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1、 ,*,*,期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),吳楠 中國藥科大學(xué),期臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的分期：,第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究,第二期：療效的初步臨床研究,第三期：進(jìn)一步的療效評(píng)價(jià),第四期：上市后的監(jiān)測(cè),考察常規(guī)臨床應(yīng)用中對(duì)廣泛人群的安全性和療效,解決藥品注冊(cè)前因樣本量小和時(shí)間所限未能考察的問題,藥物長(zhǎng)期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案、藥物相互作用、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等,期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì),相關(guān)法規(guī),案例及設(shè)計(jì)要點(diǎn),“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),謝 謝！,一、國內(nèi)法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,1,、,藥品注冊(cè)管理辦法,申請(qǐng)新藥注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（監(jiān)測(cè)期）,IV,期臨床試驗(yàn)：新藥上市后
2、應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合：,臨床試驗(yàn)?zāi)康?相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求,規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù),一、國內(nèi)法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,2,、,藥品注冊(cè)管理辦法,附件,2,：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求,屬注冊(cè)分類,1,和,2,的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),I,期為,20,至,30,例，,II,期為,100,例，,III,期為,300,例，,IV,期為,2000,例,一、國內(nèi)法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,3,、,GCP,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,試驗(yàn)前,：,
3、進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的科學(xué)依據(jù),實(shí)驗(yàn)中,：,研究者、申辦者、監(jiān)查員的職責(zé)，記錄與報(bào)告，數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析，試驗(yàn)用藥品的管理,試驗(yàn)后,：,分析總結(jié)和報(bào)告，,資料的保存,一、國內(nèi)法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,4,、,其他指導(dǎo)原則：,-,內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評(píng)價(jià)原則,關(guān)于復(fù)方抗生素研發(fā)及評(píng)價(jià)的幾點(diǎn)考慮,(1),符合組方中抗生素單藥的適應(yīng)癥范圍；,(2),使用組方中的抗生素單藥治療,72,小時(shí)無效；,(3),入選病例均須進(jìn)行微生物學(xué)檢查，經(jīng)檢查證明為對(duì)該抗生素單藥耐藥且對(duì)本復(fù)方敏感的細(xì)菌所造成感染的病例,二、國外法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,1,、,ICH,的,GCP,以美國、日本和歐盟為首
4、的,17,個(gè)國家,中國現(xiàn)行,GCP,是在,1997,版,ICH-GCP,的基礎(chǔ)上起草頒布,內(nèi)容：機(jī)構(gòu)評(píng)審委員會(huì),/,獨(dú)立的倫理委員會(huì)、研究者、申辦者、臨床試驗(yàn)方案和方案的修改、研究者手冊(cè)、臨床試驗(yàn)必需文件,二、國外法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,1,、,ICH,的,GCP,細(xì)節(jié)上有所不同：,eg.,對(duì)申辦者的要求：,質(zhì)量保證和質(zhì)量控制：書面,試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存：獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì),eg.,對(duì)監(jiān)察員的要求：,詳細(xì)列出了,20,多條，包括核實(shí)源文件和其他試驗(yàn)記錄、,確定研究者是否保持有基本文件,系統(tǒng)性：其他指導(dǎo)原則的補(bǔ)充,臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則,臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告
