜上裝有流量控制閥和溫度顯示裝置，通過控制冷凍水的流速可控制反應體系的溫度。將105kg3-甲基喹啉-8-磺酰氯加入混料器使其溶解于724L四氫呋喃中，緩慢滴加入反應釜中，換熱器保持體系溫度-5～0℃。混合器下端裝有流量控制裝置以控制混合液的滴加速度。滴加完畢后，熱的水蒸氣通過管道流經(jīng)反應釜使反應溫

32、度升溫到25～30℃，繼續(xù)攪拌反應兩小時，然后將反應物加入減壓濃縮罐中。將儲物罐中的1mol/L稀鹽酸加入減壓濃縮罐中以調(diào)節(jié)體系PH值為2.7，在減壓濃縮罐中減壓濃縮。殘余物通入過濾干燥機，并將儲物罐中的977L甲醇加入過濾干燥機中，再次減壓濃縮。將剩余的甲醇和四氫呋喃殘余物通過冷凝器冷凝，并通過回收罐回收。過濾，濾餅在洗滌、干燥、過濾一體機362L純化水洗滌3次，得到中間體一140kg。 （2）中間體二的合成：將140kg中間體一和1243L四氫呋喃混合加入儲物罐中，因加料速度比反應速度快，故將混合物分成兩份分別加入到兩個反應釜中，使兩個反應釜同時進行反應，并使冷凍水通過管道流經(jīng)反應釜以維

33、持反應溫度為（-10±5）℃。將78kg三氯氧化磷和369L四氫呋喃在混合器中混合后緩慢滴加入兩個反應釜中，冷凍水通過管道流經(jīng)混合器以控制滴加溫度為（-10±5）℃，滴加完畢后，將67.452 kg（2R，4R）-4 甲基-2- 哌啶甲酸乙酯和355L四氫呋喃在混合器中混合，緩慢滴加入兩個反應釜中，用冷凍水通過管道流經(jīng)混合器以控制滴加溫度為（-10±5）℃，30min 滴加完畢后，將94.67kg三乙胺滴加入兩個反應釜中。滴加完畢后，冷水通過管道流經(jīng)反應釜以保持體系溫度為0～5℃，繼續(xù)攪拌反應2h后，反應體系在洗滌、干燥、過濾一體機用2367L飽和食鹽水洗滌2 次，再收集、合并有機層，得到中間

34、體二178kg。殘余的四氫呋喃通過回收罐回收。 （3）中間體三的合成：將第一批生產(chǎn)出來的中間體2和1297L無水乙醇加入反應釜。在25~30℃下攪拌至全溶，滴加氫氧化鈉溶液調(diào)PH至9~10，室溫下繼續(xù)攪拌10h至反應原料點消失。然后通過調(diào)節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度40~45℃，將反應液進行減壓濃縮。加入217L水，NaOH2.4Kg，調(diào)PH為9。加入434L乙酸乙酯萃取兩次，棄去有機相，并將有機相通入廢料存儲罐，回收乙酸乙酯。在水相中加入鹽酸調(diào)節(jié)PH為5，再加入873L四氫呋喃萃取兩次，用436L飽和氯化鈉洗滌兩次，將水相導出反應釜到廢料存儲罐中。將釜中有機相進行減壓濃縮。得到中間體3，并將濃

35、縮出來的四氫呋喃通入冷凝器，冷凝后進入廢料存儲罐進行回收。在第一批進入反應釜12.5h后，將下一批生產(chǎn)出的中間體2加入到另一反應釜中，并進行和第一批一樣的操作。從而提高生產(chǎn)效率。 （4） 中間體三的合成：在混料槽中將上一步生產(chǎn)出的中間體三用1173Kg無水乙醇溶解，并加入冰醋酸，鈀碳，倒入高溫反應釜。打開氫氣閥門，通入氫氣，用氫氣進行置換。通過調(diào)節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度為70~80℃反應十四小時，然后將反應液通入硅藻土過濾機中過濾，濾液重新通入反應釜中減壓濃縮。將濃縮出的無水乙醇等物質(zhì)通入冷凝器中，冷凝后通入到廢料存儲罐中。在殘余物中加入435L三氯甲烷，并用碳酸氫鈉調(diào)PH為5~7，靜置分層，

