阿加曲班的藥理作用與臨床應(yīng)用

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1、阿加曲班的藥理作用與臨床應(yīng)用 [09-05-3109:25:00]作者：羅承鋒編 輯：studa090420 回叵【關(guān)鍵詞】阿加曲班；急性冠脈綜合征；肝素誘導(dǎo)的血小板減少; 缺血性中風(fēng) 抗凝治療是治療心血管疾病特別是急性冠脈綜合征、肺栓塞和深靜脈栓塞等血栓性疾病的重要措施之一。作為抗凝劑，普通肝素（unfractionatedheparin,UH?已得到廣泛的應(yīng)用。但UH的局限性在于：抗凝效果存在高度的個體差異性，不能有效地與血凝塊中的凝血酶結(jié)合，特別是可以出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少（hepaininducedthrombocytopenia,HIT）,后者可出現(xiàn)血栓栓塞，致UH應(yīng)用的

2、安全性降低。從而研發(fā)一些新型抗凝劑甚為必要，阿加曲班即為其中之一，并已成功地應(yīng)用于臨床。 1阿加曲班的藥理作用 阿加曲班是一種合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性地結(jié)合，從而發(fā)揮競爭性的抑制作用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶。體外實驗發(fā)現(xiàn)：抑制50%可溶性的凝血酶、與纖維蛋白原結(jié)合的凝血酶以及血凝塊中的凝血酶活性所需的阿加曲班的濃度（IC50）分別為11、28、24以 mol/L,而肝素和水蛭素抑制與纖維蛋白原結(jié)合的凝血酶以及血凝塊中的凝血酶活性的效果則明顯弱于其對游離的凝血酶的抑制，要抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶

3、，水蛭素的濃度要高出其抑制游離的凝血酶的IC50的10倍，而肝素則要 高出100倍；二者都需要超過IC50、1000的濃度才能抑制結(jié)合在血凝塊中的凝血酶。在游離和血凝塊中凝血酶存在的情況下，阿加曲班同樣也可有效地抑制血小板聚集和TXA2的釋放，而水蛭素和肝素抑制血小板聚集的效果則較差。阿加曲班可通過抑制凝血酶催化或介導(dǎo)的反應(yīng)并且激活天然的抗凝劑一一PC從 而發(fā)揮其藥理學(xué)作用。在健康人，靜脈注射阿加曲班后，其半衰期（t1/2）為 40?50min;約有54%的阿加曲班與血中蛋白結(jié)合（20%與白蛋白結(jié)合，34%與糖蛋白結(jié)合）。阿加曲班在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄。在體外，阿加曲班經(jīng)

4、肝微粒體細胞色素P450酶CYP3A4/5代謝的產(chǎn)物有4種，這些代謝產(chǎn)物在體外有一定的抗凝作用，但僅為阿加曲班的1/3?1/5。在體內(nèi)， 阿加曲班經(jīng)CYP3A4/5的代謝可能并不重要，因為在使用紅霉素抑制CYP3A4/5后，阿加曲班的藥物動力學(xué)特性并不會發(fā)生變化。由于阿加曲班經(jīng)肝臟代謝，所以，在腎功能受損包括有賴于透析的患者，并不需要調(diào)整阿加曲班的劑量，另外，也不用根據(jù)年齡和性別來調(diào)整劑量。阿加曲班可延長aPTT和ACT注射 劑量在40pg/kg-min-1以下時，其抗凝活性呈劑量依賴性，以2pg/kg-min-1的劑量輸注可使aPTT延長至基線的1.5倍，而以10卜g/kg-min-1的

5、劑量輸注可使aPTT延長至基線的3倍，其作用多在開始用藥后1?3h達到穩(wěn)定的水平。以1pg/kg?min-1的劑量輸注阿加曲班的肝功能正?；颊?， aPTT和ACT＜分別在在停藥后1h、2h恢復(fù)正常，而在肝功能衰竭的患者，其穩(wěn)定的血藥濃度升高，作用增強，t1/2延長。臨床前的研究結(jié)果表明，在兔股動脈血栓模型，阿加曲班聯(lián)合rtPA溶栓治療可延緩動脈阻塞的發(fā)生，療效優(yōu)于肝素。在輸注阿加曲班1h后，其作用可持續(xù)24h0在兔冠狀動脈血栓模型，在使用阿司匹林和溶栓基礎(chǔ)上，阿加曲班可明顯增強療效。 2阿加曲班在治療 非ST段抬高性急性冠脈綜合征中的應(yīng)用阿加曲班應(yīng)用于非ST段抬高性急 性冠脈綜合征還沒

