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1、苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析第七章第七章結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)2特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查3 含量測(cè)定含量測(cè)定4本章內(nèi)容本章內(nèi)容第一節(jié)、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第一節(jié)、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、典型藥物和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一、典型藥物和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HCOHCHNHR2.HXR1R3R1:RR2: -H; -CH3; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; ; R3: -H; -CH3OHOH兒茶酚胺類兒茶酚胺類HX: HCl; H2SO4; 重酒石酸重酒石酸OHCNHCNH2NHNH*常見苯乙胺類典型藥物：常見苯乙胺類典型藥物：腎上腺素腎上腺素鹽酸多巴胺鹽酸多巴胺CHOHOHOHCH2NH
2、CH3CHOHOHOHCH2NH2.HCl二、理化性質(zhì)二、理化性質(zhì)1、酚羥基特性、酚羥基特性 本類藥物的一些藥物分子具有鄰苯二酚（或酚羥基）結(jié)構(gòu)本類藥物的一些藥物分子具有鄰苯二酚（或酚羥基）結(jié)構(gòu) ： 、與重金屬配位呈色、與重金屬配位呈色 、露置空氣，遇光、熱、堿易氧化，色澤變深。、露置空氣，遇光、熱、堿易氧化，色澤變深。2、弱堿、弱堿性性 具有脂烴氨基側(cè)鏈，氮為仲氨氮，顯弱堿性。游離堿難溶于水，鹽具有脂烴氨基側(cè)鏈，氮為仲氨氮，顯弱堿性。游離堿難溶于水，鹽可溶于水?？扇苡谒COHCHNHR2.HXR1R33、旋光性、旋光性 大多數(shù)具有手性碳，具有旋光性。大多數(shù)具有手性碳，具有旋光性。*具有苯
3、環(huán)特征吸收帶具有苯環(huán)特征吸收帶 （max=254nmmax=254nm）。）。4、紫外吸收特性、紫外吸收特性第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)紫紅色紫色綠色配合物氧化堿 FeClOHAr3OHR一、與鐵鹽的反應(yīng)一、與鐵鹽的反應(yīng)二、與甲醛二、與甲醛-硫酸反應(yīng)硫酸反應(yīng)具有酚羥基的藥物，與硫酸具有酚羥基的藥物，與硫酸-甲醛反應(yīng)，生成相應(yīng)的醌式結(jié)構(gòu)。甲醛反應(yīng)，生成相應(yīng)的醌式結(jié)構(gòu)。與三氯化鐵反應(yīng)、與甲醛硫酸反應(yīng)與三氯化鐵反應(yīng)、與甲醛硫酸反應(yīng)藥物藥物三氯化鐵三氯化鐵甲醛硫酸甲醛硫酸腎上腺素腎上腺素Adrenaline0.1mol/L鹽酸液中顯翠綠色，鹽酸液中顯翠綠色，加氨試液顯紫色，紫紅色加氨試液顯紫色，紫
4、紅色紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素Noradrenaline bitartrate翠綠色，加碳酸氫鈉試液翠綠色，加碳酸氫鈉試液顯藍(lán)色，紅色顯藍(lán)色，紅色淡紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素Phenylephrine hydrochloride紫色紫色玫瑰紅玫瑰紅橙紅橙紅深棕深棕紅紅鹽酸異丙腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素Isoprenaline hydrochloride深綠色，滴加新制深綠色，滴加新制5%碳酸碳酸氫鈉液，顯藍(lán)紫色，紅色氫鈉液，顯藍(lán)紫色，紅色棕色棕色暗紫色暗紫色鹽酸多巴胺鹽酸多巴胺Dopamine hydrochloride墨綠色，滴加墨綠色，滴加1%氨溶液，氨
5、溶液，顯紫紅色顯紫紅色酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀氧化呈現(xiàn)不同顏色酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀氧化呈現(xiàn)不同顏色腎上腺素腎上腺素碘或過氧化氫碘或過氧化氫中性或酸性中性或酸性腎上腺素紅腎上腺素紅放置放置棕紅色多聚體棕紅色多聚體鹽酸異丙腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素偏酸性條件偏酸性條件碘碘異丙腎上腺素紅異丙腎上腺素紅硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉重酒石酸重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺素酒石酸氫鉀飽和液酒石酸氫鉀飽和液pH 3.56碘試液碘試液放置放置5min硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉溶液為無色或僅顯溶液為無色或僅顯微紅色或淡紫色微紅色或淡紫色淡紅色溶液淡紅色溶液三、還原性反應(yīng)三、還原性反應(yīng)四、氨基醇的雙縮脲反
