阿法替尼2992使用說明書第一版

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1、word GILOTRIF? (afatinib)片，為口服使用? 美國(guó)初次 2013? 適應(yīng)證和用途 GILOTRIF是一種激酶抑制劑適用為有轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者一線治療其腫瘤有當(dāng)用FDA批準(zhǔn)的測(cè)試檢出的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變。(1)? 使用限制：尚未在腫瘤有其他EGFR突變患者中確定GILOTRIF的安全性和療效。 (1)? 劑量和給藥方法 〔1〕推薦劑量：40 mg口服，每天1次 (2.2) ?? 〔2〕指導(dǎo)患者在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后2小時(shí)服用GILOTRIF (2.2)? 劑型和規(guī)格 片：40

2、mg，30 mg，和20 mg (3)? 禁忌證 無(4)? 警告和須知事項(xiàng) 〔1〕腹瀉：腹瀉可能導(dǎo)致脫水和腎衰。對(duì)嚴(yán)重和對(duì)抗腹瀉藥物無反響延長(zhǎng)腹瀉不給GILOTRIF。 (2.3，5.1)? 〔2〕大皰和剝脫性皮膚疾?。?.15%患者中生嚴(yán)重大皰，起泡，和去角質(zhì)病變。對(duì)威脅生命的皮膚反響終止藥物。對(duì)嚴(yán)重和延長(zhǎng)皮膚反響不給GILOTRIF。 (2.3，5.2)? 〔3〕間質(zhì)性肺病(ILD)：在1.5%患者發(fā)生。對(duì)肺癥狀急性發(fā)作或惡化不給GILOTRIF。如被診斷ILD終止 GILOTRIF。 (2.3，5.3)? 〔4〕肝毒性：在0.18%患者中發(fā)生致命性肝損傷。用定期肝檢驗(yàn)監(jiān)視

3、。對(duì)肝檢驗(yàn)嚴(yán)重或惡化不給或終止 GILOTRIF。 (2.3，5.4)? 〔5〕角膜炎：在0.8%患者中發(fā)生。不給GILOTRIF對(duì)角膜炎評(píng)價(jià)。對(duì)確證潰瘍性角膜炎不給或終止GILOTRIF。(2.3，5.5)? 〔6〕胚胎胎兒毒性：可致胎兒危害。勸告女性對(duì)胎兒潛在危害和使用高效避孕。(5.6)? 不良反響 最常見不良反響(≥20%)是腹瀉，皮疹/痤瘡樣皮炎，口腔炎，甲溝炎，干皮膚，食欲減低，瘙癢。(6.1)? ? 藥物相互作用 P-gp抑制劑的共同給藥可能增加afatinib暴露。如不能耐受每天減低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp誘導(dǎo)劑口服的共同給藥可能減低afatini

4、b暴露。當(dāng)耐受時(shí)每天增加GILOTRIF 10 mg。(2.3，7)? 在特殊人群中使用 哺乳母親：終止藥物或哺乳。(8.3) 完整處方資料 1 適應(yīng)證和用途? GILOTRIF is適用為有轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療，當(dāng)用FDA批準(zhǔn)的測(cè)試檢出患者腫瘤有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變[見臨床研究 (14)]。 使用限制：尚未確定其腫瘤有其他EGFR突變患者GILOTRIF的安全性和療效[見臨床研究 (14)]。 2 劑量和給藥方法 2.1 患者選擇? ? 2.2 推薦劑量? GILOTRIF的推薦劑量是40

5、mg口服每天1次直至疾病進(jìn)展或患者無較長(zhǎng)耐受。在餐前至少1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用GILOTRIF。 在下次給藥12小時(shí)內(nèi)不要服用丟失劑量。 2.3 劑量修飾? 對(duì)任何藥物相關(guān)不良反響不給GILOTRIF： ●NCI CTCAE* 3級(jí)或更高? ●當(dāng)服用抗-腹瀉藥物2級(jí)或更高腹瀉持續(xù)連續(xù)2或更多天 [見警告和須知事項(xiàng)(5.1)]? ●延長(zhǎng)2級(jí)皮膚反響(持續(xù)長(zhǎng)于7天)或不能耐受 [見警告和須知事項(xiàng)(5.2)]? ●2級(jí)或更高腎功能不全? ? 當(dāng)不良反響完全解決，返回基線，或改善至1級(jí)恢復(fù)治療。再開始GILOTRIF在減低劑量，即，小于發(fā)生不良反響劑量每天10 mg。? 對(duì)以下永遠(yuǎn)

