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1、醫(yī)學細胞生物學第十二章 細胞信號轉(zhuǎn)導 細胞信號轉(zhuǎn)導的概念：通過信號分子對細胞的生命活動進行調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。信號轉(zhuǎn)導概述細胞信號轉(zhuǎn)導過程包括： 胞外信號分子，即信號轉(zhuǎn)導途徑中的第一信使，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、光子等； 細胞表面以及細胞內(nèi)部能接受這些化學信號分子的受體； 受體將信號分子所攜帶的信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號分子 - 第二信使； 信號轉(zhuǎn)導過程中的蛋白質(zhì)變化及其所引發(fā)的細胞行為的改變。 信號轉(zhuǎn)導概述第一節(jié) 細胞外信號 細胞所接受的信號 包括物理信號（光、熱、電流）和化學信號 在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學信號，也統(tǒng)稱為第一信使（first messenger） 細胞外信號從化學結構
2、分：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）、以及氨基酸、核苷酸、脂類和膽固醇衍生物等。從產(chǎn)生和作用方式分：1.激素（由內(nèi)分泌細胞合成，作用距離遠，范圍大，持續(xù)時間長）2.神經(jīng)遞質(zhì)（由神經(jīng)元釋放，作用時間和距離短）3.局部化學介質(zhì)（由某些特殊細胞分泌，作用于附近的靶細胞）胞外信號分類細胞外信號從細胞效應分：激動劑和拮抗劑。第二節(jié) 受體 - 特異性中轉(zhuǎn)作用受體的化學本質(zhì)是蛋白質(zhì)受體（receptor）：存在于細胞膜上或細胞內(nèi)具有特定功能的蛋白質(zhì)，它能特異性識別并結合胞外信號分子，并將這一信號轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)的一系列生物化學反應，使細胞對外界刺激產(chǎn)生相應的效應。 與受體結合的生物活性物質(zhì)，稱為配體(lig
3、and).受體和配體的結合，能使胞外信號轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)的信號分子，實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導的功能。受體受體種類：膜受體和胞內(nèi)受體大多數(shù)受體是膜蛋白，即膜受體（結合親水型配體）胞內(nèi)受體本身是DNA結合蛋白（結合親脂型配體）特殊的轉(zhuǎn)位受體：配體與受體的特異性結合介導細胞的內(nèi)吞作用，形成內(nèi)吞體從而將配體分子帶入細胞。 膜受體膜受體大約包括20個家族主要的三種類型：離子通道型受體，G蛋白耦聯(lián)受體，具備酶活性的受體受體1. 離子通道型受體受體與離子通道耦聯(lián)，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細胞，其信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。受體作用機理：神經(jīng)遞質(zhì)通過與受體的結合而改變通道蛋白的構象，導致離子通道的開啟或關閉，改變質(zhì)膜的離子通透性
4、，瞬間將胞外化學信號轉(zhuǎn)換為電信號，繼而改變突觸后細胞的興奮性。2. G蛋白偶聯(lián)受體為七次跨膜受體（seven-helix receptor），與相應的配體結合后，觸發(fā)受體蛋白的構象改變，后者再進一步調(diào)節(jié)G蛋白的活性而將配體的信號傳遞到細胞內(nèi)，故稱為G蛋白偶聯(lián)受體。分布廣泛，類型多樣。如激素受體，神經(jīng)遞質(zhì)受體，光激活受體，嗅覺受體等。受體 G蛋白偶聯(lián)受體的共同結構特征： 由一條多肽鏈組成，含有7個跨膜螺旋區(qū)域； 其氨基末端朝向細胞外，而羧基末端則朝向細胞內(nèi)基質(zhì)，有4個胞外區(qū)和4個胞內(nèi)區(qū)； 在氨基末端帶有一些糖基化的位點，而在細胞內(nèi)羧基末端的第三個袢和羧基末端各有一個在蛋白激酶催化下發(fā)生磷酸化的位