36、將水相導出反應釜，處理回收。剩余的有機相用2367L飽和氯化鈉溶液洗滌，過濾。通過調(diào)節(jié)熱蒸汽進入量控制溫度為40~50℃，進行減壓濃縮。得到中間體四，并將濃縮出來的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到廢料存儲罐中， （5）阿加曲班一水合物的制備：將中間體四加入回流罐中。打開純化水控制閥，加入2061kg純化水。加熱回流1h后，將反應液通入冷凝器緩慢冷卻至0℃，結晶12.5小時后，再通入過濾機中過濾，得到阿加曲班。 2.安全操作說明： 阿加曲班的合成過程中會產(chǎn)生大量的中間產(chǎn)物和雜質(zhì)，它們和原料、溶劑等或多或少都會對人體和生產(chǎn)安全造成不良影響。因此，我們必須首先了解它們的安全性和防治措施。

37、 （1） 碳酸鈉為反應過程中的縛酸劑，合成中間體一時用于促進反應的進行，消耗反應中產(chǎn)生的酸。它具有刺激性和腐蝕性。直接接觸可引起皮膚和眼灼傷。生產(chǎn)中吸入其粉塵和煙霧可引起呼吸道刺激和結膜炎，還可有鼻粘膜潰瘍、萎縮與鼻中隔穿孔。接觸本品的作業(yè)工人呼吸器官疾病發(fā)病率升高。誤服可造成消化道灼傷、粘膜糜爛、出血和休克。建議操作人員佩戴自吸過濾式防塵口罩，戴化學安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴橡膠手套。避免產(chǎn)生粉塵。避免與酸類接觸。配備泄漏應急處理設備。倒空的容器可能殘留有害物。稀釋或制備溶液時，應把堿加入水中，避免沸騰和飛濺。 （2） 四氫呋喃為反應過程中的溶劑、萃取劑，便于物料的反應運輸與分

38、離。該物質(zhì)有毒、具刺激性且極度易燃。高濃度吸入后可出現(xiàn)頭暈、頭痛、胸悶、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、惡心、嘔吐等癥狀。其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物。遇高熱、明火與強氧化劑易引起燃燒。接觸空氣或在光照條件下可生成具有潛在爆炸危險性的過氧化物。其蒸氣比空氣重，能在較低處擴散到相當遠的地方，遇火源會著火回燃。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩)，戴安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿類接觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應品種和數(shù)量的消防器材與泄漏

39、應急處理設備。 （3） 稀鹽酸為調(diào)PH用，接觸其蒸氣或煙霧，可引起急性中毒，出現(xiàn)眼結膜炎，鼻與口腔粘膜有燒灼感，鼻衄、齒齦出血，氣管炎等。眼和皮膚接觸可致灼傷。操作盡可能機械化、自動化。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具(全面罩)，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。遠離易燃、可燃物。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與堿類、胺類、堿金屬接觸。搬運時要輕裝輕卸，防止包裝與容器損壞。配備泄漏應急處理設備。 （4） 甲醇在第一步被用來溶解殘余物，以便過濾殘余物，在第三步被用作展開劑。它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有麻醉作用；對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜有特殊選擇作用，引起病變；可致代性酸中毒。皮膚出現(xiàn)脫脂、皮炎等。生產(chǎn)時

40、應遠離火源，保持容器緊密封閉，穿戴合適的防護服和手套。采用防爆型照明、通風設施。禁止使用易產(chǎn)生火花的機械設備和工具。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩)，戴化學安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿金屬接觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應品種和數(shù)量的消防器材與泄漏應急處理設備。 （5） 三氯氧化磷為第一步反應的原料，非常易燃，具劇毒性、強腐蝕性、強刺激性，可致人體灼傷。車間溫度高與相對濕度低時，易發(fā)生吸入中毒。操作盡可能機械化、自動化。建議操作人員