6、 終止GILOTRIF： ● 威脅生命大皰，起泡，或剝脫性皮膚病變[見警告和須知事項(xiàng)(5.2)]? ● 確證間質(zhì)性肺病(ILD)[見警告和須知事項(xiàng)(5.3)]? ● 嚴(yán)重藥物誘導(dǎo)肝受損[見警告和須知事項(xiàng)(5.4)]? ● 持久性潰瘍性角膜炎[見警告和須知事項(xiàng)(5.5)]? ● 癥狀性左室功能障礙。? ● 在劑量每天20 mg發(fā)生嚴(yán)重或不能耐受的不良反響? P-gp抑制劑? 對(duì)需要用P-糖蛋白(P-gp)抑制劑治療患者，如不能耐受減低每天GILOTRIF 劑量10 mg。終止P-gp抑制劑當(dāng)耐受時(shí)恢復(fù)以前劑量[見藥物相互作用(7)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。 P-gp誘導(dǎo)劑?

7、 對(duì)需要用一種P-gp誘導(dǎo)劑慢性治療患者，如能耐受增加每天GILOTRIF 劑量10 mg。終止P-gp誘導(dǎo)劑后2至3天恢復(fù)以前劑量[見藥物相互作用(7)和臨床藥理學(xué)(12.3)].? 3 劑型和規(guī)格? 可以得到如下GILOTRIF：40 mg片：淺藍(lán)色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T40"和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號(hào)。 30 mg片：暗藍(lán)色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T30〞和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號(hào)。 20 mg片：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T20〞和在另一側(cè)B

8、oehringer Ingelheim公司符號(hào)。 4 禁忌證? 無。 5 警告和須知事項(xiàng) 5.1 腹瀉? 腹瀉曾導(dǎo)致脫水有或無腎受損；這些有些病例是致命性。在研究1中，在96%的用GILOTRIF治療患者(n=229)發(fā)生腹瀉，其中嚴(yán)重程度3級(jí)為15%和發(fā)生在頭6周內(nèi)[見不良反響(6.1)]。6.1%用GILOTRIF治療患者腹瀉的后果是腎受損，其中3例(1.3%)為3級(jí)。 對(duì)發(fā)生延長(zhǎng)2級(jí)腹瀉持續(xù)長(zhǎng)于48小時(shí)或更長(zhǎng)或等同3級(jí)腹瀉患者，不給GILOTRIF直至腹瀉 解決至1級(jí)或更低，和用適當(dāng)劑量減低恢復(fù)GILOTRIF[見劑量和給藥方法(2.3)]。在腹瀉發(fā)作時(shí)提供患者用一種抗腹瀉藥

9、(如，洛哌丁胺[loperamide])為自身給藥和指導(dǎo)患者繼續(xù)抗腹瀉治療直至稀便停止12小時(shí)。 5.2 大皰和剝脫性皮膚疾病? 跨越臨床試驗(yàn)3865例承受GILOTRIF患者，3級(jí)皮膚反響特征為大皰，起泡，和去角質(zhì)病變發(fā)生6例(0.15%)[見不良反響(6.1)]。在研究1中，皮膚反響的總發(fā)生率皮疹，紅斑，和痤瘡皮疹組成為90%，而3級(jí)皮膚反響的發(fā)生率為16%。此外，1-3級(jí)掌跖紅腫疼痛綜合征的發(fā)生率為7%。在發(fā)生威脅生命大皰，起泡，或去角質(zhì)病變患者中終止GILOTRIF[見劑量和給藥方法(2.3)]。 對(duì)發(fā)生延長(zhǎng)的2級(jí)皮膚不良反響持續(xù)7天以上，不能耐受的2級(jí)，或3級(jí)皮膚反響患者，不給G

