注射劑的制備工藝流程

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1、注射劑的制備工藝流程 1.配制 　　配液應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進行。配液方法通常有稀配法和濃配法兩種，根據(jù)產(chǎn)品的不同要求，將原料加入溶劑中一次配成注射劑所規(guī)定的濃度，或?qū)⑷吭霞尤氩糠秩軇┲校涑蓾馊芤?，加熱濾過后再加溶劑至全量。 提高注射劑的澄明度和穩(wěn)定性的措施： （1）熱處理冷藏，即將配制的注射液加熱至950℃以上30分鐘后冷藏，使雜質(zhì)呈膠體分散狀態(tài)的沉淀而除去。 　　（2）活性炭處理 使用0.1%～1.0%的經(jīng)150℃干燥活化3～4h的針用活性炭與藥液同煮至沸，稍冷后過濾；使用時應(yīng)注意活性炭對有效成分的影響。加入附加劑，如抗氧劑、止痛劑和pH調(diào)節(jié)劑等。 2.濾過 　　（1

2、）初濾常用的濾材有濾紙、綢布、紙漿、濾板等。常用的濾器有布氏漏斗、砂濾棒、板框壓濾機等。 　 （2）精濾常用濾器有垂熔玻璃濾器（球、棒）、微孔濾膜濾器及超濾器等。其中，G3、G4垂熔玻璃濾器一般用于加壓或減壓過濾，G6垂熔玻璃濾器可用于濾過除菌；0.22μm以下的微孔濾膜可用于無菌過濾。 　 （3）常用的濾過方式有減壓過濾及加壓濾過。 3.灌封 　　灌封包括藥液灌注和安瓿熔封，這兩步應(yīng)在同一室中進行。灌封有手工和機械兩種灌封操作，大生產(chǎn)常用自動安瓿灌封機。 　 （1）灌注 ①應(yīng)做到劑量準確。②灌裝藥液盡量不要使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞，以免爆裂或產(chǎn)生焦頭。③接觸空氣易變

3、質(zhì)的藥物，在灌裝過程中，應(yīng)排除容器內(nèi)空氣，可填充二氧化碳或氮等氣體，并立即用適宜的方法熔封或嚴封。 　 （2）熔封 安瓿的熔封應(yīng)嚴密，無縫隙，不漏氣，頸端應(yīng)圓整光滑，無尖頭及小泡。 4.滅菌和檢漏 　　（1）滅菌 注射劑熔封或嚴封后，一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選用適宜的方法和條件及時滅菌，以保證制成品無菌。中藥注射劑多采用流通蒸汽或煮沸滅菌（100℃，30～45分鐘），容量較大的可酌情延長滅菌時間。 　 （2）檢漏 注射劑在滅菌時或滅菌后，應(yīng)采用減壓法或其他適宜的方法進行容器檢漏。目的是將熔封不嚴的注射劑剔除。 5.印字與包裝 　　注射劑經(jīng)質(zhì)量檢查各項目合格后方可印字、包裝。

4、每支注射液均應(yīng)標明品名、規(guī)格、批號等。包裝既要避光又要防止破損，常用紙盒。 中藥注射劑原料的準備 配制原料的形式： ①以中藥中提取的單體有效成分為原料 ②以中藥中提取的有效部位為原料 ③中藥中提取的總提取物為原料（現(xiàn)狀） （一）中藥材的預(yù)處理 藥材原料必須確定品種與來源，鑒定符合要求后，預(yù)處理（挑選、洗滌、切制、干燥、粉碎、滅菌）。 （二）中藥注射用原液的制備 1、要求：最大限度地除去雜質(zhì)，保留有效成分。 2、提取與純化路線選擇依據(jù)： （1）根據(jù)處方組成中藥物所含成分的基本理化性質(zhì)； （2）結(jié)合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究； （3）處方的傳統(tǒng)用法、劑

