阿司匹林的制備流程

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1、阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸（Acetylsalicylic acid），化學名.（/乙酰氧基）苯甲酸，系白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點135-140℃，無臭或略帶醋酸味，水中微溶，乙醇中易溶，氯仿或乙醚中溶解，遇濕氣緩慢水解生成水楊酸，具弱酸性，最穩(wěn)定ph值2.5。阿司匹林可由水楊酸(鄰羥基苯甲酸)與乙酸酐經(jīng)?；频?。在生成阿斯匹林的同時,水楊酸分子之間發(fā)生縮合反應,生成少量的聚合物。副產(chǎn)物不溶于碳酸氫鈉溶液,由此可提純阿斯匹林。實驗過程中,阿斯匹林產(chǎn)量少,并且不易結(jié)晶析出,常常須采用摩擦杯壁、加入晶種、濃縮溶液等辦法才析出晶體,實驗現(xiàn)象成功率低,同時需要較長的處理及靜置時間。

2、 阿司匹林的制備 實驗室制備阿司匹林 本實驗以濃硫酸為催化劑,使水楊酸與乙酸酐發(fā)生?；磻?制取阿斯匹林。由于水楊酸中的羥基和羧基能形成分子內(nèi)氫鍵,反應必須加熱到150~160℃。不過,加入少量的濃硫酸或濃磷酸過氧酸等來破壞氫鍵,反應溫度也可降到60~80℃,而且副產(chǎn)物也會有所減少。原理如下： 水楊酸在酸性條件下受熱,還可發(fā)生縮合反應,生成少量聚合物: ?；磻? 在100 mL干燥的園底燒瓶中加入4 g水楊酸、10 mL乙酸酐和10滴濃硫酸,采用攪拌使水楊酸盡量溶解,然后在水浴上加熱,水楊酸立即溶解。如不全溶解,則需補加濃硫酸和乙酰酐。保持錐形瓶內(nèi)溫度在70℃左右。安裝回流裝

3、置水浴加熱,控制溫度在80~85℃,同時保持低速勻速攪拌, 20 min后停止加熱。反應液稍微冷(50℃以下)卻緩慢加入15 mL冰水用來水解過量的乙酸酐,冷卻至室溫,再將反應液倒入50mL冰水的錐形瓶,即有乙酰水楊酸析出,將錐形瓶置于冰水浴中冷卻,使結(jié)晶完全析出。 產(chǎn)品的提純 減壓過濾:用濾液淋洗錐形瓶,直至所有晶體被收集到布氏漏斗,每次用少量冷水洗滌結(jié)晶3次,減壓過濾,即得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)品重結(jié)晶:將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至燒杯,在攪拌下加入飽和碳酸氫鈉溶液,直至無二氧化碳產(chǎn)生。減壓過濾,用少量水沖洗漏斗,除去少量的白色聚合物,合并濾液,倒入預先盛有濃10mL濃鹽酸和20 mL水的燒杯中,使溶液pH呈

4、弱酸性,此時即有阿司匹林析出。將燒杯放置冰水浴冷卻,待結(jié)晶析出完全,減壓過濾,用少量冷水洗滌結(jié)晶2~3次,抽干水分,產(chǎn)物自然干燥后稱重,可以得到較為純凈的阿司匹林。 實驗注意事項 (1)乙酰水楊酸受熱后易發(fā)生分解,分解溫度為128~135℃,因此重結(jié)晶時不宜長時間加熱,控制水溫,產(chǎn)品采取自然晾干。 (2)為了檢驗產(chǎn)品中是否還有水楊酸,利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應的特點,用幾粒結(jié)晶加入盛有3 mL水的試管中,加入1~2滴1% FeCl3溶液,觀察有無顏色反應(紫 色)。 (3)乙酰水楊酸受熱后易發(fā)生分解,分解溫度為128~135℃,熔點為136℃。在測定熔點時,可先

5、將載體加熱至120℃左右,然后放入樣品測定。 (4)實驗中要注意控制好溫度(水溫80~85℃)。 工業(yè)制備阿司匹林 工業(yè)制備阿司匹林原理與實驗室制備類似 酸性催化劑催化合成阿司匹林的機理如下:在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正電性增強,使乙酸酐中?；菀紫蛄u基轉(zhuǎn)移形成酯基,即完成乙酰水楊酸的合成。催化劑酸性越強,氫質(zhì)子流動性越好,越易于催化酯基的生成,但在乙酰水楊酸的合成中,催化劑酸性太強,也會造成水楊酸分子中羧基與另一水楊酸分子中的酚羥基脫水酯化,生成較多的酯聚合副產(chǎn)物。 同時，科研人員發(fā)現(xiàn)除酸性催化劑之外，許多新興催化劑也能對反應高效催化。 堿性化合物為催化劑 基于堿

6、性化合物能與水楊酸反應、能破壞水楊酸分子內(nèi)氫鍵、活化水楊酸的羥基機理,許多堿性化合物可以作為催化劑合成阿司匹林。常見的催化劑包括強堿、弱堿和弱酸強堿鹽。氫氧化鉀為催化劑合成阿司匹林,收率為90%。酸性化合物為催化劑反應溫度均在75℃以上,較高的溫度和酸性環(huán)境會導致聚合物乙酰水楊酸酐的生成,乙酰水楊酸酐可以導致人體過敏。以氫氧化鉀為催化劑,反應溫度為60~65℃,產(chǎn)品中過敏性物質(zhì)含量減少且產(chǎn)品收率高。以無水碳酸鈉和吡啶弱堿性物質(zhì)為催化劑合成阿司匹林,收率分別為71%和80.2%。以無水碳酸鈉為催化劑,反應完畢可趁熱過濾將其除去,減小了對設備的腐蝕和對環(huán)境的污染。吡啶催化效果優(yōu)良,收率高,適合工業(yè)