10、ILOTRIF 直至不良反響解決至1級(jí)或更低和以適當(dāng)劑量減低恢復(fù)GILOTRIF[見劑量和給藥方法(2.3)].? 5.3 間質(zhì)性肺病(ILD)? 跨越臨床試驗(yàn)3865例承受GILOTRIF患者1.5%發(fā)生ILD或ILD-樣不良反響(如，肺浸潤(rùn)，肺炎，急性呼吸窘迫綜合征，或肺泡過敏)；其中0.4%是致命性。在亞裔種族患者(2.1%)當(dāng)與非-亞裔(1.2%)比擬ILD的發(fā)生率似乎較高。在研究1中，在1% GILOTRIF-治療患者中≥3級(jí)ILD的發(fā)生率為1.3%和導(dǎo)致死亡。 有懷疑的ILD患者評(píng)價(jià)期間不給GILOTRIF，而有確證ILD患者中終止GILOTRIF[見劑量和給藥方法(2.3)

11、]。? 5.4 肝毒性? 跨越臨床試驗(yàn)在3865例承受GILOTRIF患者，10.1%有肝檢驗(yàn)異常，其中7例(0.18%)為致命性。 在研究1中，用GILOTRIF治療患者任何級(jí)別肝檢驗(yàn)異常發(fā)生17.5%。 患者用GILOTRIF治療期間得到定期肝檢驗(yàn)。發(fā)生肝功能惡化患者不給GILOTRIF[見劑量和給藥方法(2.3)]。在用GILOTRIF發(fā)生嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)終止治療。 5.5 角膜炎? 跨越臨床試驗(yàn)用GILOTRIF治療3865例患者中0.8%患者發(fā)生角膜炎，特征為急性眼炎癥或惡化，流淚，光敏感，視力模糊，眼痛，和/或紅眼。在研究1中報(bào)道5 (2.2%)角膜炎患者，3級(jí)1 (0.

12、4%)。懷疑角膜炎患者評(píng)價(jià)期間不給GILOTRIF，而如確證潰瘍性角膜炎，用中斷或終止GILOTRIF治療[見劑量和給藥方法(2.3)]。如診斷角膜炎應(yīng)仔細(xì)考慮繼續(xù)治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)。有角膜炎，潰瘍性角膜炎，或嚴(yán)重干眼史患者中應(yīng)慎重使用GILOTRIF[見不良反響(6.1)]。對(duì)角膜炎和潰瘍使用隱形眼鏡也是風(fēng)險(xiǎn)。? 5.6 胚胎胎兒毒性? 根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎胎兒毒性和，在動(dòng)物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg (約為人推薦劑量每天40 mg人暴露0.2倍)或更大導(dǎo)致晚妊娠階段流產(chǎn)。如妊娠時(shí)使用此藥，或當(dāng)服用此藥時(shí)患者成為妊娠

13、，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒潛在危害[見在特殊人群中使用(8.1)]。 忠告有生殖潛力女性治療期間和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕。忠告患者如她們當(dāng)服用GILOTRIF成為妊娠或如懷疑妊娠聯(lián)系她們的衛(wèi)生保健提供者[見在特殊人群中使用(8.1和8.6)]。? 6 不良反響 在說明書其他節(jié)更詳細(xì)討論以下不良反響： ●腹瀉[見警告和須知事項(xiàng)(5.1)] ?? ●大皰和剝脫性皮膚疾病[見警告和須知事項(xiàng)(5.2)] ? ●間質(zhì)性肺病[見警告和須知事項(xiàng)(5.3)] ?? ●肝毒性[見警告和須知事項(xiàng)(5.4)] ?? ●角膜炎[見警告和須知事項(xiàng)(5.5)]? 6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

14、因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)展的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反響率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比擬而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 GILOTRIF的安全性評(píng)價(jià)是根據(jù)來自3800例以上患者數(shù)據(jù)，包括2135例NSCLC患者承受GILOTRIF單藥治療在推薦劑量或以上。 對(duì)照研究? 下面表1和2數(shù)據(jù)反映有EGFR突變-陽(yáng)性，轉(zhuǎn)移，非鱗狀，NSCLC納入一項(xiàng)隨機(jī)化，多中心，開放試驗(yàn)(研究1)229例天然EGFR-TKI GILOTRIF-治療患者的暴露?；颊呙刻斐惺蹽ILOTRIF 40 mg直至記錄疾病進(jìn)展或不能耐受治療?？偣?11例患者用培美曲塞/順鉑治療?；颊哂门嗝狼?00 mg