6、有得到廣泛的研究。在阿加曲班治療不穩(wěn)定型心絞痛的I期臨床試驗中，以0.5?5Ng/kg-min-1的劑量注射4h,可使aPTT延長，并呈劑量依賴性，同時，血纖維蛋白肽A水平下降，但血漿TAT濃度并未降低，說明阿加曲班可降低凝血酶活性，但并不能完全阻斷凝血酶的產(chǎn)生。另外，在43例患者中停止注射阿加曲班后，有9例患者復(fù)發(fā)心絞痛，提示阿加曲班和肝素一樣可能存在停藥后的反跳現(xiàn)象。 3阿加曲班在治療 ST段抬高性心肌梗死中的應(yīng)用目前，已有數(shù)個臨床試驗對阿加曲班聯(lián)合溶栓治療ST段抬高性心肌梗死（STsegmentelevationmpwdyoccardialinfarction,STEMI進行了評估。

7、MINT（myocardialinfarctionwithNovastanandtPA）試驗納入125例STEMI患者，隨機分為肝素組、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組，在使用tPA溶栓的基礎(chǔ)上，分別接受肝素、低劑量阿加曲班（100卜g/kg負荷量，繼之1卜g/kg-min-1注射）和高劑量阿加曲班（100ng/kg負荷量，繼之3pg/kg-min-1注射）治療。結(jié)果90min時冠脈血流達到TIMI3級者在肝素組為42.1%,在低劑量和高劑量阿加曲班組分別為56.8%、58.7%,但與肝素組比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P分別為0.2、0.13）o但進一步分析發(fā)現(xiàn)，在高劑量阿加曲班組，胸痛發(fā)作到開始

8、治療的時間超過3h的患者冠脈血流達到TIMI3級者明顯多于肝素組。在30d時死亡、復(fù)發(fā)MI、心源性休克、再血管化治療、復(fù)發(fā)缺血的聯(lián)合終點各組間相似。在主要出血的發(fā)生率方面，肝素組為10%,而低劑量和高劑量阿加曲班組分別為2.6%和4.3%,阿加曲班有減少主要出血事件發(fā)生的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義。ARGM拭驗比較了UFHffi阿力口曲班聯(lián)合alteplase溶栓治療STEMI的有效性和安全性。將127例STEMI患者隨機分為阿加曲班組和肝素組，在alteplase溶栓的基礎(chǔ)上，分別接受阿加曲班和肝素治療，二者在療效和出血方面無差異。ARGMT2試驗對阿加曲班進行了進一步的研究。共納入stem病例1

9、200例，隨機分為3組：UFHA、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組，在alteplase和鏈激酶溶栓的基礎(chǔ)上，分別接受UH低劑量阿加曲班（60ng/kg負荷量，繼之2ng/kg-min-1注射）和高劑量阿加曲班（120仙g/kg負荷量，繼之1pg/kg?min-1注射）治療。在試驗中期對609例患者進行分析發(fā)現(xiàn)，低劑量阿加曲班未能顯示療效而被終止使用。最終試驗結(jié)束時對1 001例進行了分析，結(jié)果高劑量阿加曲班和UFHW組間的死亡和其他一級終點 事件的發(fā)生率相似。但在阿加曲班組，不僅主要出血的發(fā)生率較低（0.4%vs 1.2%）,而且aPTT達標(biāo)率也較高。說明在STEMI患者，阿加曲班作

10、為溶栓的聯(lián)合用藥，不僅與UFH同樣有效，而且更安全。AMI（argatrobaninmyocardialinfarction）研究中910例STEMI患者在鏈激酶溶栓治療的基礎(chǔ)上，隨機接受高劑量阿加曲班（3（ig/kg-min-1注射）、低劑量阿加曲班（1 Ng/kg?min-1注射）和安慰劑治療48?72h。結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)死亡、MI、復(fù)發(fā)心絞痛、再血管化治療、新發(fā)心力衰竭的聯(lián)合終點時間的發(fā)生率無論是在高劑量阿加曲班組（18.8%）還是在低劑量阿加曲班組（18.8%）均高于安慰劑組（16.1%）,但無統(tǒng)計學(xué)意義。 4阿加曲班在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用 有研究觀察了阿加曲班在經(jīng)皮冠狀動脈介