5、點，這些位點與受體活性調(diào)控有關。G蛋白識別區(qū)域磷酸化位點受體G蛋白由三個不同亞基組成的GTP結合蛋白，稱為異三聚體G蛋白或G蛋白。G蛋白耦聯(lián)受體信號（激素、光、氣體）G蛋白效應蛋白(酶和離子通道)。 G蛋白的效應蛋白：離子通道，腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶A2，磷酸二酯酶等。效應蛋白的種類取決于細胞的類型和亞單位的類型（激活型的Gs和抑制型的Gi）。受體G蛋白的活化 （區(qū)別于激活型的Gs和抑制型的Gi）受體G蛋白耦聯(lián)受體調(diào)控離子通道 受體cAMP信號分子參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控G蛋白耦聯(lián)受體激活腺苷酸環(huán)化酶 受體3. 酪氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸激酶（tyrosine kinase，trk）有兩種主要
6、類型： 一種存在于細胞質(zhì)中，它受細胞內(nèi)其他化學信號的調(diào)控，激活后使底物蛋白上酪氨酸殘基磷酸化 另一種是位于細胞膜上起受體作用的酪氨酸激酶，故也稱為受體酪氨酸激酶（receptor trk）。受體酪氨酸激酶受體胞外部分為配體結合區(qū)，配體包括胰島素、類胰島素生長因子、血小板生長因子、集落刺激因子和表皮生長因子等。胞內(nèi)部分為激酶活性區(qū)，具有酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶受體信號通路當配體與配體結合區(qū)結合后，通過蛋白質(zhì)構象的變化，使位于細胞質(zhì)部分的激酶活性區(qū)的酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化（autophosphorylation）?？梢耘c具有SH2結構域的蛋白質(zhì)（如激酶，磷酸酶等）結合并使之激活，激活后的蛋白
7、質(zhì)進一步催化細胞內(nèi)的生物化學反應，從而把細胞外的信號轉(zhuǎn)導到細胞內(nèi)。 受體酪氨酸激酶受體家族受體胞內(nèi)受體 分為胞漿受體和核受體 胞內(nèi)受體的配體多為脂溶性小分子甾體類激素，以類固醇激素類較為常見；此外，也包括甲狀腺素類激素、維生素D等。 配體直接以簡單擴散的方式或借助于某些載體蛋白跨越靶細胞膜，與位于胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體結合。受體胞內(nèi)受體介導的基因表達調(diào)控胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，其氨基末端具有轉(zhuǎn)錄激活功能。羧基末端是配體結合的區(qū)域，同時對于受體二聚化及轉(zhuǎn)錄激活也有重要作用。DNA結合區(qū)域富含半胱氨酸殘基，具兩個鋅指結構，能與DNA結合。 受體受體作用的特點受體選擇性地與配體結合配體具備強的親和力受體
8、-配體結合的可飽和性受體-配體結合的可逆性受體-配體的結合通過磷酸化/去磷酸化進行調(diào)節(jié)受體第三節(jié) 細胞內(nèi)信使受體被激活后在細胞內(nèi)產(chǎn)生的，能介導細胞信號轉(zhuǎn)導的活性物質(zhì)，稱為第二信使（second messenger）。通常為小分子物質(zhì)：細胞內(nèi)信使疏水性物質(zhì)，存在于膜上（如二酯酰甘油）無機離子（如Ca2+）核苷酸類（如cAMP, cGMP）氣體分子（如NO）1. 環(huán)核苷酸是最早闡明的第二信使分子環(huán)腺苷酸（cAMP） 環(huán)鳥苷酸（cGMP） 細胞內(nèi)信使腺苷酸環(huán)化酶（AC）催化ATP分解形成cAMP細胞內(nèi)信使cAMP 的失活：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 5AMP腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，
9、AC）：位于細胞膜上的G蛋白效應蛋白之一；cAMP信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的關鍵酶。cAMP作為第二信使調(diào)節(jié)細胞的新陳代謝。在一些種類的細胞中通過對AC活性的正負調(diào)節(jié)有效地調(diào)控了細胞內(nèi)cAMP的水平。高度保守，ATP酶活性細胞內(nèi)信使無活性的無活性的PKA無活性的無活性的催化亞基催化亞基調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基cAMP-調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基復合體復合體激活的激活的催化亞基催化亞基cAMP激活PKAcAMP 的功能：1. 激活cAMP依賴性蛋白激酶 A(PKA) 磷酸化靶蛋白分子上的特定絲氨酸/蘇氨酸;2. 調(diào)節(jié)離子通道的通透性。細胞內(nèi)信使化化G蛋白耦聯(lián)受體激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶 2. cGMP是具有抑制作用的第二信使鳥