41、佩戴自吸過濾式防毒面具(全面罩)，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。避免產(chǎn)生煙霧。防止煙霧和蒸氣釋放到工作場所空氣中。避免與還原劑、活性金屬粉末、醇類接觸。尤其要注意避免與水接觸。配備泄漏應急處理設備。 （6） 無水乙醇為第三步反應溶解中間體二的溶劑，易燃，具刺激性。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩)，穿防靜電工作服。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿金屬、胺類接觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應品種和數(shù)量的消防器材與泄漏應急處理設備。 （7） 三乙胺為第三步反應的縛酸劑，易燃，對

42、呼吸道有強烈的刺激性，吸入后可引起肺水腫甚至死亡。眼與皮膚接觸可引起化學性灼傷。生產(chǎn)時應降低環(huán)境溫度，遠離火源，萬一接觸眼睛，立即使用大量清水沖洗并送醫(yī)診治；出現(xiàn)意外或者感到不適，立刻到醫(yī)生那里尋求幫助；穿戴合適的防護服、手套并使用防護眼鏡或者面罩。、建議操作人員佩戴導管式防毒面具，穿防毒物滲透工作服，戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類接觸。充裝要控制流速，防止靜電積聚。配備相應品種和數(shù)量的消防器材與泄漏應急處理設備。 （8） 氫氧化鈉用來調(diào)節(jié)PH，使反應溶液呈堿性，有強烈刺激性和腐蝕性。粉塵刺激眼和

43、呼吸道，腐蝕鼻中隔；皮膚和眼直接接觸可引起灼傷。建議操作人員佩戴頭罩型電動送風過濾式防塵呼吸器，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。遠離易燃、可燃物。避免產(chǎn)生粉塵。避免與酸類接觸。配備泄漏應急處理設備。倒空的容器可能殘留有害物。稀釋或制備溶液時，應把堿加人水中，避免沸騰和飛濺。 （9） 二氯甲烷為展開劑，有麻醉作用，主要損害中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)。輕者可有眩暈、頭痛、嘔吐以與眼和上呼吸道粘膜刺激癥狀；較重者則出現(xiàn)易激動、步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)、嗜睡，可引起化學性支氣管炎。重者昏迷，可有肺水腫。密閉操作，局部排風。建議操作人員佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化學安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴防化學

44、品手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與堿金屬接觸。配備相應品種和數(shù)量的消防器材與泄漏應急處理設備。 （10） 乙酸乙酯為萃取劑，分離第三步反應中的水相和有機相，對眼、鼻、咽喉有刺激作用。高濃度吸入可引進行性麻醉作用，急性肺水腫，肝、腎損害。持續(xù)大量吸入，可致呼吸麻痹。有致敏作用，因血管神經(jīng)障礙而致牙齦出血；可致濕疹樣皮炎。操作時建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具(半面罩)，戴化學安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠耐油手套。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿類接

45、觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。 （11） 冰醋酸為催化劑，促進中間體四的生成，吸入蒸氣對鼻、喉和呼吸道有刺激性。對眼有強烈刺激作用。皮膚接觸，輕者出現(xiàn)紅斑，重者引起化學灼傷。操作環(huán)境應通風良好，遠離火種、熱源，避免與氧化劑、堿類接觸。 （12） 氫氣為反應還原劑，置換反應釜，與空氣混合能形成爆炸性混合物，遇熱或明火即爆炸建議操作人員穿防靜電工作服。遠離火種、熱源，工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止氣體泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、鹵素接觸。在傳送過程中，鋼瓶和容器必須接地和跨接，防止產(chǎn)生靜電。配備相應品種和數(shù)量的消防器材與泄漏應急處理設備。 （1