5、量； （4）制成注射劑后應(yīng)用的部位與作用時間。 3、用途： 可供配制注射劑成品用的原液（或相應(yīng)的干燥品）。 4、制備方法： （1）蒸餾法： 本法提取揮發(fā)性成分。如：柴胡、野菊花、魚腥草、艾葉、徐長卿、防風、細辛、大蒜、薄荷、荊芥等均宜用蒸餾法提取有效成分。 　　方法：系指將藥材粗粉或薄片放入蒸餾器內(nèi)，加水適量，待充分吸水膨脹后，加熱蒸餾或通水蒸氣蒸餾，收集餾出液。若藥材中有效成分為揮發(fā)油或其他揮發(fā)性成分，則可存在于餾出液內(nèi)。為提高蒸餾效率和防止有效成分被熱破壞，也可采用減壓蒸餾法。 影響蒸餾提取的主要因素：浸泡時間、加水倍量、蒸餾時間。 注意：①揮發(fā)油飽和水溶液澄明度較差時

6、，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附濾過，還可加適量增溶劑。 ②蒸餾法制得的原液，不含或少含電解質(zhì)，滲透壓偏低，直接配制需要加適量的氯化鈉調(diào)整滲透壓。 （2）水提醇沉法 本法適用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。 　　方法：處方中藥材加水煎煮，提取出有效成分，如：生物堿鹽、苷類、有機酸類、氨基酸、多糖類等；同時也提出一些水溶性雜質(zhì)，如：淀粉、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、色素、無機鹽等。若往水煎液中加入適量乙醇，可以改變雜質(zhì)溶解性能而將雜質(zhì)部分或全部除去。 當乙醇濃度達到60%～70%時，除鞣質(zhì)、樹脂等外，其他雜質(zhì)已基本上沉淀而除去。如果分2～3次加入乙醇，濃度又逐步

7、提高，最終達到75%～80%，則除去雜質(zhì)的效果更好。 　　藥液醇沉時，一般放置12～24小時或24小時以上，若能低溫冷藏則更有利于雜質(zhì)的充分沉淀。 　　水煎液往往還含有一些水不溶性雜質(zhì)，醇沉也難以除去，應(yīng)在醇沉、濾過、回收乙醇后，再加水混勻，冷藏24小時，又可除去一些雜質(zhì)。如此醇、水交替處理，雜質(zhì)除得完全，有利于提高注射液的澄明度。 注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去。 （3）醇提水沉法 本法適用于成分即溶于醇又溶于水。 　　方法：將中藥原料用一定濃度的乙醇用滲漉法、回流法提取，即可提取出生物堿及其鹽、苷類、揮發(fā)油及有機酸類等；雖然多糖類、蛋白質(zhì)、淀粉等無效成分不易溶出，但樹

8、脂、油脂、色素等雜質(zhì)卻仍可提出。為此，醇提取液經(jīng)回收乙醇后，再加水處理，并冷藏一定時間，可使雜質(zhì)沉淀而除去。 40%～50%的乙醇可提取強心苷、鞣質(zhì)、蒽醌及其苷、苦味質(zhì)等；60%～70%乙醇可提取苷類；更高濃度乙醇則可用于生物堿、揮發(fā)油、樹脂和葉綠素的提取。 注意：①鞣質(zhì)、水溶性色素、樹脂不能完全除去。 ② 脂溶性色素較多，溶液顏色較深。 （4）雙提法 蒸餾法與水醇法的結(jié)合。 如果處方內(nèi)藥材既需要揮發(fā)性成分，又需要不揮發(fā)性成分時，可采用“雙提法”。雙提法是先將藥材用蒸餾法提出揮發(fā)性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不揮發(fā)性成分，最后將兩部分合并，供配注射液用。 （5）超濾法

9、 中藥水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，而一般無效成分（鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等）分子量較大，在常溫和一定壓力下（外源氮氣壓或真空泵壓），將中藥提取液通過一種裝有高分子多微孔膜的超濾器，可達到去除雜質(zhì)，保留有效成分的目的。 　　常用的高分子膜有醋酸纖維膜（CA膜）、聚砜膜（PS膜）等。通常選用截留蛋白質(zhì)分子量為10000～30000的膜孔范圍，用于中藥注射劑的制備。 　　本法的特點是： ①以水為溶劑，保持傳統(tǒng)的煎煮方法； ②操作條件溫和，不加熱，不用有機溶劑，有利于保持原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定性； ③易于除去鞣質(zhì)等雜質(zhì)，注射劑的澄明度和穩(wěn)定性較好。 　　此外，尚有透析法

