第四章 生物醫(yī)用高分子材料(3)—藥用高分子材料

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,*,主要內(nèi)容：,小分子藥物高分子化,藥理活性高分子藥物,藥物控制釋放機(jī)制與動力學(xué),用于控制釋放的高分子材料,第四章 生物醫(yī)用高分子材料（,3,）,藥用高分子材料,1,1.,概述,藥用高分子的由來與發(fā)展：,我國是醫(yī)藥文明古國，中草藥用于治療生物體疾病的歷史十分悠久，,天然藥用高分子,的使用要比西方國家早得多。東漢張仲景（公元,142,219,）在,傷寒論,和,金匱要略,中記載的栓劑、洗劑、軟膏劑、糖漿劑及臟器制劑等十余種制劑中，首次記載了采用,動物膠汁、煉蜜和淀粉糊等天然高分子,為多種制劑的賦形劑，并且至

2、今仍然沿用。,2,早在公元前,1500,年開始，人們就開始有意識地,利用植物和動物治病,。高分子化合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用雖然也有相當(dāng)長的歷史，但早期使用的都是,天然高分子化合物，如樹膠、動物膠、淀粉、葡聚糖、甚至動物的尸體等,。,如今，盡管天然高分子藥物在醫(yī)藥中仍占有一定的地位，但無論從,原料的來源、品種的多樣化以及藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)和藥理作用等方面看，都有一定的局限性,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的需要。,3,近一個多世紀(jì)以來，通過有機(jī)合成的方法獲得了大量的,小分子藥物,，為推動全球醫(yī)療事業(yè)起了巨大的作用。但是：,小分子藥物卻同時存在著很大的,副作用,。,此外，小分子藥物,在生物體內(nèi)新陳代

3、謝速度快，半衰期短，易排泄,，因而在發(fā)病期間要頻繁進(jìn)藥。過高的藥劑濃度常常帶來過敏、急性中毒和其他副作用。,另一方面，小分子藥物對進(jìn)入體內(nèi)指定的部位也缺乏選擇性，這也是使,進(jìn)藥劑量增多、療效較低,的原因之一。,4,在這種背景下，藥用高分子的研究受到了人們的重視。,高分子藥物具有低毒、高效、緩釋和長效等特點(diǎn)。,與生物體的相容性好，停留時間長。還可通過,單體的選擇和共聚組分的變化,，調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，達(dá)到提高藥物的活性、降低毒性和副作用的目的。進(jìn)入人體后，可有效地到達(dá)癥患部位。,5,合成高分子藥物的出現(xiàn)，不僅改進(jìn)了某些傳統(tǒng)藥物的不足之處，而且大大豐富了藥物的品種，為攻克那些嚴(yán)重威脅人類健康的疾病

4、提供了新的手段。,因此,以合成高分子藥物取代或補(bǔ)充傳統(tǒng)的小分子藥物，,已成為藥物學(xué)發(fā)展的重要方向之一。,6,藥用高分子的類型和基本性能：,（一） 藥用高分子的類型,在不少專著中，將,藥用高分子,按其,應(yīng)用目的,不同分為,藥用輔助材料,和,高分子藥物,兩類。,藥用輔助材料是指在藥劑制品加工時所用的、為改善藥物使用性能而采用的高分子材料，例如,稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、糖包衣、膠囊殼,等。,藥用輔助材料,本身并不具有藥理作用，只是在藥品的制造和使用中起,從屬或輔助,的作用。,7,而,高分子藥物,則不同，它依靠：,連接在聚合物分子鏈上的藥理活性基團(tuán),或,高分子本身的藥理作用,，進(jìn)入人體后，能與

5、肌體組織發(fā)生生理反應(yīng)，從而產(chǎn)生醫(yī)療效果或預(yù)防性效果。,此外，近年來還逐漸形成了介于這二者之間的一類處于過渡態(tài)的高分子藥物。這類材料雖然本身染不具有藥理作用，但由于它的使用和存在卻延長了藥物的效用，為藥物的長效化、低毒化提供幫助。例如,用于藥物控制釋放的高分子材料,。,8,（二）,高分子藥物,按分子結(jié)構(gòu)和制劑的形式，高分子藥物可分為三大類：,(a),高分子化的小分子藥物,這類高分子藥物亦稱,高分子載體藥物,，,其藥效部分是低分子藥物，以某種化學(xué)方式連接在高分子鏈上,。,9,(b),本身具有藥理活性的高分子藥物,這類藥物只有整個高分子鏈才顯示出醫(yī)藥活性，它們相應(yīng)的小分子模型化合物一般并無藥理作用。

