阿加曲班與低分子肝素在連續(xù)性血液凈化治療抗凝中的對比研究

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1、 阿加曲班與低分子肝素在連續(xù)性血液凈化治療抗凝中的對比研究 2006 阿加曲班與低分子肝素在連續(xù) 抗凝中的對比研 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志2010年第26卷簦I1期 性血液凈化治療 究 趙志權(quán)磨紅蒙潔英何聯(lián)義趙奇勝徐瑾寧燕虹唐喜寧 摘要目的:探討阿加曲班在連續(xù)性血液凈化(CBP)治療抗凝中的療效及安全性.方法:將30例多器官 功能障礙綜合征(MODS)患者分成實(shí)驗(yàn)組和對照組,每組各15例,在行CBP治療時(shí),實(shí)驗(yàn)組采用阿加曲班 注射液抗凝,對照組采用低分子肝素鈣抗凝.CBP治療中監(jiān)測患者活化部分凝血活酶時(shí)間(AP'rr),血管路動(dòng) 脈壓,靜脈壓變化;觀察管路,濾器凝血情況;觀察患者有

2、無組織器官出血等不良反應(yīng).結(jié)果:阿加曲班組治 療后4h及8h靜脈端AP11r明顯增高.動(dòng)脈端Ap1也增高,但不如靜脈端明顯,而且治療后恢復(fù)接近治療 前水平低分子肝素組濾器及或管路凝血發(fā)生率26.7%;阿加曲班組濾器及或管路凝血發(fā)生率6.7%.阿加曲 班組濾器及或管路凝血或器官出血發(fā)生率有下降趨勢,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05).結(jié)論:本研究已觀察到阿 加曲班的體外抗凝效果有優(yōu)于低分子肝素的趨勢,而很少并發(fā)出血,可應(yīng)用于伴有出血傾向的MODS患者 行CBP治療時(shí)的抗凝. 關(guān)鍵詞腎透析:阿加曲班;低分子肝素鈣;連續(xù)性血液凈化;抗凝 Comparativeresearchonan

3、ticoagulativeefficacyofargatrobanandlowmolecularweighthepaHnin continuousbloodpurificationtherapyZHA0Zhi—quan,MOHong,MENGe—ying,HELian—yi,ZHA0Qi— sheng,XUJin,NINGYah—hong,TANGXi—ning.DepartmentofNephrology,theThirdAffili~edHospitalof GuangxiMedicalUniversity,Nanning530031,China 【Abstract】objecti

4、veToinvestigatetheanticoagulativeefficacyandsaltyofargatrobanincontinuous bloodpurification(CBP)therapy.MethodsThirtypatientswithmultipleorgandysfunctionsyndrome(MODS) wererandomlydividedintotheexperimentalgroup(argatrobangroup)andthecontrolgroup(LMWHgroup),15 patientsineachgroup.DuringtheCBPther

5、apy,patientsintheargatrobangroupwereassignedtoreceive argatrobaninjectionforanticoagulation,andthoseintheLMWHgroupwereassignedtoreceivelowmolecular weighthepafin(LMWH)calciumforanticoagulation.Changesofactivatedpartialthromboplastintime(AP1Tr)and pressurewithinthepipelinesofthearterialandvenousen

6、dsweremonitoredduringtheCBPtherapy.Besides,the statesofcoagulationwithinthepipelineandfilterwereobserved;andadverseeffectssuchashemorrhagesof tissuesororgansofthepatientswerealsoobserved.ResultsAPTI'softheblooddrawnfromthepipelineofthe venousendweremarkedlyprolongedintheexperimentalgroupfourandei

7、ghthoursafterthetreatment,italso prolongedasofarterialend,butnotmarkedly.Theywerenearlyrestoredtolevelsbeforethetreatment.The incidenceofcoagulationwithinthefilterand/orthepipelineintheLMWHgroupwas26.7%.whilethatinthe argatrohangroupwas6.7%.Theincidenceofcoagulationwithinthefilterand/orthepipelin

