抗菌藥物PK-PD與臨床應(yīng)用研究王睿

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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,全國基層醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物合理利用培訓,抗菌藥物,PK/PD,研究,與臨床應(yīng)用,王 睿,解放軍總醫(yī)院,細 菌,人 體,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物,-,人體,-,致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學,(PK),與藥效動力學（,PD,）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。,過去對,PK,與,PD,多是分割看待，近年

2、來國外關(guān)于,PK/PD,研究工作已得到許多學者的關(guān)注，抗菌藥物,PK,PD,理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,內(nèi)容簡介,一、抗菌藥物的藥代動力學,(,pharmacokinetics,PK),二、抗菌藥物藥效學 (,Pharmacodynamics,PD),三、抗生素,PK/PD,綜合參數(shù),四、,PK/PD,對不同類抗菌藥物給藥方案,的指導意義,一、抗菌藥物的藥代動力學,1.,吸收：,吸收半衰期(,T,1/2,)、生物利用度(,F,)、,達峰時間(,T,max,)、血藥峰濃度(,C,max,)等。,2.,分布：,表觀分布容積(,Vd,)、血漿蛋白結(jié)合率。,3.,代謝：,肝微粒體細胞色素,P

3、-450,酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn),化的主要酶系。,4.,排泄：,大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出,主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(,T,1/2,),消除速率常數(shù)(,Ke,),藥物清除率(,CL,)。,24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400,mg,后血藥濃度-時間曲線,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù),（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺),1,、,MIC,、,MBC,通常以,MIC,50,、,MIC,90,、,MBC,50,、,MBC,90,來表示,MBC,與,MIC,值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。,2.,累積抑菌百分率,以,MIC,試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比

4、較不同抗菌藥物效價強度,。,圖 濃度,-,累積抑菌率曲線,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,抗菌藥物濃度（,logC,）,累積抑菌率,（,%,）,3、殺菌曲線,是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。,曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。,抗生素殺菌曲線,4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（,FIC）,（Fractional inhibitory concentration index）,B,藥,FIC,指數(shù)=,MIC,A,藥聯(lián)用,/,MIC,A

5、,藥單用,+,MIC,B,藥聯(lián)用,/,MIC,B,藥單用,FIC0.5-1,相加效應(yīng),FIC1-2,無關(guān)效應(yīng),FIC2,拮抗效應(yīng),左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（,n=30）,濃度-累積抑菌率曲線,注：,左氧沙星單用，,左氧沙星聯(lián)用，,頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用,抗生素后效應(yīng)（,postantibiotic effects，PAE）,系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應(yīng)。,5.,抗生素后效應(yīng)（,PAE）,T,cfu,PAE,對照組,實,驗組,Fig,PAE,表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時相當于細菌數(shù)目

6、增加1,lg,的時間,PAE,更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度,必須高于,MIC,水平的給藥模式,替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的,PAE,6、抗生素后促白細胞效應(yīng)（,PLAE）,指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細菌恢復(fù)再生長時間延長。,PLAE,是抗生素體內(nèi),PAE,時間較長的主要機制。,Craig WA.Eur J Clin Microbils Infect Dis,1993;12(Suppl 1):6-8,服藥后時間,MIC,MPC,血清或組織中藥物

7、濃度,MSW,7,MPC-,防細菌變異濃度,（,mutant prevention concentration，MPC）,抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于,MPC，,不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于,MIC，,自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,三、抗菌藥物,PK/PD,研究基本理論,抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù),MIC,、,MBC,、,FIC,、,Kcs,、,PAE,等為指導。,然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測

8、得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。,抗菌藥物,PK/PD,研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一。,抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關(guān)性模式圖,我室所做研究內(nèi)容,圖1.加替沙星殺菌曲線,圖2.阿米卡星殺菌曲線,圖3.哌拉,西林,殺菌曲線,一、,PKPD,相關(guān)性體外殺菌曲線研究,注：從三種藥物不同濃度對,E.coli ATCC25922,的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4,MIC,處.,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素,B,等。,