6、,(c),物理包埋的小分子藥物,（藥物緩釋）,這類藥物中，起藥理活性作用的是小分子藥物，它們以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通過高分子材料逐漸釋放。典型代表為藥物微膠囊。,10,（三） 藥用高分子應(yīng)具備的基本性能,由于藥用高分子的使用對象是生物體，通過口服或注射等方式進(jìn)入消化系統(tǒng)、血液或體液循環(huán)系統(tǒng)，因此必須具備一些基本的特性。,對高分子藥物的要求,包括：,(1),高分子藥物本身以及它們的分解產(chǎn)物都應(yīng)是無毒的，不會引起炎癥和組織變異反應(yīng)，沒有致癌性；,(2),進(jìn)入血液系統(tǒng)的藥物，不會引起血栓；,11,(3),具有,水溶性或親水性,，能在生物體內(nèi)水解下有藥理活性的基團(tuán)。,(4),能有效地到達(dá)病

7、灶處，并在病灶處積累，保持一定濃度。,(5),對于口服的藥劑,，聚合物主鏈應(yīng)不會水解，以便高分子殘骸能通過排泄系統(tǒng)被排出體外。,如果藥物是導(dǎo)入循環(huán)系統(tǒng)的,，為避免其在體內(nèi)積累，聚合物主鏈必須是易分解的，才能排出人體或被人體所吸收。,12,小,分子藥物分子中常含有,氨基、羧基、羥基、酯基等活性基團(tuán),。它們是與高分子化合物結(jié)合的極好,反應(yīng)點(diǎn),。,小,分子藥物與高分子化合物結(jié)合后，,起醫(yī)療作用的仍然是,小,分子活性基團(tuán)，高分子起骨架或載體的作用,。但越來越多的事實(shí)表明，高子骨架并不是惰性的，它們對藥理基團(tuán)有著一定的活化和促進(jìn)作用。,2.,高分子化藥物,13,從圖中可見，高分子載體藥物中應(yīng)包含,四類基

8、團(tuán),：,藥理活性基團(tuán)、連接基團(tuán)、輸送用基團(tuán)和使整個高分子能溶解的基團(tuán),。,高分子載體藥物,Ringsdorf,模型,（,1975,）,小分子藥物與高分子的結(jié)合方式,14,連接基團(tuán)的作用,是使小分子藥物與聚合物主鏈形成穩(wěn)定的或暫時的結(jié)合，而在體液和酶的作用下通過,水解,、,離子交換或酶促反應(yīng),可使藥物基團(tuán)重新斷裂下來。,輸送用基團(tuán)（,定位基團(tuán)）是一些,與生物體某些性質(zhì)有關(guān),的基團(tuán)，如磺酰胺基團(tuán)與酸堿性有密切依賴關(guān)系，通過它可,將藥物分子有選擇地輸送到特定的組織細(xì)胞中,。,15,可溶性基團(tuán),，如,羧酸鹽、季銨鹽、磷酸鹽,等的引入可提高整個分子的親水性，使之水溶。在某些場合下，亦可適當(dāng)引入,烴類親油

9、性基團(tuán),，以調(diào)節(jié)溶解性。,上述四類基團(tuán)可,通過共聚反應(yīng)、接枝反應(yīng)等方法結(jié)合到聚合物主鏈上,。,16,高分子載體藥物除了,Ringsdorf,模型外，四類基團(tuán)還可以其他方式組合，得到分子型態(tài)各異的模型。例如,藥理活性基團(tuán),位于主鏈中的,主鏈型,和位于分子兩端的,端基型,等，它們通常是通過縮聚反應(yīng)和活性聚合反應(yīng)獲得的。,17,端基型和主鏈型,高分子載體藥物模型,18,高分子載體藥物有以下優(yōu)點(diǎn),：,能控制藥物緩慢釋放，使代謝減速、排泄減少、藥性持久、療效提高；,載體能把藥物有選擇地輸送到體內(nèi)確定部位，并能識別變異細(xì)胞；,穩(wěn)定性好；,副作用小。釋放后的載體高分子是無毒的，不會在體內(nèi)長時間積累，可排出體

10、外或水解后被人體吸收。,19,設(shè)計(jì)高分子載體藥物,需要合理地選擇大分子載體和活性藥物,此外,還需采用正確的連接方法。,大分子載體應(yīng)具備以下基本條件,:,具有可生物降解性,;,毒性小、無免疫原性,;,不會在體內(nèi)積累,;,有合適的功能基與小分子藥連接,;,能保持藥物的原來性質(zhì)和可以在目標(biāo)部位釋放出原藥,即應(yīng)具有靶向性。,20,在選擇小分子藥物時,要考慮活性藥物的使用劑量，劑量小，可減少大分子載體的負(fù)載,即藥物連接到載體的取代度可以降低，從而減少合成難度。,活性藥物必須性質(zhì)穩(wěn)定，并且具有可用于連接的官能團(tuán)。,21,為了使高分子載體藥物在體內(nèi)可以將原藥緩慢釋放出來,連接大分子主鏈與藥物的,共價鍵,應(yīng)該