10、、離子交換法、有機溶劑萃取法、樹脂吸附法、酸堿沉淀法、反滲透法、石硫法、離子交換法可供選用。 （三）除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法： 1、鞣質(zhì)性質(zhì)： 鞣質(zhì)多元酚的衍生物，中藥植物藥材中廣泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有較強的還原性，在酸、酶、強氧化劑存在或加熱時，可發(fā)生氧化、水解、縮合反應(yīng)，生成不溶性物質(zhì)。 2、除鞣質(zhì)目的： ①一般純化方法不容易除盡，經(jīng)滅菌會產(chǎn)生沉淀，影響澄明度，制劑的穩(wěn)定性差。 ②鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)形成不溶性鞣酸蛋白，注射時刺激疼痛，往往在注射部位結(jié)成硬塊。除去鞣質(zhì)通常用下列幾種方法。 3、除鞣質(zhì)方法： （1）明膠沉淀法與改良明膠沉淀法 　　明膠是一種蛋白質(zhì)，與鞣質(zhì)

11、在水溶液中能形成不溶性的鞣質(zhì)蛋白，因而可除鞣質(zhì)，該反應(yīng)在pH4.0～5.0時最靈敏。 　?、倜髂z沉淀法：在中藥水煎濃縮液中，加入2%～5%明膠溶液，至不產(chǎn)生沉淀為止，靜置、濾過除去沉淀，濾液濃縮后，加乙醇，使含量達75%以上，以除去過量明膠。 　?、诟牧济髂z沉淀法：水煎液濃縮，加入2%～5%明膠后稍經(jīng)放置，不須濾過即再加入乙醇至含酸量達70%～80%，靜置過夜，濾過即得，該法可降低明膠對中藥中黃酮類成分和蒽醌類成分的吸附作用。 （2）醇溶液調(diào)pH值法（堿性醇沉法） 　　將中藥的水煎液濃縮加入乙醇，使其含酸量達80%或更高，冷處放置，濾除沉淀后，用40%氫氧化鈉調(diào)至pH為8，此時鞣質(zhì)生

12、成鈉鹽且不溶于乙醇而析出，經(jīng)放置，即可濾過除去。 注意：醇濃度與PH越高，除鞣越多。但有些酸性成分會被除掉。醇溶液調(diào)PH不易超過8。 （3）聚酰胺除鞣質(zhì)法 　　聚酰胺又稱錦綸、尼龍、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子內(nèi)含有許多酰胺鍵，可與酚類、酸類、醌類、硝基類化合物形成氨鍵而吸附這些物質(zhì)。鞣質(zhì)為多元酚的衍生物，亦可被吸附，從而達到除去的目的。 注意：硝基化合物、酸類成分、醌類成分也可成氫鍵吸附。 （4）鉛鹽沉淀法 　　醋酸鉛在水溶液或醇溶液中能沉淀有機酸、酸性皂苷、樹脂、鞣質(zhì)、色素、蛋白質(zhì)等。堿式醋酸鉛還能沉淀出某些含有醇基、酮類、醛基類物質(zhì)，以及黃酮類、中性皂苷和少數(shù)

13、生物堿。本法是利用此性質(zhì)用鉛鹽從提取液中沉淀出有效成分或分離除去雜質(zhì)。 　　由于鉛鹽對人體有害，溶液中過量的鉛必須除盡。除鉛的常用方法有：①硫酸和硫酸鈉法；②硫化氫法。 （5）其他方法 酸性水溶性沉淀法、超濾法等。 三、注射劑的容器與處理 （一）注射劑容器的種類： 按其質(zhì)地可分為玻璃容器和塑料容器兩類。 分裝劑量不同可分為單劑量裝小容器、多劑量裝容器及大劑量裝容器三種。目前，單劑量裝小容器仍以安瓿為主。 1、單劑量容器：安瓿 2、多劑量容器 3、大劑量容器 （二）注射劑容器的質(zhì)量要求 ①應(yīng)無色透明（需避光的注射劑可用棕色）、潔凈、無污物附著。 ②具較高的化學穩(wěn)定性

14、，不改變藥液的pH值，又不易被藥液腐蝕。 ③具有足夠的機械強度，抗沖擊強度，能耐受熱壓滅菌所產(chǎn)生的壓力差，減少生產(chǎn)、貯運中的破損。 ④熔點較低，易于熔封。 ⑤不得有氣泡、麻點與砂粒。 　　玻璃容器要達到以上要求，關(guān)鍵決定于玻璃的理化性質(zhì)。而玻璃的理化性質(zhì)又取決于其化學組成及其熔合情況即玻璃的結(jié)構(gòu)。目前制造安瓿根據(jù)組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃、含鋯玻璃三種。中性玻璃化學穩(wěn)定性較好，可作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器；含鋇玻璃的耐堿性能好，可用作堿性較強注射劑的容器；含鋯玻璃系含少量鋯的中性玻璃，具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好。目前國內(nèi)推廣應(yīng)用，為今后發(fā)展重點的是刻痕色點曲頸易