5、的定義和標(biāo)準(zhǔn),二、國外法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,2,、,美國,FDA,的相關(guān)法規(guī),上市前：嚴(yán)格的審批制度,憑確鑿的安全性和療效的相關(guān)證據(jù)來批準(zhǔn)新產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng),上市后：科學(xué)的召回制度,FDA,與企業(yè)之間的緊密合作,得力的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),二、國外法規(guī)對(duì),期臨床試驗(yàn)的要求,3,、,FDA,與,SFDA,的比較,同：我國在食品藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)的建立與制度建設(shè)上的許多方面確實(shí)借鑒了,FDA,的經(jīng)驗(yàn)，所以,GCP,同多異少,異：,FDA,成立,100,多年,SFDA,成立,10,年,我國注重事前監(jiān)督，美國更加注重事后監(jiān)督,我國的欠缺主要在制度層面,試驗(yàn)的要點(diǎn),實(shí)驗(yàn)方案的基本框架：,試驗(yàn)?zāi)康?隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲
6、的水平,受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù),試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，,擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,案例及常見問題,時(shí)間,藥品,公司,不良反應(yīng),04,年,9,月,止痛藥萬絡(luò),默克,可能引發(fā)心臟病,COX-2,抑制劑,Bextra,輝瑞,可能增加患中風(fēng)和心臟病的幾率,06,年,2,月,抗凝藥,Exanta,阿斯利康,導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷,06,年,5,月,加替沙星,美國百時(shí)美施貴寶,導(dǎo)致
7、血糖紊亂,07,年,1,月,甲磺酸培高利特制劑,增加心臟瓣膜損害,07,年,8,月,消炎止痛藥,Prexige,諾華,導(dǎo)致肝臟受損,07,年,8,月,含鹽酸氯丁替諾的中樞鎮(zhèn)咳藥,勃林格殷格翰公司,使心臟,Q-T,間期延長(zhǎng)，并可能導(dǎo)致心律失常,N=2500*84%,服用萬絡(luò)藥物組,不含有效成分其他藥片組,近年來在上市后監(jiān)測(cè)中由于不良反應(yīng)撤市的藥物（舉例）：,案例及常見問題,加替沙星治療細(xì)菌性感染的多中心,期,臨床試驗(yàn),病例數(shù),：,試驗(yàn)共入選病例,1477,例,試驗(yàn)結(jié)果,：,加替沙星治療社區(qū)獲得性呼吸道感染和尿路感染臨床療效滿意、耐受性良好,但對(duì)藥物相關(guān)糖代謝紊亂應(yīng)予重視。,藥物相關(guān)血糖升高發(fā)生率
8、為,3.2%,試驗(yàn)的要點(diǎn),一、,目的,：,2,期和,3,期：,將試驗(yàn)藥物用于特定病人，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性與有效性。,4,期：,在廣泛人群中（包括在,2,期,3,期中沒有包括的特殊人群患者），進(jìn)一步地評(píng)價(jià)藥品的安全性與有效性，包括發(fā)現(xiàn)少見的不良反應(yīng)、對(duì)用藥劑量的調(diào)整等。,試驗(yàn)的要點(diǎn),二、,試驗(yàn)的設(shè)計(jì),2,期和,3,期：,隨機(jī)、對(duì)照、雙盲,4,期：,大樣本、多中心、非隨機(jī)、開放性,試驗(yàn)的要點(diǎn),三、,入選和排除標(biāo)準(zhǔn),2,期和,3,期：,入選和排除標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格，以保證試驗(yàn)可行性和符合倫理要求,。,4,期：,合理的放寬標(biāo)準(zhǔn)，把特殊人群也納入考察范圍,eg.,試驗(yàn)期間合并使用其他藥物；,兒童及老年患者；,試
9、驗(yàn)的要點(diǎn),三、,入選和排除標(biāo)準(zhǔn),要求：,盡量放寬標(biāo)準(zhǔn),只要不能確定治療是否對(duì)患者有利,可以參照,期和,期臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),有的試驗(yàn)入選和排除的標(biāo)準(zhǔn)仍然很復(fù)雜,根據(jù)實(shí)際需要來綜合考慮,試驗(yàn)的要點(diǎn),四、安全性評(píng)價(jià)指標(biāo),血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能檢測(cè),廣泛人群（,1,、擴(kuò)大病例數(shù)；,2,、擴(kuò)大人群范圍：老年人、兒童、肝腎功能不全的病人）,資料來源：,a,、文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)；,b,、動(dòng)物試驗(yàn)、,2,期及,3,期臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)；,c,、參考同類藥物的不良反應(yīng),。,設(shè)計(jì)重點(diǎn)觀察指標(biāo)，與臨床醫(yī)生討論,試驗(yàn)的要點(diǎn),五、療效評(píng)價(jià)指標(biāo),針對(duì)臨床適應(yīng)癥,eg.,高血壓：下降幅度評(píng)價(jià)、,24h,平均血壓、,
10、24h,平均脈壓、谷峰比,eg.,腫瘤：癥狀和體征的變化、腫瘤大小、免疫學(xué)指標(biāo)、生物化學(xué)指標(biāo)、分子生物學(xué)指標(biāo)、組織學(xué)指標(biāo)等,試驗(yàn)的要點(diǎn),六、病例數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,I,期為,20,至,30,例，,II,期為,100,例，,III,期為,300,例，,IV,期為,2000,例,既充分考慮滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，又要滿足國家規(guī)定。,“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),1,目的,主要目的：,評(píng)價(jià)“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（,2:1,）”在廣泛使用條件下治療急性細(xì)菌性感染使用的,安全性,。,次要目的：,進(jìn)一步評(píng)價(jià)“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（,2:1,）”在廣泛使用條件下治療急性細(xì)菌性感染使用的,有效性,