11、,具有一定的穩(wěn)定性和可水解性,。,用于小分子藥物和大分子主鏈連接的功能基主要包括氨基、羧基、羥基,對于蛋白類化合物也可用巰基等。,大分子載體和藥物的連接反應(yīng)條件必須溫和,以免對藥物分子的生物活性產(chǎn)生影響。,22,高分子載體藥物的研究和應(yīng)用,藥用高分子的研究工作是從高分子載體藥物的研究開始的。,第一個高分子載體藥物是,1962,年研究成功的將,青毒素與聚乙烯胺結(jié)合的產(chǎn)物,。至今已研制成功許多品種，目前在臨床中實(shí)際應(yīng)用的藥用高分子大多屬于此類。,23,碘酒,曾經(jīng)是一種最常用的外用殺菌劑，消毒效果,很好。但是由于它的,刺激性和毒性較大,，近年來日益,受到人們的冷落。如果將碘與,聚乙烯吡咯烷酮,結(jié)合，

12、,可形成,水溶性的絡(luò)合物,。,這種絡(luò)合物在藥理上與碘酒有同樣的殺菌作用。,由于,絡(luò)合物中碘的釋放速度緩慢，因此刺激性小，安全性高，,可用于皮膚，口腔和其他部位的消毒。,24,青霉素是一種抗多種病菌的,廣譜抗菌素,，應(yīng)用十分普遍。它具有,易吸收，見效快,的特點(diǎn)，但,也有排泄快的缺點(diǎn),。利用青霉素結(jié)構(gòu)中的,羧基、氨基,與高分子載體反應(yīng)，可得到療效長的,高分子青霉素,。,25,乙烯醇,乙烯胺共聚物載體青霉素,將青霉素與乙烯醇,-,乙烯胺共聚物以,酰胺鍵,相結(jié)合，得到,水溶性的藥物高分子,。,這種高分子青霉素在人體內(nèi)停留時間比低分子青霉素,長,30-40,倍,。,26,以,乙烯基吡咯烷酮,-,乙烯胺共

13、聚物,或,乙烯基吡咯烷酮,丙烯酸共聚物,作骨架，也得到水溶性高分子青霉素，并具有更好的穩(wěn)定性和藥物長效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作,血液增量劑,，與生物體相容性良好。,27,乙烯基吡咯烷酮,乙烯胺共聚物載體青霉素,28,乙烯基吡咯烷酮,丙烯酸共聚物載體青霉素,29,利用分子中,羧基和胺基的縮聚反應(yīng),，可制得,藥理活性基團(tuán)位于主鏈,的,聚青霉素,。,30,此外，青霉素在一定條件下還可發(fā)生開環(huán)聚合：,這種聚合物的,分子量一般只能達(dá)到,1000,3000,，,其水解后的結(jié)構(gòu)與原來青霉素結(jié)構(gòu)不同，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,仍有良好的抗菌作用,，且,比低分子青毒素有更好的持久性。,31,維生素,是人體生長和代謝

14、所必須的微量有機(jī)物，但所需量很小。按理說，人們每天食用的蔬菜、水果、谷物中的維生素已足夠維持肌體活動的需要。,但實(shí)際上，,維生素并不易被人體吸收，其中大部分在進(jìn)入人體后又被排泄掉了，浪費(fèi)很大。,已經(jīng)研制了多種維生素與高分子化合物結(jié)合的產(chǎn)物，藥效大大提高。,32,例如,VB1,中的,羥基,能順利地與,聚丙烯酸,中的,羧基,結(jié)合,。,33,利用半胱氨酸型聚合物中的,SH,基使,V,B1,開環(huán)加成，,可得到與上述高分子,V,B1,不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，但藥效基本不變。,氧化開環(huán),34,同樣，,V,C,（抗壞血酸）中,羥基與聚合物中的羧基以酯的形式結(jié),合，也可得到含,V,C,的聚合物。,35,低分子抗癌藥,

15、常常伴有惡心、脫發(fā)、全身不適等不良反應(yīng)。如將這些藥物與高分子結(jié)合，可定向地將藥物輸送到病灶處，為變異細(xì)胞所吸收，不會在全身循環(huán)過久，從而避免了毒性作用。,在低分子抗癌藥中，有很大部分是,核酸堿類化合物,。現(xiàn)已將核酸堿類抗癌藥大分子化。這些核酸堿類聚合物具有,DNA,或,RNA,的某些性質(zhì)，可以被腫瘤細(xì)胞所吸收，制止腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，起到抗癌作用。,36,用以制備,核酸堿類聚合物,的單體主要是,尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物,，例如,烷硫基嘌呤,的烯烴衍生物，,5,氟尿嘧啶,的乙烯基衍生物等。,乙烯基尿嘧啶是最簡單的尿嘧啶單體,，能在引發(fā)作用下聚合形成水,溶性聚合物,，它,能像天然核酸那樣彼此間通過