15、折安瓿。 塑料容器，必須進行相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗。 （三）安瓿的質(zhì)量檢查 依據(jù)《中國藥典》； １、物理檢查 　?、偻庥^：安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規(guī)定；外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點、砂粒、疙瘩、細縫、油污及鐵銹粉色等。 　　②清潔度：將潔凈烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。經(jīng)檢查合格者用121℃、30分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應(yīng)符合規(guī)定。 　?、勰蜔嵝裕簩⑾磧舻陌碴常嘧⑸溆盟?，熔封，熱壓滅菌后檢查安瓿破損率，1～2mL的安瓿不超過l%，5～20mL安瓿不超過2%。 2、化學檢查 　　①耐酸性：取安瓿110支，洗凈烘干，灌入0.01mol/L鹽酸液至正常裝量，封口

16、，剔除含玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，置121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見的脫片。 　　②耐堿性：取安瓿220支洗凈，烘干，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見到的脫片。 　　③中性檢查：取安瓿11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安瓿注入甲基紅酸性溶液10mL與0.1mol/L氫氧化鈉液0.1mL混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安瓿121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，取出與未經(jīng)熱壓的安瓿內(nèi)溶液比較，其色不得相

17、同或更深。 ３、裝藥試驗：進一步考察容器與藥物有無相互作用。 （四）安瓿的處理 安瓿一般須經(jīng)切割→圓口→灌水蒸煮→洗滌→干燥或滅菌等工序。 １、安瓿的切割與圓口： 空安瓿帶有細長的頸絲，必須切割至適當?shù)耐婚L度，瓶口整齊、無缺口、裂口、雙線，才可應(yīng)用。既可手工切割（小批量生產(chǎn)），也能用機器切割（安瓿自動切割機）。 　　在安瓿切割后，頸口截面粗糙，留有細小玻璃屑，為了使安瓿頸截面光滑，防止灌注藥液時玻璃屑落入，用強烈火焰噴烤安瓿割頸的截面，使截面玻璃熔融光滑，該操作稱為圓口。 國內(nèi)生產(chǎn)時安瓿瓶口已做處理，不需切割與圓口。 ２、安瓿的洗滌： 將已圓口的安瓿中灌滿蒸餾水、去離子水或

18、0.1%～0.5%的鹽酸溶液，于100℃蒸煮30分鐘，使玻璃表面的硅酸鹽水解，除去微量的堿和金屬離子，此過程稱為“灌水蒸煮”。 　　蒸煮后的安瓿再行洗滌。大量生產(chǎn)時多采用甩水法或氣水加壓噴射法。5mL以下的安瓿。 　　甩水法用安瓿灌水機將安瓿灌滿濾清的蒸餾水，然后用甩水機將水甩出，如此反復數(shù)次即可洗凈。 　　氣水加壓噴射法系將加壓濾過的去離子水或蒸餾水與經(jīng)過處理已潔凈的壓縮空氣，由針頭交替倒噴入安瓿內(nèi)，借助洗滌水與壓縮空氣交替數(shù)次的強烈沖洗，以洗凈安瓿。此法效果頗佳，更適用于5mL以上的安瓿或其他玻璃容器。 ３、安瓿的干燥與滅菌： 將洗凈的安瓿倒置在鋁盤中，送入烘箱于100℃以上干燥

19、。用于無菌操作下灌封的安瓿需在200℃以上干熱滅菌45分鐘，以殺滅微生物和破壞安瓿中可能污染的熱原。 　　常用的滅菌烘箱有：隧道式紅外線烘箱、電熱紅外線隧道式自動干燥滅菌機、電熱遠紅外線隧道式自動干燥滅菌機等。 　　安瓿干燥滅菌后，應(yīng)密閉保存，并及時應(yīng)用。存放空間應(yīng)有潔凈空氣保護，時間不得超過24個小時。 　　此外，有些有條件廠家，將安瓿制造與灌封結(jié)合起來，新制成的安瓿在密封狀態(tài)下立即或在短時間內(nèi)提供給注射劑車間灌封，這樣可免除割、圓、水洗操作，只采用潔凈空氣吹洗即可。還有一種密封安瓿，使用時在凈化空氣下用火焰開口，直接灌封，這樣可免去洗瓶、干燥、滅菌等工序。 四、注射劑的配液與濾過：

