抗精神失常藥-臨床

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1、抗精神失常藥,,,第十八章,精神失常(psychiatric disorders),是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病 臨床分型 精神分裂癥 躁狂癥 抑郁癥 焦慮癥,抗精神失常藥,常用抗精神失常藥物,第一節(jié) 抗精神病藥,精神分裂癥：是以思維、情感、行為之間互不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境，即“精神分裂”為主要臨床特征的精神病。 抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥和躁狂癥。,（1）聯(lián)想障礙：聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性； （2）情感淡漠：情感反應(yīng)與思維內(nèi)容以及與周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)； （3）意志活動(dòng)減退或缺乏,發(fā)病與多巴胺功能亢進(jìn)有關(guān)，即認(rèn)為精神分裂癥是中腦邊緣系統(tǒng)DA功能亢進(jìn),基本表現(xiàn)：,腦內(nèi)多巴胺

2、能神經(jīng)通路, 中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)通路：思維、精神、情緒和行為活動(dòng)有關(guān)。 黑質(zhì)-紋狀體通路： 與錐體外系功能活動(dòng)有關(guān)，和膽堿能神經(jīng)處于平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)。 結(jié)節(jié)-漏斗通路 與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動(dòng)有關(guān)。 延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）,氯丙嗪 chlorpromazine冬眠靈 wintermine,主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體 ,還可阻斷a受體和M受體 是其抗精神病作用機(jī)理，也是長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ),氯丙嗪 chlorpromazine,多巴胺能神經(jīng)通路及主要功能,氯丙嗪藥理作用,(1) 抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）： 正常人： 安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠，對(duì)周圍事物不感興趣

3、精神病人：速控制興奮躁動(dòng), 連續(xù)服用恢復(fù)理智，情緒安定，生活自理 治療各型精神分裂癥,對(duì)急性患者療效較好，控制癥狀，無根治作用。須長期服藥。 治療躁狂癥及其它精神病伴有的興奮、緊張、妄想、幻覺等癥狀。,1 中樞神經(jīng)系統(tǒng),阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的D2樣受體。 阻斷中樞膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體和5-HT受體,抗精神分裂癥作用機(jī)制：,D1樣受體 D1、D5,5種多巴胺受體 D1、D2、D3、D4和D5,兩種亞型,D2樣受體 D2、D3、D4,,作用機(jī)制,（2）鎮(zhèn)吐作用：強(qiáng)。 阻斷CTZ的D2樣受體， 抑制嘔吐中樞， 前庭嘔吐無效。

4、抗呃逆。 用于疾病及藥物引起的嘔吐和頑固性呃逆 暈動(dòng)病嘔吐效差。,（3）降溫作用：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞 ， 能降低發(fā)熱和正常人的體溫 降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較） 用于 低溫麻醉 冬眠合劑, 血壓降低 -受體阻斷 翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用 抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞 反復(fù)用藥產(chǎn)生耐受，減弱降壓作用，不用于治療高血壓。 M受體阻斷 較弱的阿托品樣作用。（口干、便秘、排尿困難等副作用）,2. 自主神經(jīng)系統(tǒng),3. 內(nèi)分泌系統(tǒng),機(jī)制 阻斷結(jié)節(jié)漏斗多巴胺通路的D2樣受體,吸收 不規(guī)則，2-4小時(shí)血藥濃度達(dá)高

5、峰，作用持續(xù)6小時(shí) 分布 全身各組織。腦中濃度可達(dá)血漿的10倍， 代謝和排泄 肝臟代謝，腎臟排泄 首過效應(yīng)，血藥濃度相差較大，用藥個(gè)體化。 蓄積 脂肪組織 ，排泄緩慢，老年患者消除速度慢，應(yīng)注意調(diào)整用量。,體內(nèi)過程,氯丙嗪臨床應(yīng)用,治療精神病 治療神經(jīng)官能癥 嘔吐和頑固性呃逆 人工冬眠,1.治療精神病,對(duì)精神分裂癥主要用于型，對(duì) 型療效差甚至加重病情 對(duì)急性患者效果顯著，對(duì)慢性療效差 不能根治，需長期用藥甚至終生治療,2.治療神經(jīng)官能癥,對(duì)焦慮、緊張、不安、失眠有效（小劑量）,3.嘔吐和頑固性呃逆,多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾病（尿毒癥、惡性腫瘤）引起的嘔吐 對(duì)暈