16、,氫鍵締合,，,有良好的抗腫瘤作用,。,37,用甲基富馬酰氯與,5,氟尿嘧啶（,5,Fu,）反應(yīng)得到,單體，均聚物和共聚物都具有抗腫瘤活性。,38,從以上例子可見，,許多低分子藥物在高分子化后仍能保持其原來的藥效。在某些情況下，高分子骨架還有活化和促進(jìn)藥理活性的作用。,但必須注意到，,相反的情況也同樣存在。在有些情況下，低分子藥物高分子化后，藥效隨高分子化而降低，甚至消失,。例如，著名的抗癌藥,DL,對（二氯乙基）氨基苯丙氨酸,在變成,聚酰胺型聚合物,后，完全失去藥效。,39,將低分子藥物高分子化是克服低分子藥物的缺點(diǎn)、提高藥物療效的一種有效方法。存在的問題有兩方面：,一,是可利用的高分子骨架

17、有限，,主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纖維素衍生物等有活性基團(tuán)的聚合物。,二是結(jié)構(gòu)因素對藥理作用的影響 尚不清楚，缺乏詳盡的理論指導(dǎo)，,造成很多藥物高分子化后失去藥理作用,。,因此，在低分子藥物高分子化方面，還有許多工作要做。,40,3.,藥理活性高分子藥物,本身具有與人體生理組織作用的物理、化學(xué)性質(zhì)，從而能克服肌體的功能障得，治愈人體組織的病變，促進(jìn)人體的康復(fù)和預(yù)防人體的疾病等。,激素、酶制劑、肝素、葡萄糖、驢皮膠等都是著名的,天然藥理活性高分子,。,近年來，,合成藥理活性高分子藥物,的研究工作進(jìn)展很快，已有相當(dāng)數(shù)量的品種進(jìn)人商品市場。,41,藥理活性高分子藥物的研究和應(yīng)

18、用,低分子量的聚二甲基硅氧烷,具有低的表面張力，物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有很好的,消泡作用,，故廣泛用作,工業(yè)消泡劑,。由于它無毒，在人體內(nèi)不會引起生理反應(yīng)，故亦被,用作醫(yī)用消泡劑,，用于急性肺水腫和腸胃脹氣的治療，國內(nèi)外都有應(yīng)用,。,42,聚乙烯,N,氧吡啶能溶于水中。,注射其水溶液或吸入其噴霧劑,，對于治療因大量吸入含游離二氧化硅粉塵所引起的急性和慢性,矽肺病,有較好效果，并有較好的預(yù)防效果。,研究表明，只,有當(dāng)聚乙烯,N,氧吡啶的分子量,大于,3,萬,時才有較好的藥理活性，,其低聚物以及其低分子模型化合物,異丙基,N,氧吡啶,卻完全沒有藥理活性。,43,這可能是由于高分子量的聚乙烯,N,氧

19、吡啶,更容易吸附在進(jìn)入人體的二氧化硅粉塵上,，避免了二氧化硅與細(xì)胞成分的直接接觸，從而起到治療和預(yù)防矽肺病的作用。,44,不少,聚氨基酸,具有良好的抗菌活性，,但其相應(yīng)的低分子氨基酸卻并無藥理活性,。例如,2.5,g,/ml,的聚,L,賴氨酸可以抑制,E. Coli,菌（大腸桿菌），但,L,賴氨酸卻無此藥理活性，賴氨酸的二聚體的濃度要高至聚,L,賴氨酸的,180,倍,才顯示出相同的效果。對,S.,Aureus,菌（金黃色葡萄球菌）的抑制能力基本上也遵循此規(guī)律。,45,聚賴氨酸的抗菌活性,名 稱,有效投藥量,/(,g,/ml),E.Coli,菌 （大腸桿菌）,S.Aureus,菌（金黃色葡萄球菌

20、）,L,賴氨酸,二聚,L,賴氨酸,450,聚,L,賴氨酸,2.5,1,聚,DL,賴氨酸,5,3,DL,鳥氨酸,聚,DL,鳥氨酸,10,5,DL,精氨酸,聚,DL,精氨酸,10,5,46,肝素,是生物體中的一種多糖類化合物，分子結(jié)構(gòu)中含有,SO,3,-,，,COO,-,，及,NHSO,3,-,等功能基團(tuán),。它與血液有良好的相容性，具有優(yōu)異的抗凝血性能。,模擬它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，人工合成的,含有這三種功能基團(tuán)的共聚物,，同樣具有很好的抗凝血性能。但對主鏈結(jié)構(gòu)、三種功能基團(tuán)的比例等因素的影響作用，還有待于進(jìn)一步探討。,47,48,在生物體內(nèi)，存在一種承擔(dān)防御作用的蛋白質(zhì),干擾素,。,誘發(fā)生物體產(chǎn)生干擾素，