15、/m230分鐘后接著順鉑75 mg/m2每三周1次治療共最大六個(gè) 治療療程。? 對(duì)用GILOTRIF治療患者中位暴露為11.0個(gè)月和對(duì)用培美曲塞/順鉑治療患者3.4個(gè)月?？傮w試驗(yàn)人群中位年齡61歲；GILOTRIF組61%患者和培美曲塞/順鉑組60%患者年齡小于65歲。用GILOTRIF患者64%和培美曲塞/順鉑患者67%為女性。三分之二以上患者來自亞裔(GILOTRIF 70%；培美曲塞/順鉑72%)。 用GILOTRIF治療患者報(bào)道嚴(yán)重不良反響29%。用GILOTRIF治療患者報(bào)道最頻嚴(yán)重不良反響是腹瀉(6.6%)；嘔吐(4.8%)，和呼吸困難，疲乏，和低鉀血癥(各1.7%)。在研究1

16、中GILOTRIF-治療患者致命性不良反響包括肺毒性/ILD-樣不良反響(1.3%)，膿血癥(0.43%)，和肺炎 (0.43%)。 GILOTRIF-治療患者57%由于不良反響需要減低劑量。用GILOTRIF治療患者最頻不良反響導(dǎo)致劑量減低是腹瀉(20%)，皮疹/痤瘡(19%)，甲溝炎(14%)，和口腔炎(10%)。 為不良反響GILOTRIF-治療患者14.0%終止治療。GILOTRIF-治療患者導(dǎo)致終止最頻不良反響是腹瀉(1.3%)，ILD (0.9%)，和甲溝炎(0.9%)。 GILOTRIF的臨床試驗(yàn)排除有左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)異常患者，即，低于機(jī)構(gòu)正常的低限。在研究1中，所

17、有患者在篩選時(shí)和其后每9周在GILOTRIF-治療組和在培美曲塞/順鉑組當(dāng)需要時(shí)評(píng)價(jià)LVEF。與化療-治療患者比擬(0.9%；n=1)，更多GILOTRIF-治療患者(2.2%；n=5)經(jīng)受心功能不全(被定義為舒X功能障礙，左室功能障礙，或心室擴(kuò)展；所有< 3級(jí))。 ?? 7 藥物相互作用 P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和誘導(dǎo)劑的影響? 在給予GILOTRIF前1小時(shí)口服給予一種P-gp抑制劑(利托那韋[ritonavir]在200 mg每天2次)增加對(duì)afatinib全身暴露48%。當(dāng)利托那韋是同時(shí)給予或GILOTRIF后6小時(shí)afatinib暴露沒有變化。與GILOTRIF同時(shí)服用P

18、-gp抑制劑(包括但不限于利托那韋，環(huán)孢霉素A[cyclosporine A]，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，紅霉素[erythromycin]，維拉帕米[verapamil]，奎尼丁[quinidine]，他克莫司[tacrolimus]，奈非那韋[nelfinavir]，沙奎那韋[saquinavir]，和胺碘酮[amiodarone])可能增加對(duì)afatinib暴露[見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。 與口服劑量P-gp誘導(dǎo)劑共同給藥(利福平[rifampicin]600 mg每天1次共7天)減低對(duì)afatinib暴露 3

19、4%。GILOTRIF同時(shí)用P-gp誘導(dǎo)劑(包括但不限于利福平，卡馬西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[phenobarbital]，和圣約翰草[St. John’s wort])可能減低對(duì)afatinib暴露[見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。 8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠? 妊娠類別D? 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)? 根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎毒性和，在動(dòng)物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg(按AUC約推薦人劑量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大在妊娠晚期導(dǎo)致流產(chǎn)。如此

20、藥在妊娠期間使用，或服用此藥時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒潛在危害[見警告和須知事項(xiàng)(5.6)]。 動(dòng)物數(shù)據(jù) 在器官形成期時(shí)給予妊娠兔Afatinib在劑量5 mg/kg (按照AUC約推薦人劑量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大引起植入后丟失增加和，凋亡顯示母體毒性，在妊娠晚期流產(chǎn)。在一樣研究中，在高劑量水平10 mg/kg(按AUC暴露約人推薦劑量每天40 mg的0.7倍)有減低胎兒體重，和增加 矮小畜[runts]的發(fā)生率，以與內(nèi)臟和皮膚變異。在大鼠中一項(xiàng)胚胎胎兒發(fā)育研究，有不完全或延遲骨化頭顱改變組成和減低胎兒體重在劑量16 mg/kg(約推薦人劑量每天40 mg暴露兩倍)。