11、入治療（percutaneouscoronary intervention,PCI）。研究者對ARC216/'310/311三個研究的91例有HIT的PCI患者應(yīng)用阿加曲班的有效性（350pg/kg負荷量，繼之25pg/kg-min-1注射）進行了匯總分析。結(jié)果94.5%的患者術(shù)程滿意，PCI過程中，97.8%的患者均能達到有效的抗凝水平；有7例（7.7%）患者24h內(nèi)發(fā)生死亡、MI或需要在血管化治療；1例患者發(fā)生主要出血。結(jié)果與應(yīng)用肝素的歷史對照組相似?；谠摻Y(jié)果，2002年阿加曲班被FDA比準(zhǔn)應(yīng)用于有HIT的行PCI的患者。有一項多中心臨床試驗研究了阿加曲班聯(lián)合糖蛋白（glycoprot

12、ein,GPHb/ma拮抗劑在無HIT患者PCI時的應(yīng)用。152例輕?中度解剖危險的冠心病患者在使用阿昔單抗或埃替非斑的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿加曲班（300pg/kg負荷量， 繼之15g/kg-min-1注射），使ACT達至U275?325s的目標(biāo)值。結(jié)果30d發(fā)生死亡、MI或再血管化治療的一級終點事件者4例（2豳），出現(xiàn)主要出血者2例（1.3%）。提示PCI時，聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班和GFPIb/ma拮抗劑是有效而安全的。 [09-05-3109:25:00]作者：羅承鋒編輯： studa0904201?1?15阿加曲班在治療HIT中的應(yīng)用 應(yīng)用UFH5d或5d以上的患者HIT的發(fā)生率為1%HIT患

13、者30d內(nèi)發(fā)生血栓的危險為38%?76%,而在診斷HIT時無血栓的患者，其30d發(fā)生血栓的危險也高達19%?52%。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)阿加曲班用于預(yù)防和治療HIT患者的血栓形成。肝素血小板因子（PF）4抗體與HIT發(fā)生相關(guān)。肝素P/抗體與肝 素P國形成的復(fù)合物可激活血小板，導(dǎo)致血小板破壞和促進血栓形成微粒的 釋放，后者促進凝血酶的產(chǎn)生并導(dǎo)致高凝狀態(tài)。阿加曲班不會誘導(dǎo)產(chǎn)生肝素PF4抗體，也不會與其發(fā)生反應(yīng)。有前瞻性的多中心臨床試驗（ARC911、ARG915和ARC91浦）對阿加曲班治療hit的有效性和安全性進行了研究。對這三項研究進行匯總分析：共納入882例HIT病例，697例接受阿加曲班（1

14、.7?2g/kg?min-1注射，調(diào)整劑量維持aPTT在基線值1.5?3.0倍之 問，持續(xù)5?7d）治療，185例為歷史對照，僅停用肝素或接受華法林抗凝治療。結(jié)果顯示阿加曲班明顯降低血栓的復(fù)合危險性（37d時血栓導(dǎo)致的死亡、 HIT相關(guān)性血栓導(dǎo)致的截肢、新發(fā)血栓）（HIT:HR0.33,95%CI0.20? 0.54,P<0.001;有血栓的HIT:HR0.39,95%CI0.25?0.62,P<0.001）;無論診斷時是否有血栓形成，阿加曲班治療可使更多的患者在隨訪期間無血栓事件發(fā)生（診斷HIT時無血栓vs有血栓：72%vs50%）;阿加曲班可明顯減少新的血栓形成（P<0.001）以及

15、血栓所致的死亡（P<0.001）;不增加出血 事件的發(fā)生（6%vs7%,P=0.74）［1］。前瞻性研究表明，對于有HIT病史的患者需要緊急抗凝時，阿加曲班也是有效而安全的選擇。在納入的36例患者中， 經(jīng)阿加曲班治療后，全部病例均達到了有效抗凝的aPTT目標(biāo)值，而且無血栓和 出血并發(fā)癥的發(fā)生［2］。以前認(rèn)為有HIT病史但不能檢測到肝素PF4抗體的患 者再次使用肝素時其HIT發(fā)生率較低。然而，即使檢測該抗體的ELISA方法具 有高度的敏感性，但雖然為陰性結(jié)果，具抗體滴度可能是接近于而沒超過廠家所設(shè)定的陽性結(jié)果的界定值，臨床上發(fā)現(xiàn)抗體滴度僅為界定值33%檢測結(jié)果陰 性的HIT疑似病例最