21、要比單純使用外來藥物更能抵抗疾病的產(chǎn)生和發(fā)展,。,天然的多糖類化合物,對激發(fā)干擾素有良好作用。,合成的陰離子聚合物,是一類能誘發(fā)產(chǎn)生干擾素、激發(fā)產(chǎn)生廣普免疫活性的重要物質(zhì)，具有免疫、抗病毒、抗腫瘤的作用。,在陰離子聚合物中，最引人注目的是由,二乙烯基醚與順丁烯二酸酐共聚,所得的,吡喃共聚物,。,49,50,吡喃共聚物,是一種干擾素誘發(fā)劑，相對分子質(zhì)量,17000,450000,，,具有廣泛的生物活性,。它能直接抑制多種病毒的繁殖，,有持續(xù)的抗腫瘤活性,，可用于治療白血病、肉瘤，泡狀口腔炎癥、腦炎等。它還有良好的抗血凝性，有促進(jìn)肝中钚的排除的功能。,它的抗腫瘤活性與它能活化巨噬細(xì)胞有關(guān)。,吡喃共

22、聚物的毒性比其他許多陰離子聚合物低得多，但用于臨床試驗(yàn)仍然偏高，因此，作為抗癌藥物，仍有許多研究工作要做。,51,順丁烯二酸酐與其它單體合成的各種共聚物的藥理活性差別很大，如,順丁烯二酸酐與苯乙烯的共聚物,完全無吡喃共聚物的功能。,分子量的影響也很大，,如上述吡喃共聚物當(dāng)相對分子質(zhì)量,低于,5,萬時，藥理活性消失,。吡喃共聚物誘發(fā)干擾素的活性不如天然的多糖類化合物，但長效性和持續(xù)性則好得多。,52,4.,藥物控制釋放機(jī)制與動力學(xué),概念：藥物控制釋放就是,將天然的或合成的高分子化合物作為藥物的載體或介質(zhì),制成一定的劑型，控制藥物在人體內(nèi)的釋放速度，使藥物按設(shè)計(jì)的劑量，,在要求的時間范圍內(nèi)以一定的

23、速度在體內(nèi)緩慢釋放,，以達(dá)到治療某種疾病的目的。,53,聚合物控制的藥物釋放是一種,新型的給藥途徑,，這種體系能夠保持,血液中藥物的有效濃度,在一個相當(dāng)穩(wěn)定水平。,傳統(tǒng)的給藥方式,(,口服或注射,),往往使血液中藥物濃度大幅波動,，即有時超過治療指數(shù)而帶來毒副作用，有時未達(dá)到有效治療范圍而失去療效。,54,血液中藥物濃度隨時間的變化,.,(A),傳統(tǒng)的連續(xù)多次給藥方式；,(B),藥物控制釋放給藥方式,.,55,與常規(guī)給藥方式相比，藥物控制釋放優(yōu)點(diǎn)：,提高藥物利用率、安全性、有效性；,減少給藥頻率；,藥物被,定位釋放,到病區(qū)部位，提高療效而減少劑量,研制費(fèi)用大大低于新藥合成與篩選,。,56,一、

24、物理過程控制藥物釋放,包括，,擴(kuò)散作用：由藥物分子在聚合物相內(nèi)的擴(kuò)散作用,.,滲透作用：溶劑對聚合物材料的滲透作用,57,擴(kuò)散作用控制,是最基本的釋放機(jī)制，它有微膠囊和載體包容兩種劑型,.,擴(kuò)散作用控制的藥物釋放體系,. (a),貯庫體系；,(b),基體體系,58,在貯庫型體系中,，,藥物被聚合物膜包埋，通過在聚合物中的擴(kuò)散釋放到環(huán)境中,， 在該型中，高分子材料通常被制成平面膜、球型膜、圓筒膜等形式，,藥物位于其中隨時間變化成緩慢釋放,。,M:,膜，,R:,藥物貯庫,59,J,藥物的摩爾遷移；,D,p,藥物在膜相中的擴(kuò)散系數(shù),c,藥物的濃度,z,藥物在膜相中所處的位置。,藥物由內(nèi)核經(jīng)聚合物膜擴(kuò)