6、動(dòng)癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔,4.人工冬眠,1. 一般不良反應(yīng) 中樞抑制 阿托品樣作用 受體阻斷癥狀 刺激性較強(qiáng)，不皮下注射，靜脈注射可引起血栓性靜脈炎。,【不良反應(yīng)】, 藥源性帕金森綜合征 靜坐不能 急性肌張力障礙：,2. 錐體外系反應(yīng),用藥數(shù)周至數(shù)月發(fā)生。動(dòng)作遲緩、肌張力增高、面容呆板（面具臉）、肌肉震顫和流涎等。,煩躁不安，反復(fù)徘徊；,一般1月或第1次用藥后產(chǎn)生。面、頸、唇及舌肌痙攣多見，表現(xiàn)口眼歪斜、斜頸、伸舌、張口和言語障礙等癥狀。,阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路D2樣受體，紋狀體DA功能減弱而ACh功能增強(qiáng)所致，減量或停藥可減輕或消除。 治療 ？？

7、？,中樞性抗膽堿藥苯海索,長期（1年）和大量服藥所致 表現(xiàn) 停藥后長期不消失 口、舌、腮三聯(lián)癥 不自主的有節(jié)律的刻板式運(yùn)動(dòng)如吸吮、鼓腮、舔舌等以及捻丸動(dòng)作 廣泛性舞蹈樣徐動(dòng)癥 機(jī)制 受體向上調(diào)節(jié)，使黑質(zhì)紋狀體DA功能相對(duì)增強(qiáng)。 應(yīng)用中樞性抗膽堿藥治療可使之加重。若早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可以恢復(fù)。, 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙,體位性低血壓 發(fā)生率4%。注射后靜臥?？捎肗A或間羥胺治療。禁用腎上腺素。 心動(dòng)過速和心電圖異常（STT改變和QT延長）。,3. 心血管系統(tǒng),4. 過敏反應(yīng) 藥后出現(xiàn)斑丘疹、多形性紅斑或蕁麻疹，停藥后可消失。光過敏、皮膚色素沉著等。,藥后12個(gè)月產(chǎn)生黃

8、疸和肝功能障礙，多數(shù)病人可自行恢復(fù)。 藥后612周內(nèi)還可出現(xiàn)白細(xì)胞減少。,5. 其他,有癲癇史、嚴(yán)重肝功能損害和肝昏迷患者禁用。 伴心血管病老年患者慎用。,【禁忌證】,其他吩噻嗪類藥物如 奮乃靜（perphenazine） 氟奮乃靜 （fluphenazine） 三氟拉嗪 （trifluoperazine） 硫利噠嗪 （thioridazine）,,硫雜蒽類 氯普噻噸,丁酰苯類 氟哌啶醇,與三環(huán)類抗抑郁藥結(jié)構(gòu)相似，有弱抗抑郁作用,選擇性阻斷D2受體，抗精神病作用強(qiáng),氯氮平,苯二氮卓類,特異性阻斷中腦皮質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA受體。,幾無錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng),不良

9、反應(yīng)：粒細(xì)胞缺乏 檢測血象,躁狂抑郁癥,情感性精神障礙或心境障礙，是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病 單相或雙相發(fā)作,抑郁 5-HT、 DA功能活動(dòng)降低 躁狂,發(fā)病機(jī)制,與腦內(nèi)單胺類平衡失調(diào)有關(guān)。,NA 抑郁時(shí)尿中NE代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG）含量降低，轉(zhuǎn)躁狂時(shí)MHPG升高； GABA、cAMP和磷脂酰肌醇系統(tǒng)（PI）不平衡，cAMP功能降低，PI系統(tǒng)功能亢強(qiáng)導(dǎo)致抑郁，反之躁狂。,第二節(jié) 抗躁狂癥藥,躁狂癥基本表現(xiàn) （1）情緒高漲 （2）思維活動(dòng)加速 （3）活動(dòng)增加,藥理作用 抗躁狂作用：正常人 影響小 躁狂癥患者：言語、行為恢復(fù)正常。,抑制腦內(nèi)

