藥理學(xué)第22,23章抗高血壓藥

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1、抗高血壓藥抗高血壓藥 Antihypertensive drugs第第2222章章2v 概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個(gè)體為高血壓。可分為原發(fā)性高血壓（90%95%）和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。 v 1 外周阻力 小動(dòng)脈管腔 血壓升高(與交感神經(jīng)有關(guān))。v 2 血漿腎素活性 都可引起高血壓。v原發(fā)性高血壓的基本因素:v外周阻力v心臟功能v血容量v通過自主神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮來調(diào)控.一一、神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)：

2、交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞中樞神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)末梢遞末梢遞質(zhì)釋放質(zhì)釋放突觸后突觸后膜受體膜受體血管平滑肌血管平滑肌二二、體液調(diào)節(jié)：腎素、體液調(diào)節(jié)：腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球腎臟鄰球 腎素腎素 轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 小動(dòng)脈收縮小動(dòng)脈收縮 旁旁 器器 血管緊血管緊 血管緊血管緊 血管緊血管緊 張素原張素原 張素張素 張素張素 醛固酮分泌醛固酮分泌水鈉潴留水鈉潴留可樂定可樂定 -甲基多巴甲基多巴 莫索尼定莫索尼定美加明美加明利血平利血平胍乙啶胍乙啶 普萘洛爾普萘洛爾 1哌唑嗪哌唑嗪 1 拉貝洛爾拉貝洛爾肼屈嗪肼屈嗪 硝普鈉硝普鈉硝苯地平硝苯地平米諾地爾米諾地爾 -R-R阻斷藥阻斷藥A

3、CEI (卡托普利卡托普利 )氯沙坦氯沙坦利尿藥利尿藥 (噻嗪類噻嗪類)第一節(jié) 抗高血壓藥物的分類v 根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分六類：v（一）主要作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)中樞部位的藥物：可樂定、-甲基多巴等v（二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥:美加明, 咪噻吩v（三）影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)藥：利舍平、胍乙啶等。v（四）腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾、哌唑嗪、拉貝洛爾等。v（五）血管擴(kuò)張藥：v肼屈嗪、硝普鈉、米諾地爾等。v（六）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等。v (七) 利尿藥：氫氯噻嗪等。v (八) 影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物：卡托普利等。v 對于高血壓病的治療，除了藥物治療外，還須注意低鈉飲食

4、、 控制體重、改變生活方式、心理平衡。以減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥，提高生命質(zhì)量。v 藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，不同類型選取不同藥物治療，注意個(gè)體化治療。第二節(jié) 常用抗高血壓藥一、作用中樞系統(tǒng)的藥物可樂定 Clonidine 又稱二氯苯胺咪唑啉。2受體激動(dòng)（外周）， 這里主要作用于中樞藥動(dòng)學(xué)： 口服吸收良好，易透過血腦屏障。藥理作用及機(jī)制： 外周阻力 減少心輸出量 血壓下降 口服給藥可見明顯的降壓作用，作用中等偏強(qiáng)； 靜脈給藥，先血壓短暫的升高，而后持久下降。降壓機(jī)制：v 除激動(dòng)中樞2受體外，還可激動(dòng)延腦腹外側(cè)吻部端的1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。v 能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放

5、，擴(kuò)張血管而降壓；且具有鎮(zhèn)痛作用。v 還能激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的釋放。作用于中樞的實(shí)驗(yàn)依據(jù)：v 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：微量可樂定注射小腦延髓池或椎動(dòng)脈，引起降壓。說明作用于中樞。v保留延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞在腦橋下截?cái)嗄X干,仍降壓,如果在延腦下截?cái)?則失去降壓效果.提示作用于延腦部位,降壓后交感神經(jīng)節(jié)前纖維和節(jié)后纖維動(dòng)作電位明顯減弱,提示通過中樞作用降低交感神經(jīng)功能而降壓.此作用可被育亨賓(2R)中樞給藥阻斷,但不被哌唑嗪(1R)阻斷.2.臨床應(yīng)用v 治療中度高血壓，常用于其他降壓藥無效時(shí)。對高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物