21、 8.3 哺乳母親? 不知道afatinib是否存在在人乳汁中，給藥后1至6小時(shí)發(fā)現(xiàn)Afatinib存在于哺乳大鼠乳汁中在濃度80-150倍較高與血漿濃度。因?yàn)樵S多藥物存在于人乳汁和因?yàn)樵诓溉閶雰簛碜訥ILOTRIF潛在嚴(yán)重不良反響，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。 8.4 兒童使用? 尚未在兒童患者中確定GILOTRIF的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在GILOTRIF的臨床研究3865例患者中，32%患者是65歲和以上，而7%是75歲和以上。在65歲和以上患者和較年輕患者間未觀察到安全性的總體差異。在研究1中，345例39%患者是65歲或以上和4

22、%是75歲或以上。未觀察到65 歲和以上患者和較年輕患者間有效性總體差異。? 8.6 生殖潛力女性和男性? 避孕 女性? 與患者商量妊娠計(jì)劃和預(yù)防。忠告有生殖潛力女性患者用GILOTRIF治療期間和GILOTRIF末次給藥后至少2周使用高效避孕。忠告患者當(dāng)服用GILOTRIF時(shí)如她們成為妊娠或懷疑妊娠聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見在特殊人群中使用(8.1)]。? 8.7 腎受損? 尚未在有嚴(yán)重腎功能受損(肌酐去除率[CLcr] <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF 。在有輕度(CLcr 60-89 mL/min)腎受損患者不考慮需要調(diào)整GILOTRIF起始劑量。有中度(CLc

23、r 30-59 mL/min)至嚴(yán)重(CLcr <30 mL/min)腎受損密切監(jiān)視患者和如不能耐受調(diào)整GILOTRIF劑量[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。 8.8 肝受損? 尚未在嚴(yán)重(Child Pugh C)肝受損患者研究GILOTRIF。在有輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損患者中不考慮需要調(diào)整GILOTRIF的起始劑量。嚴(yán)密監(jiān)視患者有嚴(yán)重肝受損和如不能耐受調(diào)整 GILOTRIF劑量[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。? 10 藥物過量? 報(bào)道藥物過量在2例健康青少年中個(gè)攝入360 mg的GILOTRIF(作為混合藥物攝入的局部)導(dǎo)致惡心，嘔吐，乏

24、力，眩暈，頭痛，腹痛，和淀粉酶升高(正常上限[ULN]<1.5倍)。兩例受試者都恢復(fù)。 11 一般描述 GILOTRIF片含afatinib，一種酪氨酸激酶抑制劑是一個(gè)4-anilinoquinazoline。Afatinib以二馬來酸酯鹽存在，化學(xué)名2-butenamide，N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-，(2Z)-2-butenedioate (1:2)。其結(jié)構(gòu)式為； ?? Afatin

25、ib二馬來酸酯鹽是一種白色至棕黃色份，水溶性和吸濕性，經(jīng)驗(yàn)式C32H33ClFN5O11，和分子量718.1 g/mol。 為口服給藥GILOTRIF片可得到40 mg，30 mg，或20 mg afatinib(分別等同于59.12 mg，44.34 mg，或29.56 mg afatinib二馬來酸酯鹽)。GILOTRIF的無活性成分如下：片芯：一水乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，膠態(tài)二氧化硅，硬脂酸鎂。殼：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，二氧化鈦，滑石粉，聚山梨醇80，F(xiàn)D&C藍(lán)No. 2 (僅40 mg和30 mg片)。 12 臨床藥理學(xué) 12.1 作用機(jī)制? Afatinib與

26、EGFR(ErbB1)，HER2 (ErbB2)，和HER4 ErbB4)的激酶結(jié)構(gòu)域共價(jià)結(jié)合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，導(dǎo)致ErbB信號(hào)的下調(diào)。? Afatinib顯示自身磷酸化的抑制作用和在體外表達(dá)野生型EGFR細(xì)胞株的增殖或表達(dá)選擇性EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R突變，包括在患者中在可到達(dá)的afatinib濃度時(shí)，至少暫時(shí)，某些有一種次發(fā)T790M突變。此外，在體外afatinib抑制過表達(dá)HER2細(xì)胞株的增殖。 在植入腫瘤或過表達(dá)野生型 EGFR或HER2或在一種EGFR L858R/T790M雙突變體模型裸鼠中用afatinib治療導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)的抑制。