6、應(yīng)四、氨基醇的雙縮脲反應(yīng)鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿芳環(huán)側(cè)鏈有氨基醇芳環(huán)側(cè)鏈有氨基醇- -雙縮脲反應(yīng)雙縮脲反應(yīng)雙縮脲試劑雙縮脲試劑：0.1 g/ml NaOH 試劑試劑A ,0.01g/mLCuSO4試劑試劑B檢測(cè)蛋白質(zhì)等物質(zhì)的特異性反應(yīng)，與雙縮脲檢測(cè)蛋白質(zhì)等物質(zhì)的特異性反應(yīng)，與雙縮脲試劑作用試劑作用, 產(chǎn)生紫色反應(yīng)產(chǎn)生紫色反應(yīng).ChP(2010): 鑒別麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素鑒別麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素鹽酸麻黃堿NaOH +CuSO4紫色乙醚水層藍(lán)色乙醚層紫紅色鹽酸去氧腎上腺素NaOH +CuSO4紫色乙醚乙醚層不顯色水層紫色五、脂肪伯胺的五、脂肪伯胺的Rimini反應(yīng)反應(yīng)重酒石酸間羥胺重酒石酸間
7、羥胺H2O溶解溶解亞硝基鐵氰化鉀亞硝基鐵氰化鉀丙酮丙酮（無甲醛）（無甲醛）碳酸氫鈉碳酸氫鈉紫紅色紫紅色六、吸收光譜特征六、吸收光譜特征（1）、）、紫外紫外藥物藥物溶劑溶劑濃度濃度(mg/ml)nm (nm)吸收度吸收度 (A)重酒石酸間羥胺重酒石酸間羥胺水水0.10272鹽酸異丙腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素水水0.052800.50鹽酸多巴胺鹽酸多巴胺0.5%硫酸硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸鹽酸0.25263, 270鹽酸苯乙雙胍鹽酸苯乙雙胍水水0.012340.60鹽酸克倫特羅鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸鹽酸0.03243, 296硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇水
8、水0.08274鹽酸偽麻黃堿鹽酸偽麻黃堿水水0.50251, 257, 263（2）、紅外）、紅外鹽酸去氧腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素第三節(jié)、特殊雜質(zhì)檢查第三節(jié)、特殊雜質(zhì)檢查生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。一、酮體雜質(zhì)的檢查（一、酮體雜質(zhì)的檢查（UV）310nm處雜質(zhì)有吸收，樣品無吸收處雜質(zhì)有吸收，樣品無吸收 藥物 檢查的 雜質(zhì) 溶劑樣品濃度(mg/ml)測(cè)定波長(zhǎng)(nm) A腎上腺素 酮體 HCl(92000) 2.0 3100.05鹽酸去氧腎上腺素 酮體 水 2.0 310 0.20重酒石酸去甲腎上腺素 酮體 水 2
9、.0 310 0.05鹽酸異丙腎上腺素 酮體 水 2.0 310 0.15鹽酸甲氧明 酮胺 水 1.5 347 0.06苯乙胺類藥物酮體雜質(zhì)的檢查（苯乙胺類藥物酮體雜質(zhì)的檢查（UV）二、光學(xué)純度的檢查二、光學(xué)純度的檢查腎上腺素腎上腺素對(duì)于手性藥物光學(xué)純度檢查的最佳方法是對(duì)于手性藥物光學(xué)純度檢查的最佳方法是實(shí)現(xiàn)對(duì)映體分離分析實(shí)現(xiàn)對(duì)映體分離分析色譜法色譜法電泳法電泳法三、有關(guān)物質(zhì)檢查三、有關(guān)物質(zhì)檢查TLC法：法：檢查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每檢查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取上述溶液適量，加甲的溶液，作為供試品溶液；精密量取上述溶液
10、適量，加甲醇稀釋成每醇稀釋成每1ml中含中含0.10mg的溶液，作為對(duì)照溶液。吸取的溶液，作為對(duì)照溶液。吸取上述兩種溶液各上述兩種溶液各10l，分別點(diǎn)于同一硅膠，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以薄層板上，以異丙醇氯仿濃氨溶液異丙醇氯仿濃氨溶液(80:5:15)為展開劑，展開后，晾為展開劑，展開后，晾干，噴以重氮苯磺酸試液使顯色。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑干，噴以重氮苯磺酸試液使顯色。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。例：鹽酸去氧腎上腺素例：鹽酸去氧腎上腺素紙色譜法：紙色譜法：例：鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查例：鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查取