25、散出來，其,速率受到聚合物膜控制,，動力學(xué)上符合,Fickian,擴(kuò)散定律：,60,K,p/s,藥物在聚合物膜與藥芯介質(zhì)之間的分配系數(shù)；,c,藥物在藥芯和接收相之間的濃度差；,A ,膜面積；,l,p,平面膜厚度；,r,0,筒狀,(,或球狀,),膜的外半徑；,r,i,內(nèi)半徑。,對于平面膜、筒狀膜和球狀膜等幾何形狀，,藥物通過量,M,i,與時間,t,的關(guān)系,分別為：,平面膜,筒狀膜,球形膜,61,一般地當(dāng)藥物控制體系置于接收介質(zhì)中時，需要一定時間才能達(dá)到穩(wěn)定釋放，存在滯后效應(yīng)或爆發(fā)效應(yīng),.,貯庫式裝置藥物釋放速率與時間的關(guān)系,62,載體包容體系,中，,藥物溶解于或分散于聚合物中,。藥物在聚合物中,

26、溶解性和擴(kuò)散行為是釋放速率的控制因素,。,由于藥物的濃度隨時間延長而降低，以及藥物從內(nèi)部到表面的擴(kuò)散距離隨時間而增加，因此,釋放速率將隨時間而降低,。,63,對于,溶解的,藥物體系，即藥物是,溶于無孔高分子基質(zhì)中,，藥物的擴(kuò)散速率方程為：,64,對于平面、柱狀、球狀的載體包容體系藥物釋放速率方程分別為：,完全釋放的藥物總量；,時間,t,時藥物釋放,z,平面膜厚度；,r,柱狀體或球狀體的半徑。,平面,球狀,柱狀,65,如果,藥物均勻分散在基質(zhì)中,，藥物從基質(zhì)釋放到環(huán)境中的方式可能隨擴(kuò)散的分配機(jī)制的變化而變化，,例如藥物可以,利用基質(zhì)中的微通道釋放,，也可以,利用藥物先溶解而出現(xiàn)的微通道進(jìn)行輸送,

27、。,假設(shè)：,(1),藥物的總濃度,(M,),大于其在基質(zhì)中的溶解度,(,c,s,),；,(2),固體藥物首先由體系表層進(jìn)行溶解，表層藥物完全溶解后，下層的藥物又開始溶解釋放，則,66,其穩(wěn)態(tài)的釋放速率為,t,時刻的藥物釋放量為,Higuchi,方程,67,另一方面，分散的藥物還可能經(jīng)過藥物相溶解后留下的空穴和孔道擴(kuò)散出來，在此情況下，藥物的包容量和幾何形狀對釋放動力學(xué)都有明顯的影響。綜合上述兩種因素，載體包容體系在適當(dāng)?shù)呐浞郊凹庸こ尚蜅l件下可獲得假零級釋放。,68,一般來說，藥物的擴(kuò)散系數(shù)隨藥物相對分子質(zhì)量增大而減小，隨聚合物的柔順性增大而增大。 對于確定的藥物，選擇適當(dāng)?shù)木酆衔锊牧鲜侵陵P(guān)重要

28、的,，,藥物在各種聚合物相內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)與藥物相對分子質(zhì)量的關(guān)系,69,滲透作用控制：,滲透作用控制是通過水對聚合物材料的滲透作用來控制藥物的釋放速率。,簡單滲透泵,由帶孔的半透膜包覆的藥芯,構(gòu)成，藥芯由固態(tài)的水溶性藥物和能產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)組成，半透膜由聚合物制成,(,類似于上述的微膠囊體系,),。,70,當(dāng)釋放體系置于接收介質(zhì)中時，,水則通過半透膜滲透進(jìn)入藥芯，產(chǎn)生滲透壓，將藥物從小孔擠出,。藥物釋放量與進(jìn)入膜內(nèi)的水的體積相關(guān)，釋放速率則由膜的性質(zhì)和藥芯的滲透活性所決定。只要內(nèi)部含有固體藥物，穿過膜的滲透壓維持恒定，就能獲得恒速釋放。,，即能獲得恒速釋放。,滲透作用控制的藥物釋放裝置,71,另

29、一種由滲透作用控制的體系利用聚合物基質(zhì)的溶脹性質(zhì)。藥物與聚合物以溶解或分散形式組成密實(shí)的藥丸或微球,(,類似于上述的載體包容體系,),。所用的聚合物為,水凝膠,。,溶脹作用控制的藥物釋放機(jī)制,72,此體系需要,能溶脹，但不能溶解的玻璃態(tài)聚合物,。常用半結(jié)晶或輕度交聯(lián)的聚合物，如甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、,EVA,共聚物、交聯(lián),PVA,等水凝膠。,釋放速率主要與溶脹過程有關(guān)，其中,水凝膠的親水性與交聯(lián)密度是,兩個重要的參數(shù)、通過調(diào)節(jié)可以獲得恒速釋放。,73,二、化學(xué)過程控制,化學(xué)過程控制有兩種形式：,可生物降解性聚合基質(zhì)體系,，其中藥物溶解或分散于聚合物中；,聚合物,藥物結(jié)合體系