27、 12.2 藥效動(dòng)力學(xué) 心臟電生理學(xué) 在有復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體腫瘤患者一項(xiàng)開放，單組研究中評(píng)價(jià)多劑量GILOTRIF(50 mg 每天1次)對(duì)QTc間期的影響。在研究中未檢出平均QTc間期(即，>20 ms)大變化。 12.3 藥代動(dòng)力學(xué)? 吸收和分布 GILOTRIF片口服給藥后，Afatinib血漿濃度達(dá)峰(Tmax)是2至5小時(shí)。在20至50 mgX圍內(nèi)最大濃度(Cmax)和從零時(shí)至無限時(shí)時(shí)間濃度曲線下面積(AUC0-∞)值增加略微大于正比例。20 mg GILOTRIF片當(dāng)與一個(gè)口服溶液比擬為幾何均數(shù)相對(duì)生物利用度為92%。在體外afatinib與人血漿蛋白的結(jié)合是約95%。

28、 一個(gè)高脂肪餐相對(duì)于空腹條件降低Cmax 50%和AUC0-∞ 39%[見劑量和給藥方法(2.2)]。? 代謝和消除? 與蛋白共價(jià)加合物是afatinib的主要循環(huán)代謝物和afatinib的酶學(xué)代謝小。? 在人中，單次口服劑量[14C]-標(biāo)記的afatinib溶液后afatinib的排泄主要通過糞(85%)在尿中回收 4%。母體化合物占回收劑量的88%。 在癌癥患者中重復(fù)給藥后Afatinib的消除半衰期為37小時(shí)。重復(fù)給予GILOTRIF的8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度導(dǎo)致對(duì)AUC蓄積2.8-倍和對(duì)Cmax蓄積2.1-倍。? 特殊人群 腎受損：在有輕度患者(CLcr 60-89 mL/m

29、in)和中度(CLcr 30-59 mL/min)腎受損與有正常腎功能(CLcr ≥90 mL/min)患者比擬中位谷afatinib血漿濃度較高27%和85%。尚未在有嚴(yán)重受損腎功能(CLcr <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF[見在特殊人群中使用(8.7)]。? 肝受損：Afatinib主要通過膽汁/糞排泄被消除。單劑量GILOTRIF后，輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損對(duì)afatinib暴露沒有影響。尚未研究受試者有嚴(yán)重(Child Pugh C)肝功能不全[見在特殊人群中使用(8.8)]。 體重，性別，年齡，和種族：根據(jù)群體藥代

30、動(dòng)力學(xué)分析，體重，性別，年齡，和種族對(duì)afatinib的暴露沒有臨床上重要影響。 藥物相互作用 P-gp抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)Afatinib的影響：在健康受試者單獨(dú)服用40 mg GILOTRIF與在GILOTRIF給予后6小時(shí)時(shí)利托那韋(200 mg每天2次共3天)共同給藥后比擬評(píng)價(jià)利托那韋給藥時(shí)間相對(duì)于單次口服劑量GILOTRIF的影響。當(dāng)與利托那韋共同給藥時(shí)，Afatinib的AUC0-∞和Cmax相對(duì)生物利用度為119%和104% 而當(dāng)服用GILOTRIF后6小時(shí)給予利托那韋為111%和105%。在另外一項(xiàng)研究，當(dāng)20 mg單劑量GILOTRIF前1小時(shí)給予利托那韋(200 mg每天2

31、次共3天)，對(duì)AUC0-∞對(duì)afatinib暴露 增加48%和對(duì)Cmax為39%[見藥物相互作用(7)]。 用一種強(qiáng)P-gp誘導(dǎo)劑，利福平(600 mg每天1次共7天)預(yù)-治療減低對(duì)afatinib血漿暴露 34%(AUC0-∞)和22% (Cmax)[見藥物相互作用(7)]。 P-糖蛋白(P-gp)：根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是P-gp的某種底物和某種抑制劑。? 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)：根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP的底物和一種抑制劑。? CYP450酶誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)Afatinib的影響：在體外數(shù)據(jù)明確藥物-藥物相互作用用GILOTRIF由于CYP4