10、苷環(huán)化酶（guanylate cyclase，GC）以與AC相似的方式調(diào)節(jié)細胞中的cGMP含量。GC有兩種存在形式:膜結合型 - 鳥苷環(huán)化酶受體，細胞表面結構域起著受體的作用，配體以神經(jīng)肽為主；細胞內(nèi)結構域具有GTP酶活性，能夠分解GTP成為cGMP?？扇苄?- 溶解于胞質(zhì)中，由兩個亞單位組成，具有兩個酶活性位點，可在NO、CO的作用下被激活。細胞內(nèi)信使兩種鳥苷酸環(huán)化酶細胞內(nèi)信使cGMP 的功能：1. 激活cGMP依賴性蛋白激酶 G(PKG)磷酸化靶蛋白分子;2. 對離子通道的調(diào)節(jié)（視網(wǎng)膜光感受器）。cGMP 的失活：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 5GMP細胞內(nèi)信使環(huán)核苷酸是最早闡明的第二信使分子環(huán)腺苷
11、酸（cAMP） 環(huán)鳥苷酸（cGMP）細胞內(nèi)信使三磷酸肌醇 二酯酰甘油甘油磷脂3. 脂類來源的第二信使分子第二信使的主要來源：磷脂酰肌醇；磷脂酰膽堿；鞘磷脂。磷脂酶、脂激酶、脂磷酸酶三種關鍵酶催化脂類第二信使產(chǎn)生。 細胞內(nèi)信使脂類第二信使的形成及其靶標細胞內(nèi)信使PKC、Ca2+是脂類第二信使的靶標留在膜上的第二信使分子通過PKC而進一步引發(fā)細胞的生理效應；IP3等分子可通過特定的機制動員Ca2+從細胞的Ca2+庫的釋放至胞質(zhì)中；一些水溶性的第二信使，如血小板激活因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）、花生酸類（eicosaniod）等，則離開細胞并與靶細胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體結合，啟動信號轉(zhuǎn)導。
12、細胞內(nèi)信使磷脂酰肌醇信號通路:G蛋白耦聯(lián)受體激活蛋白激酶C IP3 打開打開Ca2+ -釋放通道釋放通道DAG 和和 Ca2+ 激活蛋白質(zhì)激激活蛋白質(zhì)激酶酶C（PKC）信號分子信號分子GPCR磷脂酶磷脂酶 C-b b磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸二酰甘油（二酰甘油（DAG）激活的激活的Gq a a-亞基亞基IP3激活的蛋白質(zhì)激活的蛋白質(zhì)激酶激酶C（PKC）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔室腔室細胞生長、代謝調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信使4. 鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系Ca2+參與了突觸傳遞、受精、分泌、肌肉收縮和胞質(zhì)分裂等信號轉(zhuǎn)導過程；Ca2+作為第二信使是真核細胞所特有的。Ca2+的靶標是多方位的：直接結合Ca2+
13、的蛋白（離子通道，鈣結合蛋白）間接激活某些蛋白Ca2+靶標的多樣性顯示Ca2+作為第二信使作用的廣泛性和復雜性。細胞內(nèi)信使刺激因子受體相關的其他第二信使細胞類型動作電位電壓門控性Ca2+通道無神經(jīng)元、肌細胞ATPP2X 膜通道P2Y七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體無IP3多種細胞多種細胞肽類生長因子受體酪氨酸激酶IP3多種細胞抗原T-細胞受體、酪氨酸激酶IP3淋巴細胞肽類激素IP3內(nèi)分泌細胞神經(jīng)遞質(zhì)配體門控性離子通道七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體無IP3神經(jīng)元神經(jīng)元光視紫質(zhì)IP3感光細胞以Ca2+作為第二信使的各種刺激因素細胞內(nèi)信使胞質(zhì)中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)1細胞膜上和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上依賴ATP的Ca2+泵 依賴ATP