20、 （一）注射液的配制 1、配液室的潔凈要求 　 配液室的環(huán)境、設(shè)計要求、通風降溫及空氣滅菌等均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》。室內(nèi)用具應(yīng)力求簡單，工作臺面要求便于清潔和滅菌。地面要平整，工作時保持潮濕，防止塵土飛揚；工作后保持干燥，避免霉菌滋生。 2、原料投料量的計算： （1）按有效成分或有效部位投料，可按百分濃度表示：適用于有效成分已明確，并已提取出單體者，可注明每毫升注射液內(nèi)含單體多少克、毫克或微克。例如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚5mg。 （2）按總提取物的百分濃度或每毫升含總浸出物的量表示：適用于干燥提取物（未制成單體的）配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物18～

21、22mg。 （3）按每毫升注射液相當于多少克中藥材來表示：適用于有效成分不明確的中藥注射液，例如用200g中藥材經(jīng)提取精制后，配成100ml注射液，即lml注射液相當于2g中藥材。 3、配液用具的選擇與處理： 配液用具應(yīng)采用由中性硬質(zhì)玻璃、搪瓷、耐酸耐堿的陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料制成的。不宜用鋁制品。 　　玻璃器皿和容器可用清潔液處理后，再以自來水刷洗，最后用注射用水蕩洗干凈。 塑料容器及管道可先用較稀的清潔液處理后，再以自來水刷洗，然后用注射用水抽洗數(shù)次。 乳膠管一般先用蒸餾水煮沸20～30分鐘，再用注射用水反復抽洗；亦可用1%NaOH溶液浸泡10分鐘，用自來水搓揉沖洗，

22、再用注射用水抽洗至干凈。使用后的管道應(yīng)立即洗凈，如暫時不用，可浸泡在1%～1.5%苯酚溶液中，以防止微生物生長。 4、配液方法： （1）稀配法： 將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。本法適用于原料質(zhì)量好，小劑量注射劑的配制。 （2）濃配法： 將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解過濾后，再將全部溶劑加入濾液中，使其達到規(guī)定濃度。本法適用于原料質(zhì)量一般，大劑量注射劑的配制。 ①配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質(zhì)量，亦稱變溫法，注射液中的某些高分子雜質(zhì)，如樹脂、鞣質(zhì)等如未除盡，在水中呈膠體狀態(tài)，不易凝聚和沉淀，但經(jīng)加熱處理，煮沸30分鐘或115℃加熱15～20分鐘，能破壞其

23、膠體狀態(tài)而使之凝聚，再在0℃～4℃冷藏24小時，又能降低其動力學穩(wěn)定性，使沉淀析出，即可濾過除去雜質(zhì)。 ②幾種原料的性質(zhì)不同，溶解要求有差異，配液時可分別溶解，在混合，最后加溶劑至全量。 5、改善色澤與澄明度用吸附法 吸附劑，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附樹脂、鞣質(zhì)、色素等雜質(zhì)，又能改善注射劑的澄明度，還有助濾作用?；钚蕴吭趹?yīng)用前應(yīng)于150℃干烤4～5小時，可除去炭中的氣體使之活化，也能破壞熱原質(zhì)。應(yīng)用時溶液加熱至80℃左右，能增強其吸附作用?；钚蕴客瑫r吸附一些有效成分，如：生物堿、苷類、有機酸等，故用量應(yīng)適當。 　　滑石粉雖吸附力較小，但對膠體有良好的分散作用。臨用前應(yīng)在11

24、5℃活化1小時。 　　紙漿與藥液混合、濾過，有較好的助濾和脫色作用。 配好注射劑，進行質(zhì)檢。 （二）注射液的濾過 濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。如藥液中沉淀物較多時，特別加活性炭處理的藥液須初濾后方可精濾。以免沉淀堵塞濾孔。 　　常用于初濾的濾材有：濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。 精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用于大生產(chǎn)初濾（粗濾）；垂熔玻璃濾器G3常壓過濾，G4加壓或減壓過濾，G6滅菌過濾，此類濾器可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液或1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理；板框壓