30、,，藥物分子以共價鍵連接在聚合物的主鏈或側(cè)鏈上。,74,(1),聚合物基質(zhì)體系,在聚合物基質(zhì)體系中，,如果采用的基質(zhì)材料是可以在體內(nèi)降解的生物降解材料,，藥物的釋放速率不僅受到,擴(kuò)散速率的影響,，而且還會受到,降解速率的影響,。,在均相降解過程中,，藥物的釋放,通過擴(kuò)散和浸蝕,同時進(jìn)行。在降解過程藥物的擴(kuò)散系數(shù)隨時間的延長而增大：,75,這種情況下，藥物在基質(zhì)體系中通過擴(kuò)散進(jìn)行釋放的速率為：,擴(kuò)散和生物降解過程如能保持合適的同步性,，活性劑（藥物）的釋放速率可以達(dá)到零級。,76,材料降解的基本形式,均相降解（本體降解）,非均相降解（表面降解）,77,外形保持不變，結(jié)構(gòu)逐漸變松,分子量和力學(xué)性能

31、下降在先，,質(zhì)量損失滯后,表層分子量和質(zhì)量同時下降,降解速率不隨時間變化,力學(xué)性能變化很小,78,不同初始分子量樣品的聚,D,L-,乳酸膜,in vivo,失重情況,本體降解通常有一個,誘導(dǎo)期,。在誘導(dǎo)期內(nèi)，聚合物基質(zhì)降解是逐漸的，幾乎沒有失重。,當(dāng)聚合物分子量達(dá)到某一臨界值時,，失重相對加快。,溶蝕開始前的誘導(dǎo)時間強(qiáng)烈依賴著樣品的初始分子量,。,79,Bulk Erosion,Surface Erosion,80,81,對于非均相降解機(jī)制,，降解作用僅發(fā)生在聚合物基質(zhì)的表面,(,表面溶蝕,),，由外表逐漸向內(nèi)部發(fā)展，只是,已發(fā)生降解的部位藥物,才能擴(kuò)散出來。,當(dāng)藥物在基質(zhì)內(nèi)的擴(kuò)散作用可忽略時

32、,，藥物釋放速率受溶蝕過程控制,，可恒速釋放藥物。,但,當(dāng)藥物的擴(kuò)散作用不能忽略時,，釋放動力學(xué)介于零級和一級之間。,82,(2),聚合物,藥物結(jié)合體系,在聚合物,藥物結(jié)合體系中，藥物分子以,共價鍵連接,在聚合物的主鏈或側(cè)基上，,只有通過敏感化學(xué)鍵的水解或酶解作用，釋放出自由的活性藥物,。,83,敏感化學(xué)鍵的水解或酶解速率是釋藥的控制步驟,，另外，水滲透進(jìn)入載體內(nèi)部以及已斷裂的藥物擴(kuò)散出來都會影響藥物的釋放速率。,對于側(cè)鏈結(jié)合方式、藥物往往,通過間隔基與聚合物主鏈相連,，斷裂點(diǎn)包括藥物與間隔基之間的化學(xué)鍵以及間隔基與主鏈之間的化學(xué)鍵，因此，,引入間隔基可為控制釋放速率提供有效的方法,。,84,

33、在聚合物,藥物結(jié)合體系中，,靶向性高分子藥物,是其中最引入注目的，,它把活性藥物連接在對特定病區(qū)具有識別功能的分子上,(,如抗體,),，將藥物帶入病區(qū)再釋放出來，達(dá)到特殊的治療效果。,這是理想的靶向性高分子藥物的模型,(,Ringsclorf,模型,),集活性藥物、靶向性基團(tuán)和調(diào)節(jié)溶解性的鏈段于一體,。適用于組織靶向性、細(xì)胞靶向性和亞細(xì)胞靶向性抗腫瘤高分子藥物。,85,降解類型與化學(xué)結(jié)構(gòu)：,降解可分為體外降解與體內(nèi)降解兩類。影響體外降解因素很多，如熱、紫外線、輻 射、大氣、微生物、水、電等。,從理論上講，所有高分子材料都會老化、降解，只是時間長短不同而已。體內(nèi)材料降解的主要影響因素是,水與酶,

34、(,包括,PH,影響,),。,86,依據(jù),材料中不穩(wěn)定鍵的所處位置不同,，可將其降解聚合物的藥物傳遞分為五種類型。,以,A,為活性劑（藥物分子）；,X,為可水解的不穩(wěn)定基團(tuán)，如酯鍵等；,R,為疏水基,不穩(wěn)定鍵是主鏈骨架的一部分，鍵斷裂時產(chǎn)生小分子，可溶性聚合物片斷。此時，包埋的藥物,A,得到釋放。,87,不穩(wěn)定鍵為支鏈并連有疏水基因,R,，鍵斷裂釋出疏水基團(tuán)，導(dǎo)致聚合物溶解與藥物釋放。,88,聚合物存在,交聯(lián)網(wǎng)絡(luò),，不穩(wěn)定鍵斷裂，釋放出藥物,A,與,可溶性聚合物碎片,，它的大小取決于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中可水解鍵的密度。,89,藥物基團(tuán)直接連于聚合物的主鏈或支鏈，藥物基因既可以以高分子的形式發(fā)揮作用，也可