46、3） 三氯甲烷用于溶解第四步反應中的殘余物，有毒，為可疑致癌物，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有麻醉作用，對心、肝、腎有損害。 吸入或經(jīng)皮膚吸收引起急性中毒。液態(tài)可致皮炎、濕疹，甚至皮膚灼傷。 主要引起肝臟損害，并有消化不良、乏力、頭痛、失眠等癥狀，少數(shù)有腎損害與嗜氯仿癖。密閉操作，局部排風。建議操作人員佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化學安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴防化學品手套。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與堿類、鋁接觸。配備泄漏應急處理設備?？梢姡糠治镔|(zhì)具有刺激性、毒性、易燃易爆性，操作人員必須經(jīng)過專門培訓，嚴格遵守操作規(guī)程。我們應做好生產(chǎn)裝置的密閉性，加強通風，避免人為或機器發(fā)出

47、的明火和電火花，隨時做好突發(fā)事故應急工作。 （七）三廢排放與防治 按日產(chǎn)量35KG計算 物質(zhì) 三氯甲烷 甲醇 乙醇 乙酸乙酯 四氫呋喃 飽和氯化鈉溶液 三氯氧化磷 質(zhì)量（KG） 650 770 2190 350 3150 3720 30 1.三乙胺的回收處理：為改進制藥生產(chǎn)中敷酸劑三乙胺的回收方法，通過用氨水洗滌處理含三乙胺鹽酸鹽、苯混合物的方法，研究模擬了用氨回收三乙胺的可行性，結果表明在油水兩相共存的條件下，氨可以置換出三乙胺鹽酸鹽中的三乙胺，三乙胺溶解在苯中，可與苯一起蒸出。三乙胺與氨在水溶液中的PKb值分別為3.25、4.76，表明三乙胺的堿

48、性強于氨，氨不能置換出三乙胺鹽酸鹽中的三乙胺。按此常識，水洗可除去殘存于苯相中過量的氨，隨著水洗次數(shù)的增加，殘存的氨逐漸減少，廢水pH值應逐漸變小，但事實卻是pH 先逐漸變大，然后逐漸變小，最后趨于穩(wěn)定。對此異?，F(xiàn)象的解釋，我們認為，三乙胺易溶于苯而微溶于水，在苯、水兩相間存在相平衡，在用氨水洗滌發(fā)生了如下反應： 析出的三乙胺絕大部分進入苯相，只有微量存在于水相中。在反應混合物中，存在水溶性的氯化銨與過量的未反應的氨，由于氨易揮發(fā)存在于氣相與苯相微量的水中，氨比氯化銨更難洗去。在初始階段即氨水洗滌(0次水洗)到第3次水洗，洗滌廢水中氯化銨的水解(強酸弱堿鹽水解呈酸性)與氨與三乙胺在水中離

49、解的綜合作用決定pH 值的大小，隨著水洗次數(shù)的增加，廢水中氯化銨的含量越來越少，其水解對pH 的降低作用越來越弱，氨與三乙胺在水中的離解逐漸成為決定pH 的主要因素，廢水pH 值逐漸變大，直至第3 次水洗，氯化銨被完全洗去，廢水pH 達到最大值；在第2階段即第3次水洗到第5次水洗，隨著氨的逐漸洗去，氨在水中離解對 pH 的增大作用逐漸變?nèi)?，pH 值逐漸降低；在第3 階段即第 5 次水洗以后，氨被完全洗去，三乙胺在水中離解是決定pH 的唯一因素，由于三乙胺在水相中濃度基本不變，pH 趨于穩(wěn)定。第5 次以后，pH 稍有波動，是由于酸度計測量誤差所致?？梢?，洗滌廢水pH 出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，是在相平衡存在

50、下，較弱的堿“氨”置換較強的堿“三乙胺”的結果。 2.四氫呋喃的回收處理：利用四氫呋喃-水體系的共沸物組成隨著壓力出現(xiàn)較大變化的特性,建立了常壓塔-高壓塔雙塔精餾系統(tǒng)。應用Aspen Plus軟件對構建的雙塔精餾系統(tǒng)進行系統(tǒng)的模擬研究,在此基礎上進一步優(yōu)化了相關的操作,獲得了一套優(yōu)化的操作參數(shù)數(shù)據(jù)。在最優(yōu)操作參數(shù)下,四氫呋喃從制藥廢液中的回收率達到99.0%以上,四氫呋喃產(chǎn)品的純度達到99.0%。四氫呋喃(THF)是一種重要的有機化工與精細化工原料,又是優(yōu)良的工業(yè)溶劑,在工業(yè)生產(chǎn)中,它作為溶劑使用時經(jīng)常會帶入水等雜質(zhì)[1],使四氫呋喃因含有雜質(zhì)而不能重復使用,直接廢棄,既浪費,又污染環(huán)境,