32、50酶被同時(shí)用藥抑制或抑制作用是不可能。通過CYP450-依賴反響形成的代謝物是在夾心餅干培養(yǎng)人肝細(xì)胞總代謝更新的約9%。在人中，對(duì)afatinib的代謝酶-催化代謝反響作用可忽略不計(jì)。afatinib劑量的約2%被FMO3代謝；未檢測(cè)到CYP3A4-依賴N-去甲基作用。 Afatinib對(duì)CYP450酶的影響：在原代人肝細(xì)胞培養(yǎng)中Afatinib不是CYP450酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，和3A4)抑制劑或誘導(dǎo)劑。因此，afatinib不可能影響CYP450酶底物的其他藥物的代謝。 13 非臨床毒理學(xué)? 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損? 尚未用afa

33、tinib進(jìn)展致癌性研究。 在單一檢測(cè)株細(xì)菌(Ames)致突變?cè)囼?yàn)觀察到對(duì)afatinib的邊緣反響。在體外染色體畸變檢驗(yàn)在非-細(xì)胞毒濃度以與在體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)，體內(nèi)et試驗(yàn)，和在Muta? 小鼠體內(nèi)4-某某服突變研究均確定無致突變或遺傳毒性潛能。.? 在一項(xiàng)專門生育能力研究，雄性和雌性大鼠每天口服給予承受afatinib劑量4，6，或8 mg/kg。在雄性在劑量mg/kg(AUC約等于暴露患者在推薦人劑量每天40 mg)或更大，低或無精子計(jì)數(shù)的發(fā)生率增加，雖然總體生育能力未受影響；精子計(jì)數(shù)減低被睪丸中凋亡增加發(fā)現(xiàn)和精囊和e一般毒理學(xué)研究前列腺萎縮。在雌性中在高劑量8 mg/kg (約為推

34、薦人劑量每天40 mg患者AUC暴露0.63倍)，黃體數(shù)輕度減低與由于早期再吸收植入后丟失輕度增加。在一項(xiàng)4-周一般毒理學(xué)研究，雌性大鼠在所有劑量水平有卵巢重量減低；在2周恢復(fù)期完畢時(shí)器官重量沒有完全恢復(fù)。 14 臨床研究 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)? 研究1? 在345患者有EGFR突變-陽(yáng)性，轉(zhuǎn)移(階段IV和階段IIIb有胸膜和/或心包積液按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)[AJCC，第六版])分類NSCLC的一項(xiàng)隨機(jī)化，多中心，開放試驗(yàn)(研究1)的一線治療確定GILOTRIF的療效和安全性?；颊弑?2:1)隨機(jī)化承受GILOTRIF 40 mg口服每天1次(n=230)或直至6個(gè)療程的培美曲塞

35、/順鉑 (n=115)。按照EGFR突變狀態(tài)(外顯子19缺失相比外顯子21 L858R相比其他)和種族(亞裔相比非亞裔)隨機(jī)化分層。主要療效結(jié)局是由獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)(IRC)評(píng)估的無進(jìn)展生存(PFS)。其他療效結(jié)局包括客觀反響率(ORR)和總生存(OS)。對(duì)篩選和納入患者用一個(gè)臨床試驗(yàn)分析(CTA)前瞻性測(cè)定EGFR突變狀態(tài)。來自264例患者(178 隨機(jī)化至GILOTRIF和86例患者隨機(jī)化至化療) 腫瘤樣品被用協(xié)同診斷 therascreen? EGFR RGQ PCR藥盒，它被FDA-批準(zhǔn)為選擇患者對(duì)GILOTRIF 治療回顧性測(cè)試。? 隨機(jī)化患者中，65%是女性，中位年齡為61歲，基線

36、ECOG體能狀態(tài)狀態(tài)為0 (39%)或1 (61%)，26% 是高加索人和72%是亞裔。患者的大多數(shù)有腫瘤樣品有按CTA分類的一種EGFR突變 為或外顯子19缺失(49%)或外顯子21 L858R取代(40%)，而其余11% 有其他突變。? 通過IRC確定患者隨機(jī)化至GILOTRIF與隨機(jī)化至化療患者比擬PFS有統(tǒng)計(jì)顯著改善。見表3和圖1。在進(jìn)展中期分析時(shí)，在84%計(jì)劃事件時(shí)，對(duì)最終分析治療組間總生存無統(tǒng)計(jì)意義差異。 ??? 圖1 由獨(dú)立審評(píng)按治療組對(duì)PFS 的Kaplan-Meier 曲線 根據(jù)EGFR突變狀態(tài)的分層因子(Del19，L858R，其他)和突變分類(常見[Del19