8、eorthatoforganic hemorrhagesshoweddownwardtendencyintheargatrobangroup,butwithoutstatisticaldifference(P>0.05). ConclusionThisstudyhasrevealedthattheextracorporealantieoagulativeefficacyofargatrobantendstobe betterthanthatofLMWH,andargatrobanisverylittlecomplicatedwithhemorrhages.Soargatrobanc

9、ouldbe usedforanticoagulationinCBPtherapyforthosepatientswhohaveahemorrhagictendencywithMODS. 【Keywords】Renaldialysis;Argatroban;Lowmolecularweightheparincalcium;Continuousblood purification;Anticoagulation 連續(xù)性血液凈化(CBP)治療現(xiàn)已逐漸成為多 器官功能障礙綜合征(MODS)的一種主要治療方 doi:10.39696.issn.1006—5725.2010.11.057

10、基金項(xiàng)目:南寧市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃課題(編號(hào) 2008021t3c) 作者單位:530031南寧市,廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 法,但作為一種體外循環(huán)技術(shù).實(shí)施CBP時(shí)絕大 多數(shù)情況下需要應(yīng)用抗凝劑.一方面應(yīng)充分抗凝, 避免體外循環(huán)血液凝固和凝血激活的炎癥反應(yīng): 另一方面要避免過度抗凝誘發(fā)或加重出血事件的 發(fā)生[1-33.而MODS患者大部分存在出血傾向.CBP 治療的時(shí)間較長,因此如何合理選擇抗凝劑.成為 CBP治療中的一個(gè)研究熱點(diǎn).阿加曲班是一種化學(xué) 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志2010年第26卷第11期 合成藥物,為直接凝血酶抑制劑.與通常所用的肝 素和低分子肝素不同,其

11、發(fā)揮作用不依賴于抗凝血 酶Ⅲ.本研究采用隨機(jī)對照方法觀察阿加曲班在 CBP治療抗凝中的療效及安全性.現(xiàn)報(bào)告如下. 1資料與方法 1.1病例納人標(biāo)準(zhǔn)(1)MODS的診斷符合1995 年全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議制定的MODS病 情分期診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn);(2)伴有出 血傾向,即符合下列條件之一者:①患者存在組織 器官出血;②手術(shù),嚴(yán)重創(chuàng)傷后少于3d;③血小板 少于80×10/L;④凝血活酶時(shí)間(AgVF)延長(我 院正常參考范圍為28～43S);(3)獲得醫(yī)院倫理委 員會(huì)同意,患者在人組前簽署知情同意書.排除標(biāo) 準(zhǔn):(1)腦干出血;(2)休克;(3)APTT大于7

12、0S; (4)對低分子肝素鈣或阿加曲班過敏者;(5)孕婦及 哺乳期婦女.符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者30例,分成兩 組:實(shí)驗(yàn)組和對照組,每組各15例.實(shí)驗(yàn)組男10 例,女5例,平均(49.5±16.2)歲;對照組男9例, 女6例,平均(49.8±15.9)歲. 1.2CBP方法全部病例均使用B.BRAUN DiapactCRRT機(jī),血濾器為FrseniudAN600S.血管 通路采用頸內(nèi)或股靜脈留置管,行CVVH治療.血 流量120～200mL/min,置換液使用改良的Port配 方.采用前稀釋法,置換液流量4200mL/h,超濾量 0～600mL/h. 1.3抗凝方法(1)實(shí)驗(yàn)

13、組:在行CBP治療時(shí),采 用阿加曲班注射液(日本三菱制藥株式會(huì)社生產(chǎn), 商品名:諾保思泰)動(dòng)脈壺注射抗凝.初始劑量60 ～ 120~g/kg,追加劑量20～60~g/(kg?h),依據(jù) AP,丌即時(shí)監(jiān)測以及血管路動(dòng)靜脈壓變化,管路,濾 器凝血情況調(diào)整劑量,治療結(jié)束前20min停用; (2)對照組:在行CBP治療時(shí),采用低:分子肝素鈣 注射液(海南通用同盟藥業(yè)有限公司生產(chǎn),商品名: 尤尼舒)動(dòng)脈壺注射抗凝,初始劑量15～20U/kg, 追加劑量7.5～10U/(kg?h),依據(jù)AT即時(shí)監(jiān)測 以及血管路動(dòng)靜脈壓變化,管路,濾器凝血情況調(diào) 整劑量,治療結(jié)束前1～2h停用.