11、本品取本品1.00g ，置，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，照紙色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，照紙色譜法（附錄譜法（附錄 A）試驗(yàn)，精密吸取上述溶液）試驗(yàn)，精密吸取上述溶液0.2ml ，分別點(diǎn)于兩張色譜濾，分別點(diǎn)于兩張色譜濾紙條紙條(7.5cm 50cm) 上，并以甲醇作空白點(diǎn)于另一色譜濾紙條，樣點(diǎn)直徑上，并以甲醇作空白點(diǎn)于另一色譜濾紙條，樣點(diǎn)直徑均為均為0.5 1cm ；照下行法，將上述色譜濾紙條同置展開室內(nèi)，以醋酸乙；照下行法，將上述色譜濾紙條同置展開室內(nèi)，以醋酸乙酯乙醇水酯乙醇水(6:3:1) 為展開劑，展開至前沿距下端約為展開劑，展開至前沿距下端約7cm 處，
12、取出，晾干，處，取出，晾干，用顯色劑（取用顯色劑（取10鐵氰化鉀溶液鐵氰化鉀溶液1ml ，加，加10 亞硝基鐵氰化鈉溶液與亞硝基鐵氰化鈉溶液與10氫氧化鈉溶液各氫氧化鈉溶液各1ml ，搖勻，放置，搖勻，放置15min，加水，加水10ml與丙酮與丙酮 12ml，混勻），混勻）噴其中一張點(diǎn)樣紙條（有關(guān)雙胍顯紅色帶，噴其中一張點(diǎn)樣紙條（有關(guān)雙胍顯紅色帶，Rf值約為值約為0.1 ），參照此色譜），參照此色譜帶，在另一張點(diǎn)樣及空白紙條上，剪取其相應(yīng)部分并向外延伸帶，在另一張點(diǎn)樣及空白紙條上，剪取其相應(yīng)部分并向外延伸1cm ，并分，并分剪成碎條，精剪成碎條，精 密吸取甲醇各密吸取甲醇各20ml分別進(jìn)行萃取
13、后，照分光光度法（附錄分別進(jìn)行萃取后，照分光光度法（附錄 A），在），在232nm 的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，不得過的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，不得過0.48。 色譜柱：色譜柱：C18流動(dòng)相流動(dòng)相: 硫酸四甲基銨溶液硫酸四甲基銨溶液 ：甲醇（：甲醇（95 ：5）檢測(cè)波長(zhǎng)檢測(cè)波長(zhǎng): 205 nm 供試品溶液：供試品溶液：1mg/ml對(duì)照品溶液：對(duì)照品溶液：2m mg/mlHPLC法法例：腎上腺素例：腎上腺素對(duì)照品對(duì)照品溶劑峰溶劑峰樣品峰樣品峰供試品供試品單個(gè)雜質(zhì)不得大于對(duì)照溶液?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)不得大于對(duì)照溶液主峰面積（主峰面積（0.2%），各雜質(zhì)），各雜質(zhì)峰面積和不大于主峰面積的峰面積和不大于主峰面積的2.5倍（倍（
14、0.5%） 原原 料藥：非水溶液滴定法料藥：非水溶液滴定法 溴量法溴量法 亞硝酸鈉法亞硝酸鈉法 制制 劑：劑：比色法比色法提取容量法提取容量法紫外分光光度法紫外分光光度法高效液相色譜法高效液相色譜法第四節(jié)、含量測(cè)定第四節(jié)、含量測(cè)定 脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性 ，在水溶液中用酸直接滴定，在水溶液中用酸直接滴定沒有明顯突躍；在非水酸性溶劑中，相對(duì)堿強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。沒有明顯突躍；在非水酸性溶劑中，相對(duì)堿強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。當(dāng)當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+ A-+HC
15、lO4BH+ ClO4+HA游離堿類鹽游離堿類鹽被置換出的弱酸被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件。因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件。供供試試品品+冰冰醋醋酸酸10ml30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml結(jié)結(jié)果果高氯酸滴定液滴定高氯酸滴定液滴定以空白以空白試驗(yàn)校試驗(yàn)校正正指示劑：結(jié)晶紫，或電位法確定終點(diǎn)指示劑：結(jié)晶紫，或電位法確定終點(diǎn)222 .2 .B HXHgAcB HAcHgX 結(jié)晶紫：結(jié)晶紫：0.5的冰醋酸溶液；酸式色為黃色，堿的冰醋酸溶液；酸式色為黃色，堿式色為紫色式色為紫色 在滴定不同強(qiáng)度的堿時(shí)，終點(diǎn)顏