6、成癮者的戒毒治療。v3.不良反應(yīng) 可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉潴留，與利尿藥合用可減輕。長期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如心悸、出 汗、血壓升高等。 v莫索尼定 Moxonidine 第二代中樞降壓藥v1.口服給藥，作用維持時(shí)間長。q.d. 與受體結(jié)合較牢，故時(shí)間長。v2.作用相似可樂定，亦是激動(dòng)延腦腹外側(cè)核吻端的1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。v3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀少見。v-甲基多巴 Methyldopa 作用相似可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。v阻斷交感神經(jīng)節(jié)而發(fā)揮強(qiáng)而快的降壓作用。副作用多，現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助藥控

7、制性降壓。v代表藥美加明 Mecamylamine.（二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：v（三）影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物v代表藥：利舍平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine.v 利舍平(降壓靈) ：v藥動(dòng)學(xué) 口服吸收不完全,代謝物及原形腎和腸排出v作用和用途 1.降壓緩慢, 作用溫和、緩慢而持久，(伴有心率減少,用阿托品可對抗,但不影響降壓作用)v 降壓機(jī)制v 選擇性對交感神經(jīng)末梢中的囊泡膜上的胺泵結(jié)合，抑制交感遞質(zhì)的再攝取，而被胞漿中的MAO破壞,同時(shí),也抑制多巴胺的攝取,是NA合成障礙,逐漸耗竭囊泡中的遞質(zhì)含量,遞質(zhì)耗竭使交感功能降低而發(fā)揮作用。停藥后,囊泡中的遞質(zhì)恢復(fù)需要時(shí)間,因此

8、,降壓持久.胍乙啶 Guanethidinev用于重度高血壓v作用強(qiáng)于利舍平, 也是耗竭遞質(zhì)（四）腎上腺素受體阻斷藥v1、-受體阻斷藥：v哌唑嗪 prazosin 人工合成藥。阻斷1受體v藥動(dòng)學(xué)口服易吸收, 首過效應(yīng)強(qiáng)v作用與用途v 特點(diǎn)：v 降壓(中等偏上) v 選擇性阻斷1受體（對2無作用） ，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低外周阻力而降壓，降壓時(shí)不伴有心率加快和腎素活性增加。v 降壓作用較強(qiáng)，快、維持時(shí)間可達(dá)10小時(shí)。主要用于中度高血壓的治療及并發(fā)腎功能不良者。v 首次用藥時(shí)可出現(xiàn)首劑現(xiàn)象，表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識(shí)消失等。臨睡時(shí)服用或小劑量（0.5mg)可避免。特拉唑嗪 Terazosin

9、v 能選擇性阻斷1受體。除降壓外，還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治療，特別適用伴高血壓的患者。 二、受體阻斷藥：v拉貝洛爾 Labetalol 通過對1和受體阻斷而發(fā)揮作用，其中受體阻斷作用較強(qiáng)?？蓽p慢心率，減少心排出量，降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療，靜脈注射可治療高血壓危象。 普萘洛爾 -受體阻斷藥v藥動(dòng)學(xué) 口服給藥，作用慢而溫和，有明顯個(gè)體差異。一般宜從小量開始。v作用降血壓v 機(jī)制：v （1）心臟1受體阻斷, 減少心輸出量 ，心收縮性抑制并減慢心率，減少心輸出量降壓。v （2）腎臟腎小球旁細(xì)胞的1受體阻斷，抑制腎素分泌 , 腎素釋放減少。v v

10、降低外周交感神經(jīng)活性 阻斷外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜的受體，抑制正反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。v 中樞降壓作用及其他作用 阻斷中樞受體,抑制中樞興奮性神經(jīng)元,減弱外周交感神經(jīng)功能. v 廣泛用于高血壓的治療，對輕、中度高血壓有效，高血壓伴有心絞痛者療效好并能減少發(fā)作次數(shù)，心排出量及腎素活性偏高者及伴有腦血管病變者療效也較好。 v肼屈嗪 Hydralazine v作用和用途 降壓 對舒張壓作用強(qiáng)于收縮壓 直接作用于小動(dòng)脈平滑肌，使血管擴(kuò)張,對腎、腦血流量影響不大，適用于中度高血壓。反射性興奮交感N，心率，心輸出量，心肌耗氧量增加，可引起水鈉潴留。有誘發(fā)心絞痛和心衰的危險(xiǎn)。v機(jī)制：干預(yù)血管平滑肌細(xì)