16、終發(fā)展為HIT,而阿加曲班治療HIT是有效而安全的，可替代肝素進行抗凝，基于此兩點，對于有HIT病史而沒有檢測出肝素P國抗 體的患者，需要時使用阿加曲班抗凝可能是比較明智的選擇。 6阿加曲班在治療缺血性 中風(fēng)中的應(yīng)用有研究評估了阿加曲班治療急性缺血性中風(fēng)的有效性和安全性。臨床試驗發(fā)現(xiàn)阿加曲班可改善急性缺血性中風(fēng)患者的認(rèn)知能力和神經(jīng)功能。而使用兩種劑量的阿加曲班（100//kg負荷量，繼之3pg/kg-min-1或1pg/kg?min-1注射，調(diào)整aPTT達到基線值的2.25?1.75倍）治療急性缺血性中風(fēng)的研究發(fā)現(xiàn)阿加曲班不增加顱內(nèi)出血和90d的死亡率。7阿加曲班 的應(yīng)用劑量與監(jiān)測用于

17、治療和預(yù)防HIT時，在沒有肝功能損害的情況下，阿加曲班的起始劑量為2//kg-min-1o注射阿加曲班前停用所有肝素制劑，并查aPTT,注射2h后復(fù)查，以后每日復(fù)查aPTT；并由g據(jù)aPTT調(diào)整劑量使aPTT達到基線值的1.5?3倍每次調(diào)整劑量后2h復(fù)查aPTT劑量不應(yīng)超過10Ng/kg?min-1［1］。肝功能衰竭的患者，由于其對阿加曲班的清除僅為肝功能正常者的1/4,所以，推薦的阿加曲班的起始劑量為0.5（ig/kg-min-1。新近對有肝功能受損HIT患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)有肝功能受損的患者特別是總膽紅素＞25.5pmol/L或同時有肝腎功能障礙的患者，其所用的阿加曲班劑量確較肝功能正常

18、者為低，但各患者實際所使用的劑量均大于0.5pg/kg?min-1 ［3］。有報道無肝功能障礙的危重癥患者使用2ng/kg-min-1劑量的阿加曲班 時出現(xiàn)過度抗凝的情況。因此，對于危重癥患者，阿加曲班可從較低的劑量開始。由于HIT患者發(fā)生血栓栓塞的危險可持續(xù)數(shù)月，所以，由注射阿加曲班過渡到口服抗凝劑是必要的。需要注意的是，單用華法林作為HIT的起始治療會 增加血栓形成和肢體壞疽的危險，只有在血小板計數(shù)恢復(fù)后才推薦使用華法林，并且與阿加曲班合用5d,直至華法林達到穩(wěn)定的抗凝血漿濃度。由于阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑可延長凝血酶原時間，升高INR,在兩藥合 用期間對如何監(jiān)測華法林的抗

19、凝的水平是需要注意的問題。研究表明，當(dāng)華法林與2//kg?min-1劑量的阿加曲班合用INR達到4.0時，相當(dāng)于單用華法林時的INR2?3水平，當(dāng)阿加曲班的劑量為3//kg-min-1或4［1g/kg-min-1時，其相互關(guān)系就不太精確?；诖耍谥委烪IT注射較高劑 量的阿加曲班時，建議減少阿加曲班劑量至2g/kg?min—1然后與華法林合 用，并在4h后復(fù)查INR。對于HIT患者行PCI時，推薦使用阿加曲班（證據(jù)等級：1C）,其負荷量為350pg/kg,繼之25pg/kg-min-1。此時，可用ACT進行監(jiān)測，在名&予負荷量后5?10min查ACT調(diào)整劑量使ACT維持在275?450S

20、o［4］目前，尚沒有確切的拮抗阿加曲班抗凝效應(yīng)的藥物。重組FVIIa在體外可逆轉(zhuǎn)阿加曲班對健康成人血的抗凝作用。 【參考文獻】 [1] LEWISBE,WALLISDE,HURSTINGMJ,etal.Effectsofargatrobantherapy,demographicvariables,andplateletcountonthrombotic risksinricparininducedthrombocylopcr.iaJI.CHEST,2006,129:14071416. [2] MATTHAIWH,HUSTINGMJ,LEWISBE,etal.Argatroban an

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