51、不符合節(jié)能減排的發(fā)展要求。為建立四氫呋喃的回收工藝系統(tǒng),必須首先了解THF-H2O體系的物理性質(zhì)。本文中采用AspenPlus軟件得到THF-H2O二元物系在不同壓力下氣液組成關系圖,如圖1所示(圖中壓力單位為標準大氣壓atm,1 atm=101133 kPa,下同)。從圖1可以看出THF-H2O二元物系中存在著共沸點,且共沸物組成隨著壓力的改變而出現(xiàn)較大變化。為此,可以建 立常壓、高壓雙塔差壓串聯(lián)精餾系統(tǒng)[6],應該能達到提純四氫呋喃的目的。 (1)根據(jù)THF-H2O體系的共沸組成隨壓力發(fā)生較大變化的特性,建立雙塔差壓精餾系統(tǒng)回收四氫呋喃,采用Aspen Plus軟件模擬該系統(tǒng)的回收

52、工藝能夠充分回收四氫呋喃。 (2)采用Aspen Plus軟件中RADFRAC模型確定了差壓精餾系統(tǒng)中雙塔的操作參數(shù)。運用AspenPlus中靈敏度分析工具,對雙塔進料位置、回流比與高壓塔操作壓力進行靈敏度分析,得到了操作參數(shù)的最優(yōu)變量圍,同時作為THF回收精餾操作的控制變量和調(diào)優(yōu)變量,為THF回收精餾系統(tǒng)的優(yōu)化提供依據(jù)。 (3)運用Aspen Plus的優(yōu)化工具對雙塔操作參數(shù)進行優(yōu)化,在保證四氫呋喃純度的前提下,得出了雙塔精餾操作的最優(yōu)操作參數(shù)分別為:常壓塔進料位置為第9塊板,回流比119;高壓塔進料位置為第9塊板,回流比為319,操作壓力為9 atm。運用最優(yōu)操作參數(shù),雙塔差壓精餾使回

53、收的四氫呋喃純度達到99.0%,通過差壓精餾實驗得到的結果與模擬結果基本吻合,達到了四氫呋喃的回收目的。 3.三氯甲烷的回收處理：三氯甲烷是無色透明易揮發(fā)液體， 有特殊甜味。特點為：沸點 61．6 ℃，微溶于水；不易燃燒，但長期暴露在空氣中可以燃燒， 發(fā)出火焰或高溫；有麻醉性，有毒，被認為是致癌物質(zhì)。 在水中的溶解度為 0.8 g/100 mL。我們通過查閱資料發(fā)現(xiàn),用蒸餾法對三氯甲烷廢液進行回收,并用回收試劑(以下簡稱試劑1)與市售分析純?nèi)燃淄樵噭?以下簡稱試劑2)做對比實驗,具有良好的效果,并取得一定經(jīng)濟效益。經(jīng)大量實驗證明,三氯甲烷的最佳回收實驗條件是:水浴鍋溫度為88 ~ 92e

54、,冷凝水流量為150 ml/min,三氯甲烷沸點為5915 ~ 6215e,平均回收率為78%。試劑1與試劑2對比實驗結果分別用試劑1和試劑2做標準曲線、五日空白實驗與測定樣品實驗,測定方法同5水和廢水監(jiān)測分析方法6(第3版)。標準曲線對比實驗結果標準曲線對比實驗結果見表1。 根據(jù)實驗結果,對2條曲線的剩余標準偏差和曲線斜率(b值)作統(tǒng)計學檢驗,剩余標準偏差F=1101,小于F(6,6)=4128;斜率統(tǒng)計檢驗t= 01028,小于t(0105,12)=21129。結果表明二者均無顯著性差異。五日空白對比結果見表2。 由表2可看出,試劑1和試劑2最低檢出限值均低于規(guī)定值(0105