14、的Ca2+泵能夠把細胞質(zhì)中Ca2+泵到細胞外或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；當靜息細胞細胞質(zhì)中Ca2+濃度超過0.1m時，Ca2+可以激活Ca2+泵。2Ca2+結合蛋白 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的管腔具有與Ca2+結合的蛋白，但蛋白與Ca2+結合的親和力較低，從而易于實現(xiàn)結合Ca2+與游離Ca2+間的快速轉(zhuǎn)換。如集鈣蛋白（calsequestrin），鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）。 3. 電壓門控性Ca2+通道和受體型Ca2+通道參與了Ca2+的釋放 電壓門控性Ca2+通道和受體型Ca2+通道可以轉(zhuǎn)運Ca2+進入細胞質(zhì)中。細胞內(nèi)信使細胞質(zhì)中Ca2+的動態(tài)調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信使第四節(jié) 信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導的特點一、信號轉(zhuǎn)導的特
15、點（一）蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導分子激活的共同機制（二）信號轉(zhuǎn)導過程中的各個反應相關銜接而形成級聯(lián)式反應信號傳導的級聯(lián)效應信號轉(zhuǎn)導的特點 （三）信號轉(zhuǎn)導途徑具有通用性與特異性 （四）胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑可以相互交叉信號轉(zhuǎn)導途徑多種細胞功能效應特異性細胞功能效應同一種受體多種第二信使不同種受體同種第二信使信號轉(zhuǎn)導的特點二、蛋白激酶蛋白磷酸化是最常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程，調(diào)節(jié)新陳代謝酶的活性，細胞運動，膜通道開關，核裝配和細胞周期進程等。磷酸化位點：大部分為絲氨酸和蘇氨酸，部分為酪氨酸。磷酸化對蛋白質(zhì)的結構和功能產(chǎn)生顯著影響：1直接干涉 直接地阻斷配體與蛋白的結合。 2構象改變 參與氫鍵形
16、成和靜電的相互作用。 3促進蛋白相互作用 氨基酸殘基的磷酸化使兩個相關蛋白上形成可以相互結合的位點。 蛋白激酶蛋白激酶使底物蛋白磷酸化蛋白激酶（protein kinase）可以催化ATP（在某些情況下是GTP）上的 -磷酸轉(zhuǎn)移到多肽鏈的特定氨基酸殘基上。蛋白激酶的催化域結構蛋白激酶部分蛋白激酶的結構蛋白激酶生長因子受體酪氨酸激酶信號Ras轉(zhuǎn)錄因子(控制細胞增殖)在靜止期細胞中Ras以GDP非活性形式聚集。生長因子受體活化吸引SOS（即Ras鳥苷酸交換因子）聚到膜上，然后通過將GDP交換成GTP激活Ras。1.MAPK信號通路主要信號通路 2. Wnt-catenin信號通路主要信號通路主要信
17、號通路 3. JAK-STAT信號通路 4. TGF-信號通路 5. NF-b信號通路信號轉(zhuǎn)導異常是疾病發(fā)生的重要因素 信號分子異常：如胰島素相對或絕對不足，引起高血糖 受體異常：受體的數(shù)量、結構或調(diào)節(jié)功能改變 G蛋白異常：導致受體與下游效應物之間信號轉(zhuǎn)導脫偶聯(lián) 蛋白激酶功能異常：腫瘤發(fā)生相關信號轉(zhuǎn)導與醫(yī)學第五節(jié) 信號轉(zhuǎn)導與醫(yī)學信號通路是藥物作用的靶點信號轉(zhuǎn)導與醫(yī)學配體：TNF-（自身免疫?。┧幬铮篢NF-單抗受體：HER2（乳腺癌）藥物：HER2單抗效應物：RAS/RAF（腫瘤）藥物：RAF小分子拮抗劑掌握：胞外信號分子（第一信使），胞內(nèi)信號分子（第二信使），受體的概念，受體的分類：膜受體和胞內(nèi)受體，蛋白磷酸化，酪氨酸蛋白激酶的主要類型及代表蛋白，G蛋白偶聯(lián)受體通過間接調(diào)節(jié)G蛋白活性進行信號轉(zhuǎn)導，G蛋白偶聯(lián)受體的結構，常見第二信使的名稱及相應的效應蛋白，信號轉(zhuǎn)導的共同特點，細胞內(nèi)幾種主要的信號轉(zhuǎn)導通路。熟悉：胞外信號分子的分類，受體作用的特點，蛋白激酶的分類，信號傳導的級聯(lián)效應。了解：G蛋白的分類，信號轉(zhuǎn)導異常與疾病。 教學大綱
醫(yī)學細胞生物學：第十二章細胞信號轉(zhuǎn)導