16、色變化不同。滴定較強(qiáng)的堿時(shí)，在滴定不同強(qiáng)度的堿時(shí)，終點(diǎn)顏色變化不同。滴定較強(qiáng)的堿時(shí)，藍(lán)色為終點(diǎn)；滴定較弱的堿時(shí)，藍(lán)綠色或綠色為終點(diǎn)；滴定極弱堿藍(lán)色為終點(diǎn)；滴定較弱的堿時(shí)，藍(lán)綠色或綠色為終點(diǎn)；滴定極弱堿（如咖啡因）時(shí)，黃色為終點(diǎn)。為確定終點(diǎn)的顏色，事先常輔以電（如咖啡因）時(shí)，黃色為終點(diǎn)。為確定終點(diǎn)的顏色，事先常輔以電位滴定加以判定。位滴定加以判定。 pH減小減小例：鹽酸沙丁胺醇的含量例：鹽酸沙丁胺醇的含量測(cè)定測(cè)定 取本品約取本品約0.4g，精密稱定，加，精密稱定，加冰醋酸冰醋酸10mL ，微溫使溶解，放，微溫使溶解，放冷，加醋酐冷，加醋酐15mL 與結(jié)晶紫與結(jié)晶紫1滴，滴，用用高氯酸高氯酸滴定液
17、（滴定液（0.1mol/L）滴）滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定結(jié)定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。果用空白試驗(yàn)校正。中國(guó)藥典中國(guó)藥典2010（1）、有機(jī)弱堿）、有機(jī)弱堿可直接用高氯酸滴定的有機(jī)弱可直接用高氯酸滴定的有機(jī)弱堿有：胺類、氨基酸類、含氮堿有：胺類、氨基酸類、含氮雜環(huán)、有機(jī)堿鹽、弱酸鹽雜環(huán)、有機(jī)堿鹽、弱酸鹽應(yīng)用示例：應(yīng)用示例：樣品在不同比例酸酐樣品在不同比例酸酐-冰冰醋酸中的滴定曲線醋酸中的滴定曲線232(3)CH COOCH COOH酸性酸性2、溴量法、溴量法 鹽酸去氧腎上腺素及其注鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺射液、重酒石酸間羥胺 反應(yīng)摩爾比為反應(yīng)摩爾比為1
18、3HOCH CH2NHCH3OHBr2+3BrBrHOBrCH CH2NHCH3OH+3HBrBr22KI2KBrI2I22Na2S2O32NaINa2S4O6203.7 0.0533.393/AaTmMbmg ml0100%sT VVFm（）百分含量3、亞硝酸鈉法、亞硝酸鈉法適用于：具有芳伯胺結(jié)構(gòu)的藥物適用于：具有芳伯胺結(jié)構(gòu)的藥物4、紫外分光光度法、紫外分光光度法UV法法:鹽酸甲氧明注射液鹽酸甲氧明注射液,重酒石酸間羥胺注射液重酒石酸間羥胺注射液注意：注意：由于偶合劑（由于偶合劑（N-(1-萘基萘基)-乙二胺）與亞硝酸也能顯色干擾測(cè)定，所以乙二胺）與亞硝酸也能顯色干擾測(cè)定，所以在重氮化后，應(yīng)
19、加入氨基磺酸銨分解剩余的亞硝酸。在重氮化后，應(yīng)加入氨基磺酸銨分解剩余的亞硝酸。比色法：鹽酸克侖特羅栓，鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑比色法：鹽酸克侖特羅栓，鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑ClClN2+Cl-CH(OH)CH2NH(CH3)3+NHCH2CH2NH2ClClNCH(OH)CH2NH(CH3)3NNHCH2CH2NH22HNO2+2H2NSO3NH42N2+(NH4)2SO4+H2SO4+H2O芳伯胺重氮化芳伯胺重氮化-偶合反應(yīng)偶合反應(yīng)鹽酸多巴胺測(cè)定鹽酸多巴胺測(cè)定: :顯色劑顯色劑: : 硫酸亞鐵硫酸亞鐵- -酒石酸鹽測(cè)定波長(zhǎng)酒石酸鹽測(cè)定波長(zhǎng): : 520 nm520 nm分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基可與分
20、子結(jié)構(gòu)中的酚羥基可與FeFe2+2+配位顯色配位顯色5、高效液相色譜法、高效液相色譜法鹽酸腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射液、硫酸沙鹽酸腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射液、硫酸沙丁醇片、緩釋片、鹽酸氨溴口服、片劑、膠囊、緩釋膠囊等丁醇片、緩釋片、鹽酸氨溴口服、片劑、膠囊、緩釋膠囊等色譜條件色譜條件: C18流動(dòng)相流動(dòng)相: 甲醇甲醇-NaH2PO4 (pH 3.10)(15:85)檢測(cè)波長(zhǎng)檢測(cè)波長(zhǎng): 276nm定量方法：外標(biāo)法定量方法：外標(biāo)法【硫酸沙丁醇片測(cè)定硫酸沙丁醇片測(cè)定】例1. 能和重酒石酸去甲腎上腺素發(fā)生顏色反應(yīng)的試液為（）A. 濃硫酸B. 甲醛試液C. 氨試液D. 甲醛硫酸試液E. 茚三酮試液 例2. 鹽酸異丙腎上腺素的檢查項(xiàng)目是（）A. 有關(guān)物質(zhì)B. 二苯酮C. 鹽酸D. 醛E. 酮體
南醫(yī)大藥物分析第07章-苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析