10、NA和DA釋放,促進(jìn)再攝取 抑制肌醇磷酸酶，抑制三磷酸肌醇（IP3）脫磷酸化生成肌醇，使腦內(nèi)磷脂酰肌醇4、5二磷酸（PIP2）含量減少，從而產(chǎn)生抗躁狂作用。,臨床應(yīng)用 躁狂癥, 躁郁癥的躁狂狀態(tài)，躁狂抑郁交替發(fā)作，精神分裂癥的興奮躁動(dòng)狀態(tài)。 與抗精神病藥合用有協(xié)同作用。,機(jī)制：,碳酸鋰 (lithium carbonate),輕度中毒：惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無力、肢體震顫、口干、多尿等 嚴(yán)重中毒： CNS癥狀，應(yīng)立即停藥，靜滴生理鹽水可促進(jìn)鋰的排泄。 血鋰濃度監(jiān)測，如高達(dá)1.6mmol/L時(shí)，應(yīng)立即減量或停藥。,不良反應(yīng),鋰鹽安全范圍小（ 0.81.5mmol/L ），不良

11、反應(yīng)多。,抑郁癥 基本表現(xiàn) （1）情緒低落 （2）思維活動(dòng)減慢 （3）意志活動(dòng)減退,第三節(jié) 抗抑郁癥藥（Antidepressants）,抗抑郁藥,能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復(fù)發(fā)，卻不會(huì)使正常人興奮。 但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。,抗抑郁藥,History 1950s年代末始應(yīng)用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥 1960s80年代末，主要應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs） 1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥 1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）,抗抑郁藥,非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類,NA再攝取抑制藥,5-HT再攝取抑制藥,丙米嗪（imipramine，米帕明

12、）,多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,氟西?。╝mitriptyline，百憂解）,三環(huán)類抗抑郁藥 Tricycle antidepressants, TCAs,TCAs阻斷不同的受體可能的不良反應(yīng),M受體阻斷： 口干、便秘、眼壓升高、 排尿困難、認(rèn)知功能受損 1受體阻斷 ：體位性低血壓、頭昏、嗜睡 2受體阻斷 ：對(duì)抗可樂啶的降壓作用 H1受體阻斷 ：鎮(zhèn)靜、體重增加,1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 正常人 頭暈、口干、困倦、視力模糊、血壓下降， 抑郁病人精神振奮，情緒高漲，,藥理作用, 抑制突觸前膜對(duì)NA及5-HT再攝取,

13、機(jī)制, 阻斷突觸2受體，使交感神經(jīng)末梢NA增加，并使2受體數(shù)目下調(diào)。,抑制單胺類遞質(zhì)再攝取是機(jī)制中的一個(gè)早期環(huán)節(jié),2. 自主神經(jīng)系統(tǒng) 阻斷M受體而致阿托品樣作用。 3. 心血管系統(tǒng) 抑制多種心血管反射，易致低血壓和心律失常。本品有奎尼丁樣作用，心血管疾病患者慎用。,【應(yīng)用】 抑郁癥：用于各型抑郁癥的治療。首選藥 精神分裂癥的抑郁狀態(tài)。 起效緩慢，連續(xù)用藥2-3周后才見效,不能作為應(yīng)急藥物應(yīng)用，對(duì)于有嚴(yán)重自殺傾向的病人，應(yīng)加用其它措施防治。,阿托品樣作用，如口干、便秘、尿潴留及視力模糊、心動(dòng)過速、定向障礙、記憶障礙等。 心血管系統(tǒng) 三環(huán)類中丙米嗪、阿米替林及地昔帕明可引起竇性心動(dòng)過速、體位性

14、低血壓、心律失常，與抑制心肌NA再攝取有關(guān)。 神經(jīng)系統(tǒng) 多種三環(huán)類均有鎮(zhèn)靜作用，但阿米替林、多塞平、地昔帕明卻有振奮激活作用，震顫、頭暈和失眠常見。降低痙攣閾值可誘發(fā)癲癇。 長期大劑量用藥突然停藥可出現(xiàn)焦慮、失眠、惡心、嘔吐、興奮等癥狀。過量可引起急性中毒。,【不良反應(yīng)】,NA再攝取抑制藥,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪） 強(qiáng)效選擇性NA攝取抑制藥 輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥,選擇性5-HT再攝取抑制藥,氟西?。╝mitriptyline，百憂解）,全球處方量最大的抗抑郁藥,不良反應(yīng)少而輕，較安全，抗抑郁效果與TCAs相仿或略優(yōu),禁與MAOI合用，引起5-HT綜合征。,