55、0 mg/L)。 4.三氯氧化磷的排放處理：三氯氧磷是一種工業(yè)化工原料，為無色透明的發(fā)煙液體。無色透明的帶刺激性臭味的液體，在潮濕空氣中劇烈發(fā)煙，水解成磷酸和氯化氫，進一步生成HP2O4Cl3。排放處理前應參閱國家和地方有關法規(guī)。倒入碳酸氫鈉溶液中，用氨水噴灑，同時加碎冰，反應停止后，用水沖入廢水系統(tǒng)。 5.甲醇、乙醇的處理：對于這兩種物質(zhì)，它們都作為溶劑使用，而且沸點較低，使用量較大，因此，我們可以再各步濃縮反應時，將其蒸餾回收，從而達到物質(zhì)的循環(huán)利用。 6.乙酸乙酯的回收處理：乙酸乙酯在此工藝中作為萃取劑使用，可以回收利用?？梢允褂谜麴s法回收利用。 7.鈀碳的回收：（1）浸出法是用

56、酸(鹽酸一氯酸鈉、鹽酸一雙氧水或王水)將鈀從廢催化劑中浸出，過濾后，用鐵粉或鋅粉置換濾液中的鈀。得到的粗鈀再次用}昆酸或王水溶解后，采用氯鈀酸銨沉淀法和二氯二胺絡亞鈀法提純，得到高純度的海綿鈀。該法的鈀浸出率低、浸出時間較長，但廢催化劑中的鈀不易流失。 （2） 燒法是將廢催化劑高溫下焙燒，除去其中的碳和有機物，以堿性甲醛溶液或甲酸還原燒渣，過濾后，用鹽酸一雙氧水或王水將濾渣溶解，得到鈀溶液。鈀溶液通過離子交換樹脂得到氯化亞鈀或采用氨水絡合和酸化沉鈀，最后用水合肼還原得到純海綿鈀。 用此法應設法減少在焚燒過程中鈀的流失。 1）焚燒法處理廢鈀碳催化劑可將碳與鈀有效地分離，焚燒后需用還原劑充分

57、還原，過程簡單、技術可靠、成本低、回收率高。 2)氨水絡合和酸化沉鈀能最大程度地除去雜質(zhì)，提高鈀的純度。 3)參照本法，可處理其他種類的含鈀廢催化劑，具有良好的經(jīng)濟效益和社會效益。 8.氯化鈉的回收處理：對于氯化鈉溶液，我們在此工藝量使用氯化鈉溶液作為洗滌液,每批使用量共計3720L。如果使用一般的方法回收，將會浪費大量的能源。因此，我們想到能夠修建兩個大型的水池，通過太的晾曬，將水分蒸發(fā)，從而粗制出氯化鈉，然后再精制得到氯化鈉的純品。 總結：使用整套三廢處理與物質(zhì)回收方案，我們可以將四氫呋喃、乙醇、甲醇、三乙胺、鈀碳等物質(zhì)進行反復利用，達到節(jié)能減排的效果；而對于三氯氧化磷等有害物質(zhì)，

58、我們采取了排放措施，對其進行了處理，使其排放不影響環(huán)境，從而實現(xiàn)清潔生產(chǎn)的目的，這也是每個制藥人心的期許！ （八） 過程技術與GMP規(guī)響應性 1.GMP規(guī)參考： 第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程與相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告； 第七十一條 設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以與必要時進行的消毒或滅菌。 第

59、七十二條 應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應的操作記錄。 第七十四條 生產(chǎn)設備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。 第七十五條 應當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。 第九十六條 制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民國藥典》的質(zhì)量標準與相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。 第九十七條 水處理設備與其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質(zhì)量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。