7、化生產(chǎn),但較易吸水形成共沸物,使反應溫度較難控制,且反應中產(chǎn)生難聞的氣味。研究人員報道了弱酸強堿鹽醋酸鈉、苯甲酸鈉催化合成阿司匹林的反應,條件分別為65℃,30min和60~65℃,20~30 min,收率分別為81.9%和82.8%,均較高。這類催化劑催化活性高,反應安全,后處理簡單,是一類較好的環(huán)境友好催化劑,值得工業(yè)化借鑒。 維生素C為催化劑 維生素C是一種內(nèi)酯類化合物,分子中有一雙烯醇結(jié)構,呈酸性和還原性,對酯化反應有一定的催化作用,催化效率與溫度有關。維生素C催化水楊酸乙?；铣砂⑺酒チ值姆磻?在60~80℃下,反應10~25 min,收率大于87%。用維生素C為催化劑催化的該反

8、應,反應速度快,操作簡單,催化劑無需回收,反應條件溫和,不腐蝕儀器設備,對環(huán)境無污染。維生素C是一種常見的維生素類藥,價廉易得,以其作為催化劑具有獨特的優(yōu)勢,具有一定的工業(yè)應用前景。 以三氯稀土為催化劑 三氯稀土是一種簡單、便宜和易得的Lewis酸,具有可溶性強、可回收再使用、對設備腐蝕輕、無污染等優(yōu)點,是一種可望用來解決傳統(tǒng)Lewis酸造成環(huán)境污染問題的環(huán)境友好催化劑,符合綠色化學的時代潮流。LaCl3, NdCl3, YCl3,GdCl3,YbCl3和PrCl3等三氯稀土催化阿司匹林的合成反應,在80~90℃下,反應30 min,收率分別為65.7%,84.3%,89.5%,87.6%

9、,87.2%和85.7%。用三氯稀土作催化劑與用濃硫酸作催化劑效果相當,其中稀土中YCl3的催化效果較好。用三氯稀土作催化劑,其優(yōu)點在于反應結(jié)束分離出產(chǎn)品后,將水溶液蒸干,剩余物可再次用于該反應的催化,采用相同的反應條件,重復利用3次,產(chǎn)率不變,但較貴的價格是其缺點。 阿司匹林藥劑制作 現(xiàn)已上市的劑型有片劑、水溶片劑、腸溶片劑、栓劑、散劑、緩釋片劑、復方制劑 阿司匹林能減弱胃粘膜的保護作用，導致胃腸道的損害，主要表現(xiàn)為胃、十二指腸糜爛、潰瘍，胃腸穿孔和出血，上腹疼痛，惡心，消化不良，食管炎以及膠原性結(jié)腸炎。為了減少阿 司匹林對胃腸道的副作用，阿司匹林單方制劑多制成腸溶劑型供口服。

10、 阿司匹林腸溶緩釋制劑 將阿司匹林及腸溶載體過100目篩，稱取處方量的阿司匹林、優(yōu)特奇L-100、優(yōu)特奇RD100，混合均勻，用適量的無水乙醇溶解，置于65℃水浴中加熱，不斷攪拌，待混合物至粘稠狀態(tài)時，加快攪拌速度直至其完全固化，然后放入真空干燥箱中，溫度保持在40℃至干燥，取出，研磨粉碎過80目篩.分別加入處方量的淀粉、糊精、酒石酸，用聚乙二醇4000作粘合劑制軟材，制粒，40℃干燥，整粒，加適量的潤滑劑壓片，即得到阿司匹林腸溶緩釋制劑。 阿司匹林片劑 粉末直接壓片法：先將乳糖過60目篩,與微晶纖維素過篩混合3遍,使之均勻,再將阿司匹林過60目篩,與混和輔料按照等體積法混和均勻

11、。將最終混合物在壓片機上壓片,采用橢圓形異型沖頭,調(diào)節(jié)片重使之約每片500mg,調(diào)節(jié)壓力使片子硬度為5~8kg,壓制阿司匹林咀嚼異型片。將阿匹林片裝于塑料瓶中,密封。 阿司匹林軟膏制作 研和法制備工藝 固體藥物→研細→加部分基質(zhì)或液體→研磨至細膩糊狀→遞加其余基質(zhì)研磨→成品。 乳化法制備工藝 油溶性成分→攪拌下加熱至約80℃，水溶性成分→加熱至略高于油相溫度→攪拌下混合→攪拌冷凝至稠膏狀(阿司匹林研細加入冷凝的基質(zhì)中混合均勻)→成品。 阿司匹林栓劑制作 制作明膠基質(zhì)：取與明膠體積比例約1: 3的蒸餾水,將明膠浸漬約1 h,于70℃的水浴上加熱熔解得明膠溶液。加入處方量的甘油,輕攪使之混勻,繼續(xù)加熱溶解,蒸發(fā)使明膠甘油溶液中的氣泡消失為止,并控制其中的水分為處方量。趁熱灌入涂好液體石蠟的栓模內(nèi),冷卻成形,脫模即得。 制作藥栓：按明膠甘油的制備方法制備基質(zhì),于70℃水浴加熱熔化,加入研細的阿司匹林細粉5 g,混勻,備用;栓模用棉簽均勻涂上一層液體石蠟,將上述熔化基質(zhì)與藥物混合液灌入栓模中,液面稍溢出?？谄矫?~2 mm,用裁紙刀削平,待自然冷卻至凝固,開啟栓模,取出即得。