25、濾機用于大生產(chǎn)預(yù)濾；微孔濾膜用于精濾（0.45～0.8μm）或無菌過濾（0.22～0.3μm）。 濾過方式有三種： 　　（1）自然濾過：通常采用高位靜壓濾過裝置。該裝置適用于樓房，配液間和儲液罐在樓上，待濾藥液通過管道自然流入濾器，濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經(jīng)過濾器的濾材自然濾過。此法簡便、壓力穩(wěn)定、質(zhì)量好，但濾速慢。 　　（2）減壓濾過裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負壓，促使在濾器上方的藥液經(jīng)濾材流入濾液貯存器內(nèi)。 　　（3）加壓濾過裝置：系用離心泵輸送藥液通過濾器進行濾過。其特點是：壓力穩(wěn)定、濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。由于全部裝置

26、保持正壓，空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過系統(tǒng)，同時濾層不易松動，因此濾過質(zhì)量比較穩(wěn)定。適用于配液、濾過、灌封在同一平面工作。 　　不論采用何種濾過方式和裝置，由于濾材的孔徑不可能完全一致，故最初的濾液不一定澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格后，方可正式濾過，供灌封。 五、注射劑的灌封： 灌封包括藥液的灌注和容器的封口。灌封間是無菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域，其潔凈度要求特別嚴格，應(yīng)達到100級。 （一）注射液的灌裝 　　為了保證注射劑使用時有足夠的劑量，以補償在給藥時由于瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時造成的損失，安瓿中注射液的實際灌注量應(yīng)等于標示量加上附加量。《中國藥典》對注射劑

27、附加量的規(guī)定見表10-5（P259）。 　　灌注時要求做到： （1）裝量準確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照《中國藥典》規(guī)定的“注射劑的裝量檢查法”進行檢查，符合規(guī)定后再行灌注； （2）灌注時應(yīng)注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞，以免玻屑落入安瓿； （3）藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產(chǎn)生焦頭或爆裂。 　 灌裝方法：手工灌裝與機器灌裝。 常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動灌封機等。 　　若需充入惰性氣體以防藥液氧化時，要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣，一般認為2次充氣比1次充氣的效果好。 （二）注射液的熔封 　　1、

28、要求：安瓿的熔封應(yīng)嚴密，無縫隙、不漏氣；安瓿封口應(yīng)長短一致，頸端應(yīng)圓整光滑，無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。 　　2、方法： （1）手工熔封：單火焰法與雙火焰法，屬“攔腰封口” ，小量生產(chǎn)。 （2）機器熔封：多采用自動安瓿灌封機，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生產(chǎn)時，操作方便，生產(chǎn)效率高。 灌裝與封口時，一些主藥遇空氣易氧化的產(chǎn)品，要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。常用的有氮氣與二氧化碳。 封口不佳常見原因。 六、注射劑的滅菌與檢漏 1、滅菌 　　熔封后的安瓿應(yīng)立即滅菌，不可久置。一般注射劑的配制到滅菌，應(yīng)在12小時之內(nèi)完成。滅菌方法主要根據(jù)主藥性質(zhì)來選擇，既要保證

29、滅菌效果，又不破壞主藥的有效成分。具體方法見《藥劑衛(wèi)生》章中有關(guān)內(nèi)容。 　　一般小容量的中藥注射劑，大多采用濕熱滅菌，100℃30分鐘～45分鐘；容量較大的安瓿可酌情延長滅菌時間。對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可用熱壓滅菌。 　　每批滅菌后的注射液，均需進行“無菌檢查”，合格后方可移交下一工序。 　2、漏氣檢查 　　安瓿熔封時，有時由于熔封工具或操作等原因，少數(shù)安瓿頂端留有毛細孔或微隙而造成漏氣。漏氣安瓿則易污染微生物而藥液變質(zhì)，不得應(yīng)用，因此必須查出漏氣安瓿，予以剔除。檢查方法有下列兩種： 　（l）將安瓿浸入有色溶液（如：0．05%曙紅、酸性大紅G或亞甲藍等）中，再置滅菌器內(nèi)滅菌；或?qū)缇蟮陌?/p>