14、1.4臨床觀察評(píng)估指標(biāo)(1)CBP治療前后監(jiān)測 血常規(guī),肝腎功能,電解質(zhì),治療中每隔4h復(fù)查1 次;(2)APTT監(jiān)測:治療前在血液凈化管路動(dòng)脈端, 治療中每隔2h在動(dòng)脈端,靜脈端各抽血送檢 Am:(3)CBP治療中監(jiān)測血管路動(dòng)脈壓,靜脈壓 變化,觀察管路,濾器凝血情況(分為三級(jí):0級(jí):管 路,濾器無凝血;I級(jí):濾器凝血;Ⅱ級(jí):管路凝血); (4)觀察患者組織器官出血情況:原有出血是否加 重,有無并發(fā)新的出血病灶;(5)觀察患者臨床癥狀 2007 改善情況;(6)觀察患者有無應(yīng)用上述藥物的其他 不良反應(yīng). 1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采 用SPSS13.0

15、統(tǒng)計(jì)軟件包對計(jì)量資料作t檢驗(yàn),組間 比較分別采用方差分析或x檢驗(yàn). 2結(jié)果 低分子肝素組CBP治療前后以及動(dòng)靜脈端 AfyITr變化差異無顯著性:阿加曲班組治療后4h 及8h靜脈端Am1明顯增高,動(dòng)脈端AP1Tr也增 高,但不如靜脈端明顯,而且治療后恢復(fù)接近治療 前水平.詳見表1.低分子肝素組出現(xiàn)濾器凝血3 例.濾器和管路凝血1例:凝血發(fā)生率26.7%;阿加 曲班出現(xiàn)濾器凝血1例,無管路凝血,凝血發(fā)生率 6.7%.低分子肝素組有1例并發(fā)上消化道出血,有 1例血尿加重,發(fā)生率13.3%,阿加曲班組無并發(fā) 組織器官出血或原有出血加重,發(fā)生率0%.阿加 曲班組濾器凝血或器官

16、出血發(fā)生率有下降趨勢,但 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05). 表1兩組APTI"變化比較(n=15)±5,S 注:與治療前比較.AP<0.001:與靜脈端比較,P<0.001;與低 分子肝素組比較.#P<0.001 3討論 CBP治療現(xiàn)已逐漸成為MODS的一種主要治 療方法.但作為一種體外循環(huán)技術(shù),實(shí)施CBP時(shí)也 像普通血透一樣需要抗凝治療,但CBP循環(huán)血流 量,血路壓力,抗凝藥物藥代動(dòng)力學(xué),治療時(shí)間等與 常規(guī)血液透析有較大不同,因此抗凝要求也不同. 抗凝有兩個(gè)主要目標(biāo):一是盡量減輕血濾器的膜和 血路對凝血系統(tǒng)的激活作用,長時(shí)間維持血濾器和 血路的

17、有效性:二是盡量減少全身出血的發(fā)生率. 但是由于CBP對凝血系統(tǒng)的激活時(shí)間較常規(guī)間歇 性血透更長,同時(shí)不少CBP患者存在外傷,毒血 癥,凝血因子缺乏,血小板減少等基礎(chǔ)疾病,有明顯 的出血傾向,因此抗凝方法成為CBP治療中的一 個(gè)研究熱點(diǎn)和難點(diǎn).普通肝素抗凝,出血發(fā)生率文 獻(xiàn)報(bào)道為10%～50%,出血造成的病死率為15%, 管路,濾器凝血發(fā)生率也較高,目前主要應(yīng)用低分 子肝素抗凝,上述并發(fā)癥發(fā)生率下降,但隨著患者 CBP治療時(shí)間的延長,上述并發(fā)癥發(fā)生率上升,而 如果低分子肝素應(yīng)用過量并發(fā)出血后.硫酸魚精蛋 白不能充分中和.因此,低分子肝素仍然不是理想 的抗凝劑,對于伴有出