9、其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通過提高,C,max,來提高臨床療效，但,C,max,不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。,用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：,SBA,FBA,AUC,0-24,/MIC(AUIC),C,max,/MIC,等,SBA,或,FBA,指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與,MBC,成反比，是反映,PK/PD,的綜合參數(shù)。,研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值,SBA,應(yīng)大于8，臨床治療方有效。,FBA,可反映給藥后腦脊液、胸腹

10、水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82,2、,Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4,th,edit,Williams&Wilkins,AUIC,指給藥24,h,內(nèi)的,AUC,與,MIC,比值,氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對,G,-,桿菌的,AUIC,應(yīng)至少125,SIT,-1,h，,對,G,+,球菌分為30,SIT,-1,h。,(SIT：serum inhibitory titre),C,max,/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥

11、物,C,max,/MIC,至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。,Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39,Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,時間依賴性藥物,-,內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。,抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評價參數(shù)為:,T,MIC,AUC,MIC,時間依賴性藥物,T,MIC,大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖

12、肽類、唑類抗真菌藥等。,主要評價指標：,AUC/MIC，,T,MIC,T,1/2,PAE,如氟康唑，,AUC,0-,/MIC=20,可獲得較好療效。,Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7,th,WPPCCID,2000.),給藥方案設(shè)計,為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù),藥代動力學和藥效學相結(jié)合,的原則給藥。,青霉素類、頭孢菌素類和其他,內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。,氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次,(,重癥感染

13、者例外,),。,抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則,四.,PK/PD,對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義,1、氨基糖苷類藥物,PK/PD,研究,氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來,PK/PD,研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、提高抗菌活性,氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類,C,max,/MIC,與臨床療效呈正相關(guān)。,在日劑量不變的情況下，單次給

14、藥可以獲得較多次給藥更高的,C,max,，,使,C,max,/MIC,比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意,C,max,不得超過最低毒性劑量。,2、降低耐藥性發(fā)生,Gould IM,Milne K and Jason C.,Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.,3、降低腎毒性,Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.,Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27,4、,降低耳毒性,Fishman D N,Kaye K M.,Infect Dis Clin Nirth Am,2000，14(2

15、):475,氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者,Cmax/MIC,與臨床療效關(guān)系圖,注：結(jié)果表明,Cmax/MIC,越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的特點，當,Cmax/MIC,達到,8,12,時，臨床有效率高達,90,，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。,右圖,Qd,組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（1700倍）外毛細胞局限的散在缺失,左圖 正常對照組第7號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（2200倍）,Bid,組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（1110倍）外毛細胞廣泛的,散在缺失，累及第二排和第三排外毛細胞。,2、氟喹諾酮類藥物,PK/PD,研究,圖 環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度

16、依賴性殺菌曲線,環(huán)丙沙星,AUC24h/MIC,與臨床治愈率及細菌清除率,時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用,。,不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線,3、,-,內(nèi)酰胺類抗生素,如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對化膿性金黃色葡萄球菌的,MIC,值維持時間超過50%給藥間隔時間，其細菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無幾。,I.Gustafsson et al.Antimicrobial Agents And Chemotherapy.Sept.2001,p.2436-2440,4、大環(huán)內(nèi)酯類,PK/PD,研究,4,種大環(huán)內(nèi)酯類藥物,對肺炎鏈球菌的殺菌曲線,結(jié)果表明,2,種酮內(nèi)酯類藥物,Telithromycin,和,ABT-773,呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類,為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。,5、糖肽類抗生素,PK/PD,研究,(a),在萬古霉素,2,4,8,16,和,64,倍,MIC,對,S.aureus,ATCC29213,的,KCs.,(b),在萬古霉素,2,4,8,16,和,64,倍,