11、并為不同人群,給藥方案的調(diào)整,提供依據(jù)。,“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),2.,試驗(yàn)設(shè)計(jì),采用前瞻性、非隨機(jī)、非對(duì)照、開放、多中心試驗(yàn)方法,“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),3,.,病例數(shù)和統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,病例數(shù)：,2000,例,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,FAS,集,-,所有隨機(jī)化入組的患者集合,PPS,集,-,無重要偏離方案,SS,集,-,安全性分析集,細(xì)菌學(xué),FAS,集,-,FAS,集中有細(xì)菌學(xué)證據(jù)證明者,細(xì)菌學(xué),PPS,集,-,PP,集中,有細(xì)菌學(xué)證據(jù)證明者,子集：,年齡,65,歲的老年組,年齡,12-18,歲的青少年組,肝腎功能不足病例患者,入選標(biāo)準(zhǔn)放寬：,不再要求“細(xì)菌培
12、養(yǎng),陽性率”,80%,獲得更多安全性數(shù)據(jù),“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),4.,入選和排除標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn),受試者癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查符合中、重度細(xì)菌性感染，需進(jìn)行全身抗菌藥物治療者；,年齡在,12-65,周歲，性別不限，青少年體重,35kg,；,受試者已簽署知情同意書；,在細(xì)菌培養(yǎng)陽性的病例中需對(duì)頭孢噻肟鈉耐藥而對(duì)頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉敏感。,臨床診斷,年齡性別,知情同意,指導(dǎo)原則,“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),4.,入選和排除標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn),妊娠期、哺乳期婦女以及不愿在試驗(yàn)期間采取有效措施預(yù)防妊娠的生育期婦女。,對(duì)本研究試驗(yàn)藥成分頭孢噻肟和,/,或舒巴坦鈉，或其它頭孢
13、菌素、,內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物及青霉素過敏者，有食物過敏史或高度過敏體質(zhì)者。,心功能不全者，晚期腫瘤患者或血液疾病患者。,妊娠和哺乳,過敏反應(yīng),特殊人群,“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),5.療效評(píng)價(jià)指標(biāo),臨床療效,判斷,癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室 及病原菌檢查,細(xì)菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn),“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),臨床療效,判斷：,呼吸道感染病情嚴(yán)重程度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),（,咳嗽、咽痛、痰液形狀等）,泌尿系統(tǒng)感染病情嚴(yán)重程度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),（精神狀態(tài)、尿頻、尿鏡檢等）,其他適應(yīng)癥,細(xì)菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：,各種致病菌感染的有效率和細(xì)菌清除率、紙片敏感試驗(yàn)結(jié)果分析、臨床分離致病菌MIC結(jié)果分析,“注射
14、用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),6,安全性評(píng)價(jià)指標(biāo),頭孢噻肟出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有：,過敏,凝血功能下降，溶血，血尿,偽膜性腸道炎,腎毒性（較低）,呼吸系統(tǒng)：哮喘，呼吸困難,神經(jīng)系統(tǒng)（少見）：癲癇發(fā)作等,心肌缺血（少見）,飲酒有醉酒樣癥狀,叮囑,反應(yīng)注射液原液進(jìn)行皮試，搶救設(shè)施,測(cè)凝血酶原時(shí)間,（有癥狀者）大便常規(guī)檢驗(yàn),尿常規(guī),監(jiān)測(cè),“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),舒巴坦不良反應(yīng)主要有：,a,：超敏性血管炎（停藥后逐漸消失）,發(fā)生率,1%,，應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物的滴度和濃度。,頭孢類：,70%,以上經(jīng)肝臟排除,關(guān)注肝毒性，功能檢測(cè)。,“注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉”的,期臨床試驗(yàn),安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：,血常規(guī),尿常規(guī),大便常規(guī),肝功能檢測(cè),凝血酶原時(shí)間檢測(cè),
Ⅳ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)