30、瓿趁熱浸入有色溶液中，當冷卻時，因安瓿內(nèi)壓力降低，有色溶液借助負壓由漏孔進入安瓿內(nèi)，而使藥液染色，即可檢出。 　（2）將安瓿置于密閉容器內(nèi)，抽去容器內(nèi)空氣后再放入有色溶液，由于漏氣安瓿內(nèi)空氣也被抽出，當放入空氣時，有色溶液借助大氣壓力進入漏氣安瓿而被檢出。若藥液色澤較深，可在減壓后灌入常水，如藥液色澤變淺，即表示漏氣。 （3）將安瓿倒置或橫放于滅菌器內(nèi)，升溫滅菌時，安瓿內(nèi)部空氣受熱膨脹形成正壓，藥液從漏氣處壓出，滅菌后變成空安瓿，挑出。方法簡便實用。 3、燈檢 七、注射劑的質(zhì)量要求（成品）： 1、裝量檢查 　　注射液的標示量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至10ml者

31、取供試品3支，10ml以上者取供試品2支。開啟時避免藥液損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器（預(yù)經(jīng)標化）抽盡，在室溫下檢視。測定油溶液或混懸液的裝量時，應(yīng)先加溫搖勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標示量。 2、澄明度檢查 　　澄明度檢查實質(zhì)上是異物檢查，對確保用藥安全和改進生產(chǎn)工藝都相當重要。注射液中的異物包括：炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑、玻璃屑、橡皮屑、細菌、霉菌、芽胞及晶粒等。主要是生產(chǎn)中使用的原輔料、容器、用具及生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度不好所致。這些異物若注入人體后，較大的微?？梢远氯氀苄纬裳ǎ划斍秩敕巍⒛X、腎等組織時也會引起這些組織栓塞和巨噬

32、細胞的包圍及增殖，生成肉芽腫，危害健康。澄明度檢查的裝置應(yīng)按《中國藥典》規(guī)定特制專用：①光源：采用長57cm、直徑3.8cm，20W的熒光燈；②式樣：傘棚式；③背景：檢查背景為不反光黑色背景，底部為不反光的白色。 　　檢查方法：取供試品，置檢查燈下距光源約20cm處。先與黑色背景，次與白色背景對照。用手挾持安瓿頸部，輕輕反復倒轉(zhuǎn)，使藥液流動，在與供試品同高的位置并相距15～20cm處，用目檢視，不得有可見渾濁與不溶物（如纖維、玻璃屑、白點、白塊、色點等）?；鞈乙夯蛄碛幸?guī)定者不在此范圍內(nèi)。 3、熱原檢查 　　凡供靜脈注射用的或一次注射量3ml以上者，都應(yīng)進行熱原檢查。注射劑量一般按家兔每公

33、斤體重1～2ml計算，靜脈滴注液可按人體劑量（ml/kg）的3～10倍計算。具體檢查方法按《中國藥典》附錄中“熱原檢查法”項下規(guī)定執(zhí)行。 4、無菌檢查 　　任何注射液在滅菌后或無菌分裝后都應(yīng)抽樣進行無菌檢查。一般檢查的微生物為需氧細菌、厭氧細菌及霉菌三種。具體檢查方法應(yīng)按《中國藥典》附錄中“無菌檢查法”項下的規(guī)定進行。 八、注射劑的印字與包裝 注射劑經(jīng)質(zhì)量檢測合格后方可印字與包裝。每支注射劑均須印上品名、規(guī)格、批號等。印字方法有兩種：手工印字和用安瓿印字機進行印字。所印字跡應(yīng)清晰可見，且不易抹掉。 　　裝安瓿的紙盒內(nèi)應(yīng)襯有瓦楞紙，并應(yīng)放有割頸用小砂石片及使用說明書。盒外應(yīng)貼標簽，標簽上須注明下列內(nèi)容：①注射劑名稱（中文、拉丁文全名）；②內(nèi)裝支數(shù)；③每支容量與主藥含量；④批號、制造日期與失效日期；⑤處方；⑥制造廠名稱和地址；⑦應(yīng)用范圍、用法、用量、禁忌；⑧貯藏方法與條件。 九、注射劑舉例 鹽酸普魯卡因注射液 【處方】鹽酸普魯卡因 5.0g，氯化鈉8.0g，0.1mol/l鹽酸 適量，注射用水加到1000ml。 【制法】取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH，再加水至足量，攪勻，濾過，分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸汽100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可延長滅菌時間（100℃45分鐘）。