60、第九十八條 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。 2.根據(jù)GMP規(guī)設計的質(zhì)量監(jiān)控方案 （1）氫氧化鈉是強堿，具有腐蝕性，故我們選用了不銹鋼反應釜，符合GMP標準。 （2）鹽酸是一種活潑的一元無機酸，其具有強烈的腐蝕性和氧化性，能和許多金屬發(fā)生反應，所以我們選用了不銹鋼反應釜，符合GMP標準。 （3）甲醇為無色透明、易燃、易揮發(fā)的液體，對設備和操作流程有一定的要求，而我們的設計符合這些要求和GMP規(guī)。 （4）三氯甲烷有毒，操作人員應佩戴直接式防毒面具（半面罩），戴化學安全防護眼鏡，

61、穿防毒物滲透工作服，戴防化學品手套，這符合GMP規(guī)。 （5）乙酸乙酯有強烈的醚似的氣味，清靈、微帶果香的酒香，易擴散，不持久，易燃，操作時應加以注意。 （6）用于洗滌產(chǎn)品的水應該是符合GMP要求的純化水。 （7）在獲取最后產(chǎn)品時，嚴格遵循GMP規(guī)，避免細菌污染，產(chǎn)品干燥，包裝，檢驗，運輸，儲存，每一步都需實現(xiàn)無菌化。 （8）所加輔料應嚴格執(zhí)行GMP相應原輔料標準，以減少雜質(zhì)出現(xiàn)和不可控反應的發(fā)生。 （9）萃取時選用串聯(lián)的方式,但是只加一次的萃取劑,新鮮的萃取劑從后級加入以便能最大的程度的萃取出翠余相中的物質(zhì),再循環(huán)加入前一級(最終的萃取相從第一級出來),最大程度地節(jié)約萃取劑的用量,同

62、時也達到了最好的萃取效果,符合GMP經(jīng)濟合理和安全的要求。 在靜置后分離的操作中,我們通過不同的閥門來控制不同相的流出,減少了泵的使用,也節(jié)約了能源。 （10）年工作日為320天,留了充足的維修時間,符合現(xiàn)實要求，符合GMP要求。 （11）在生產(chǎn)過程中，對于溫度的控制使用了較為精密的儀表，這符合GMP的相關要求。 三：小結 利用三個星期的空余時間，我們小組六個人完成了《20t/a阿加曲班的合成工藝流程設計》課程作業(yè)，整個過程中我們每個人都力盡所能地把自己所學到的知識運用于作業(yè)的各個環(huán)節(jié)，并在老師的耐心輔導下不斷完善。 此次的課程設計作業(yè)，使我們加深了對本專業(yè)的認識，鍛煉了

63、我們面對問題解決問題的勇氣，更重要的是使我們深刻體會到了團隊的力量。由于課程設計包含較多的環(huán)節(jié)，我們通過任務分配把各項工作劃分給每個成員，最后再集中討論，指出問題，然后再返回修改。來來回回的幾次修改，力求達到可行性較高的設計。這之間我們發(fā)現(xiàn)了我們自身存在的一些問題，例如對專業(yè)知識素養(yǎng)的欠缺，這體現(xiàn)在對設備選型上出現(xiàn)的種種問題，設備功能考慮不全面，不熟悉設備的特點，都使我們在這環(huán)節(jié)的作業(yè)上很費力氣。如果我們能在平時的學習中主動了解相關的容，那么我們在此環(huán)節(jié)的設計會比較容易。還有就是發(fā)現(xiàn)對于我們學過的一些專業(yè)知識不能夠牢記于心，例如CAD的使用來說，上學期學過，這學期再用就很難快速掌握。這說明我們平時沒有認真復習自己所學的知識。 通過此次的課程設計作業(yè)，我們發(fā)現(xiàn)了自身的不足，相信會在以后的學習生活中有所改善。我們也會珍惜在這次作業(yè)中學到的寶貴經(jīng)驗，運用于以后的學習生活中，面對問題不退縮，面對壓力不氣餒，做好自己的本職工作，學會與他人溝通合作。 在這里還要特別感老師的細心指導，也感我們組員的團結合作以與支持！