18、血傾向的MODS患者仍需尋 求更理想的抗凝藥物. 阿加曲班是日本菱制藥株式會(huì)社等首先合 成的精氨酸衍生物.可直接與凝血酶催化活性位點(diǎn) 可逆性結(jié)合,滅活凝血酶,有效抑制纖維蛋白的形 成,血小板聚集,凝血因子V,Ⅷ和Ⅻ和蛋白C的 活性[5].阿加曲班還有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能.抑制血 管收縮,下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥因子的作用l6_.長期使 用阿加曲班不會(huì)導(dǎo)致抗血小板抗體或其他與阿加 曲班結(jié)合的抗體生成.阿加曲班對凝血酶具有高 度的親和性,靜脈持續(xù)給藥后1—3h可達(dá)到穩(wěn)定 的抗凝水平,半衰期40～50min,停藥后1～3h, AP1Tr即可恢復(fù)正常水平,且不受年齡,性別和腎功 能的影響

19、.阿加曲班具有良好的劑量耐受性.在相 當(dāng)寬的劑量或濃度范圍內(nèi)無出血等不良反應(yīng),無明 顯的副作用l8].這些獨(dú)特的作用機(jī)制和良好的藥代 動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了阿加曲班可以克服肝素和低分 子肝素的許多不足,為急性或慢性腎功能不全需血 液透析患者治療提供安全,充分的抗凝_9l阿加曲 班由血液凈化管路動(dòng)脈端輸入,可達(dá)到濾器充分 抗凝,回輸人體內(nèi)后可快速代謝,對體內(nèi)的凝血過 程沒有影響,透析器對其清除有限,不需頻繁調(diào)整 劑量¨1...其療效和安全性在常規(guī)血透中得到了證 實(shí)[川,可以作為HIT患者和AT～Ⅲ缺乏患者抗凝 治療的又一種選擇12-13],但是在CBP治療中還缺乏 足夠的臨床資

20、料對其進(jìn)行評(píng)估.Tang等對5名發(fā) 生或可疑HIT的患者(4名IHD和1名CVVH)采 用阿加曲班抗凝治療,結(jié)果沒有發(fā)生出血和透析器 凝血的并發(fā)癥,同時(shí)Tang等認(rèn)為在IHD和CVVH 中高通透性膜對于阿加曲班的清除率無明顯增加, 因此不需要調(diào)整抗凝劑量].但目前在CBP中采 用阿加曲班抗凝的報(bào)道還很少,對于其有效性和安 全性,以及CBP過程中劑量控制和凝血指標(biāo)的監(jiān) 測等還需要大量的f臨床實(shí)踐來證實(shí).本研究提示持 續(xù)的阿加曲班動(dòng)脈壺給藥,在動(dòng)脈端和靜脈端的 AP1Tr值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,有類似體外局部抗凝效 果,雖然低分子肝素對AP1Tr影響少,但在體內(nèi)的 抗凝活性大于體

21、外,容易導(dǎo)致組織器官出血,本研 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志2010年第26卷第1l期 究已觀察到阿加曲班的體外抗凝效果有優(yōu)于低分 子肝素的趨勢,而很少并發(fā)出血,可應(yīng)用于伴有出 血傾向的MODS患者行CBP治療時(shí)的抗凝.但本 研究例數(shù)較少,還有待于大樣本,多中心研究進(jìn)一 步證實(shí)其療效. 4參考文獻(xiàn) [1]王質(zhì)剛.血液凈化學(xué)[M].2版.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版 社,2003:88—98. [2]ReddyBV.Argatrobanuesindialysispatients[Jj.Semin Dial,2004,17(1):73. [3]黃少華,粱慧屏.連續(xù)性血液凈化治療的安全防范[J].

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