37、，L858R]相比不常見[其他])進(jìn)展亞組分析。見圖2. ? 圖2對(duì)常見(Del19，L858R)和非常見(其他)EGFR突變類別PFS和OS的森林圖[Forest Plot]? 在“其他〞(非常見) EGFR突變亞組中有26例GILOTRIF-治療患者有9例獨(dú)特突變型式。None of這些26例患者沒有一例達(dá)到完全緩解，而四例達(dá)到局部緩解(見下表4)。在有以下突變GILOTRIF-治療患者未見反響：?jiǎn)为?dú)T790M(n=2)，缺失19和T790M(n=3)，G719X和T790M (n=1)，外顯子20插入(n=6)，和單獨(dú)L861Q (n=3。在“其他〞非常見EGFR 突變亞組有1

38、1例化療-治療患者；這些其中，4例(36%)達(dá)到局部緩解。 ?? 16 如何供給/貯存和處置? GILOTRIF片可得到如下：40 mg：淺藍(lán)色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T40〞和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號(hào)。 30片瓶使用單元 NDC：0597-0138-30? 30 mg：暗藍(lán)色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T30〞和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號(hào)。 30片瓶使用單元 ?NDC：0597-0137-30? 20 mg：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T20〞和在另

39、一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號(hào)。 30片瓶使用單元 ?NDC：0597-0141-30? 貯存 貯存在25°C(77°F)；外出允許至15°-30°C(59°-86°F)[見USP控制室溫]。發(fā)放藥物在原始容器內(nèi)防止暴露至高濕度和光。? 17 患者咨詢資料? 見FDA-批準(zhǔn)的患者使用說明書(患者資料)? ● 腹瀉 忠告患者接近所有l(wèi)患者承受GILOTRIF發(fā)生腹瀉。告知患者腹瀉如不治療可能導(dǎo)致脫水和腎受損。忠告患者如發(fā)生腹瀉告知其醫(yī)生和對(duì)嚴(yán)重或持續(xù)腹瀉立即尋求醫(yī)學(xué)關(guān)注[見警告和須知事項(xiàng)(5.1)和不良反響(6.1)]。? ● 大皰和剝脫性皮膚疾病? 忠告

40、患者穿保護(hù)衣服減少陽(yáng)光暴露和服GILOTRIF時(shí)用防曬霜[見警告和須知事項(xiàng)(5.2)]。? ● 間質(zhì)性肺病 忠告患者立即報(bào)告任何新或惡化肺癥狀，或任何以下癥狀的組合：呼吸困難或氣短，咳嗽，發(fā)熱[見警告和須知事項(xiàng)(5.3)]。 ● 肝毒性? 忠告患者他們將需要定期進(jìn)展肝功能監(jiān)視。忠告患者立即報(bào)告肝問題癥狀(如，皮膚或眼白變黃，尿暗色或棕色(茶色)，胃右側(cè)疼痛，出血或比正常更易瘀傷，昏睡)[見警告和須知事項(xiàng)(5.4)]。? ● 角膜炎? 忠告患者立即報(bào)告任何眼問題(如，眼痛，腫脹，發(fā)紅，視力模糊，或其他視力變化)[見警告和須知事項(xiàng)(5.5)]。? ● 左室功能不全? 忠告患者對(duì)任何

41、以下立即聯(lián)系衛(wèi)生保健專業(yè)人員：新發(fā)作或惡化氣短或不能耐受活動(dòng)，咳嗽，疲乏，關(guān)節(jié)腿腫脹，心悸，或體重突然增量[見劑量和給藥方法(2.3)和不良反響(6.1)]。 ●對(duì)服用GILOTRIF指導(dǎo)? 忠告患者空胃服用GILOTRIF飯后至少1小時(shí)前或2小時(shí)后[見劑量和給藥方法(2.2)]。忠告患者在下次給藥12小時(shí)內(nèi)不要服用丟失給藥。 ● 胚胎胎兒毒性? 與患者商量妊娠計(jì)劃和預(yù)防。忠告有生殖能力女性治療期間，和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕[見警告和須知事項(xiàng)(5.6)和在特殊人群中使用(8.1)]。 ● 哺乳母親? 忠告患者服用GILOTRIF時(shí)終止哺乳[見在特殊人群中使用(8.3)]。 19 / 19