11、胞Ca2+內(nèi)流或胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+釋放五、血管擴(kuò)張藥v 硝普鈉 Sodium nitroprusside 為強(qiáng)、快、短效的動(dòng)靜脈擴(kuò)管藥。臨床主要用于靜脈點(diǎn)滴搶救高血壓危象及難治性心衰。v吡那地爾 Pinacidil 為強(qiáng)效血管擴(kuò)張藥，臨床口服用于治療輕、中度高血壓，常與利尿藥、受體阻斷藥合用，可減輕水腫和心率加快等副作用，并提高抗高血壓的療效。v米諾地爾 Minoxidil 為較強(qiáng)的小動(dòng)脈擴(kuò)管藥，口服吸收后在肝臟代謝活化后才能發(fā)揮作用。其不良反應(yīng)有水鈉潴留、心悸及多毛癥。三其他擴(kuò)張血管藥 代表藥:吲噠帕胺v吲噠帕胺 Indapamide 為非噻嗪類吲哚啉衍生物，有輕度利尿作用。v1、降壓機(jī)制

12、鈣拮抗作用，能阻滯外鈣內(nèi)流，松弛小動(dòng)脈平滑肌而產(chǎn)生降壓作用；有促進(jìn)血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF，抗心肌肥厚作用。v2、臨床可用于輕、中度高血壓治療，對伴有浮腫者更適宜。v3、不良反應(yīng)輕，可見胃腸道反應(yīng)，可致血糖升高、低血鉀。（六）鈣拮抗藥v 治療高血壓的一類重要藥物，其通過阻滯鈣通道，松弛小動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力而降壓。亦能逆轉(zhuǎn)高血壓所致左心室肥厚。常用藥有硝苯地平、氨氯地平等。v硝苯地平(Nifedipine) （心痛定） ：v 降壓，維持平穩(wěn)而持久。v抑制Ca2+內(nèi)流，降壓；反射性心率和心輸出量增加,增加腎素活性。v 不良反應(yīng)可見眩暈、低血壓、心悸、踝部水腫等。 v氨氯地平 （洛活喜）v 選擇性

13、舒張血管平滑肌， 擴(kuò)張小動(dòng)脈v 增加冠脈血流量v氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide v是作用溫和的利尿藥v 特點(diǎn)：v 1.臨床抗高血壓的一線藥，可單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。v （七） 利尿藥2.降壓機(jī)制：v用藥初期機(jī)制：通過排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓；v長期用藥機(jī)制：排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，鈉鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低；可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。（八）、影響腎素- 血管緊張素系統(tǒng)的藥物v代表藥：卡托普利 Captopril 依那普利E

14、nalapril等v v 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心血管系統(tǒng)中是重要調(diào)節(jié)因素，亦參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA，有相關(guān)基因表達(dá)，并以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。v血管緊張素-II與相應(yīng)受體結(jié)合,可引起血管平滑肌收縮,醛固酮分泌增加,使血壓升高卡托普利v抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶v ACE酶的功能：v 1 催化ATI轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)血管收縮活性的AT ，v 2 催化舒血管的緩激肽的水解，失去舒血管活性。v 3 影響腎素水平，腎素下降v 4 改善心功能 （ 減輕心臟前后負(fù)荷） v藥物與ACE結(jié)合

15、方式如下圖：v 以卡托普利為例，卡托普利的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Z結(jié)合，終使酶失去活性。本章節(jié)重點(diǎn)內(nèi)容1.臨床抗高血壓的藥物分幾類，各有哪些代表藥物？ 2.請記住下列藥物的降壓機(jī)制： 氫氯噻嗪、卡托普利第三節(jié) 抗高血壓藥應(yīng)用原則v1根據(jù)病情選用藥物v輕度,暫不用藥,用飲食調(diào)節(jié)v利尿 利尿+普萘洛爾 +可樂定 哌唑嗪 肼屈嗪v重度 + 胍乙定 米諾地爾v高血壓危象及腦病:宜用硝普鈉,二氮嗪,也可用米噻吩或強(qiáng)效利尿藥 呋喃苯胺酸v2 聯(lián)合用藥 不宜將同類藥物聯(lián)合應(yīng)用v3 根據(jù)合并癥選藥 P225v4 注意劑量個(gè)體化