35、以通過某些鍵的斷裂釋放藥物分子而達(dá)到治療目的，這兩種類型也即為高分子藥物,90,無論哪一種類型，,藥物的釋放速率都與化學(xué)鍵的斷裂難易程度有關(guān)，而,高分子的水解與結(jié)構(gòu)有關(guān),如：,雜鏈要比碳鏈聚合物水解速率快；另外支鏈?zhǔn)杷鶊F(tuán)較大，疏水性強(qiáng)的聚合物、吸收水性能差，也不易在主鏈發(fā)生水解。,91,此外，高分子的分子量及其分布、分子的聚集形態(tài)對降解也影響較大。一般地，,聚合物結(jié)晶度高的聚合物水解較慢,。,體液因素對于聚合物降解影響很大,，因?yàn)槿梭w不同組織，成分不同，同一種材料在人體內(nèi)不同位置，降解快慢也不同。腸溶片、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等就是根據(jù)這一原理來設(shè)計(jì)的。,92,三、體外調(diào)節(jié)控制,體外調(diào)節(jié)控制是利用

36、一些物理手段如,磁場、超聲波或電場來加強(qiáng)或調(diào)節(jié)藥物的釋放速率,，即脈沖釋藥體系。,磁場控制體系中，藥物和磁性粉末均勻地分散在聚合物基質(zhì)中，藥物按通常的擴(kuò)散機(jī)制釋放出來。當(dāng)外加一個振蕩磁場時，則大大地加快釋放速率。,超聲波被用來加強(qiáng)藥物從聚合物基質(zhì)中釋放的速率。,電場控制對于透皮給藥體系具有良好的促進(jìn)作用，離子化的聚合物在外加電場的作用下加快釋藥速率，組成脈沖釋放體系。,93,四、自動調(diào)節(jié)控制,自動調(diào)節(jié)控制是藥物釋放體系,根據(jù)體內(nèi)由疾病引起的某些生理變化,而作出相應(yīng)的反應(yīng)來調(diào)節(jié)藥物釋放速率,。如：,糖尿病患者的血糖濃度經(jīng)常變化，使用胰島素治療時，,要求藥物釋放體系能隨葡萄糖濃度增大而加快胰島素的

37、釋放速率,。,94,體系一：,自動調(diào)節(jié)體系是,使聚合物膜的通透性與葡萄糖濃度相關(guān)聯(lián),。,這種體系由多孔膜包覆飽和胰島素溶液組成,，該膜由,PHEMA,水凝膠組成，其中還,含有側(cè)鏈氨基和固定化葡萄糖氧化酶,。當(dāng)葡萄糖擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠相內(nèi)，,被酶催化氧化成葡萄糖酸，降低了膜內(nèi)的,pH,值，導(dǎo)致氨基質(zhì)子化，增加水凝膠的通透性,，釋放胰島素的速率加快。,95,體系二：,Ito,等將葡萄糖脫氫酶,(GDH),、尼克酰胺,(NAD),、黃素腺嘌呤二核甘酸,(FAD),先后固定于,丙烯酸接枝的,PMMA,膜上,，然后以二硫鍵將胰島素連接在膜上。,當(dāng)葡萄糖濃度高時，,在,GDH,作用下氧化脫氫，產(chǎn)生的電子經(jīng),N

38、AD,和,FAD,傳遞至二硫鍵，使二硫鍵還原而斷裂，釋放出游離的胰島素。,96,體系三：,Kim,等,利用刀豆球蛋白,A,對葡萄糖及其類似物（糖基胰島素）的,競爭性結(jié)合作用,，制成對葡萄糖濃度敏感的胰島素釋放體系,。,97,自動調(diào)節(jié)控制或智能藥物釋放體系的獨(dú)特功能已引起人們的極大興趣。目前研究得較多的是,pH,敏感性、溫度敏感性、離子強(qiáng)度敏感性聚合物及其釋放性能,。,98,生物降解控緩釋系統(tǒng)藥物釋放影響因素：,藥物從生物降解控緩釋系統(tǒng)中釋放受許多因素影響，情況很復(fù)雜。主要的影響因素有,劑型、載體種類與性質(zhì)、藥載比、藥物在介質(zhì)中溶解度、藥物與載體材料的相容性,等。,99,藥物控制釋放方法與給藥途徑的關(guān)系,:,100,5.,用于控釋體系的高分子材料和高分子抗癌藥（自學(xué),P166-171,）,101,