阿法替尼使用說明書2013年第一版解析

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1、GILOTRIF (afatinib)片，為口服使用 美國初次批準：2013 適應(yīng)證和用途 GILOTRIF是一種激酶抑制劑適用為有轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療其腫瘤有當(dāng)用FDA批準的測試檢出的表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19 缺失或外顯子21(L858R)取代突變。⑴ 使用限制：尚未在腫瘤有其他EGFR突變患者中確定GILOTRIF的安全性和療效。(1) 劑量和給藥方法 (1) 推薦劑量：40 mg 口服，每天1次(2.2) (2) 指導(dǎo)患者在進餐前至少1小時或后2小時服用GILOTRIF (2.2) 劑型和規(guī)格 片：40 mg，30 mg，和 20 m

2、g (3) 禁忌證 無⑷ 警告和注意事項 (1) 腹瀉：腹瀉可能導(dǎo)致脫水和腎衰。對嚴重和對抗腹瀉藥物無反應(yīng)延長腹瀉不給GILOTRIFo (2.3，5.1) (2) 大皰和剝脫性皮膚疾?。?.15%患者中生嚴重大皰，起泡，和去角質(zhì)病變。對威脅生命的皮膚反應(yīng)終止藥物。對嚴重和延長皮膚反應(yīng)不給GILOTRIFo (2.3, 5.2) (3) 間質(zhì)性肺病(ILD)：在1.5%患者發(fā)生。對肺癥狀急性發(fā)作或惡化不給GILOTRIF。如被診斷ILD終止GILOTRIFo (2.3，5.3) (4) 肝毒性：在0.18%患者中發(fā)生致命性肝損傷。用定期肝檢驗監(jiān)視。對肝檢驗嚴重或惡化不給或終止

3、GILOTRIFo (2.3，5.4) （5） 角膜炎：在0.8%患者中發(fā)生。不給GILOTRIF對角膜炎評價。對確證潰瘍性角膜炎不給或終止GILOTRIF。（2.3, 5.5） （6） 胚胎胎兒毒性：可致胎兒危害。勸告女性對胎兒潛在危害和使用高效避孕。（5.6） 不良反應(yīng) 最常見不良反應(yīng)（＞20%是腹瀉，皮疹/痤瘡樣皮炎，口腔炎，甲溝炎，干皮膚，食欲減低，瘙癢。（6.1） 為報告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc,電話（800）542-6257 或（800） 459-9906 TTY 或 FDA 電話 1-800-F

4、DA-1088 或 www.fda.gov/medwatch. 藥物相互作用 P-gp抑制劑的共同給藥可能增加afatinib暴露。如不能耐受每天減低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp誘導(dǎo)劑口服的共同給藥可能減低afatinib暴露。當(dāng)耐受時 每天增加 GILOTRIF 10 mg。（2.3，7） 在特殊人群中使用 哺乳母親：終止藥物或哺乳。（8.3） 完整處方資料 1適應(yīng)證和用途 GILOTRIF is適用為有轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，當(dāng)用FDA批準的測試檢出患者腫瘤有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯 子21（L858R）取代突變［見臨

5、床研究（14）］。 使用限制：尚未確定其腫瘤有其他EGFR突變患者GILOTRIF的安全性和療效［見臨床研究（14）］。 2劑量和給藥方法 2?1患者選擇 選擇患者為用GILOTRIF轉(zhuǎn)移NSCLC 一線治療。根據(jù)在腫瘤標(biāo)本中存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21 (L858R)取代突變［見適應(yīng)證和用途(1)和臨床 研究(14.1)］。對 FDA-批準的檢驗檢測 NSCLC 中 EGFR 突變信息在下列網(wǎng)址：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics. 2.2推薦劑量 GILOTRIF的推薦劑量是40 mg 口服每天1次直至疾病進展或患者無較長耐

6、受。在餐前至少1小時或餐后2小時服用GILOTRIF。 在下次給藥12小時內(nèi)不要服用丟失劑量。 2.3劑量修飾 對任何藥物相關(guān)不良反應(yīng)不給GILOTRIF： ?NCI CTCAE* 3級或更高 ?當(dāng)服用抗-腹瀉藥物2級或更高腹瀉持續(xù)連續(xù)2或更多天［見警告和注意事項(5.1)］ ?延長2級皮膚反應(yīng)(持續(xù)長于7天)或不能耐受［見警告和注意事項(5.2)］ ?2級或更高腎功能不全 *美國國家癌癥研究所對不良事件常用名詞標(biāo)準，v 3.0 當(dāng)不良反應(yīng)完全解決，返回基線，或改善至1級恢復(fù)治療。再開始GILOTRIF在減低劑量，即，小于發(fā)生不良反應(yīng)劑量每天10 mg。 對以下永遠終止GI

7、LOTRIF： ?威脅生命大皰，起泡，或剝脫性皮膚病變［見警告和注意事項(5.2)］ ?確證間質(zhì)性肺病(ILD)［見警告和注意事項(5.3)］ ?嚴重藥物誘導(dǎo)肝受損［見警告和注意事項(5.4)］ ?持久性潰瘍性角膜炎［見警告和注意事項(5.5)］ ?癥狀性左室功能障礙。 ?在劑量每天20 mg發(fā)生嚴重或不能耐受的不良反應(yīng) P-gp抑制劑 對需要用P-糖蛋白(P-gp)抑制劑治療患者，如不能耐受減低每天GILOTRIF劑量10 mg。終止P-gp抑制劑當(dāng)耐受時恢復(fù)以前劑量［見藥物相互作用(7)和臨 床藥理學(xué)(12.3)］。 P-gp誘導(dǎo)劑 對需要用一種P-gp誘導(dǎo)劑慢性治療患

8、者，如能耐受增加每天GILOTRIF劑量10 mg。終止P-gp誘導(dǎo)劑后2至3天恢復(fù)以前劑量［見藥物相互作用(7)和臨 床藥理學(xué)(12.3)］. 3劑型和規(guī)格 可以得到如下GILOTRIF： 40 mg片：淺藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T40"和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。 30 mg片：暗藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有叮30”和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。 20 mg片：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T20”和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符

9、號。 4禁忌證 無。 5警告和注意事項 5.1腹瀉 腹瀉曾導(dǎo)致脫水有或無腎受損；這些有些病例是致命性。在研究1中，在96%的用GILOTRIF治療患者(n=229)發(fā)生腹瀉，其中嚴重程度3級為15%和發(fā) 生在頭6周內(nèi)［見不良反應(yīng)(6.1)］。6.1%用GILOTRIF治療患者腹瀉的后果是腎受損，其中3例(1.3%)為3級。 對發(fā)生延長2級腹瀉持續(xù)長于48小時或更長或等同3級腹瀉患者，不給GILOTRIF直至腹瀉解決至1級或更低，和用適當(dāng)劑量減低恢復(fù)GILOTRIF［見 劑量和給藥方法(2.3)］。在腹瀉發(fā)作時提供患者用一種抗腹瀉藥(如，洛哌丁胺［loperamide］)為自身給藥和

10、指導(dǎo)患者繼續(xù)抗腹瀉治療直至稀便停止12小時。 5.2大皰和剝脫性皮膚疾病 跨越臨床試驗3865例接受GILOTRIF患者，3級皮膚反應(yīng)特征為大皰，起泡，和去角質(zhì)病變發(fā)生6例(0.15%)［見不良反應(yīng)(6.1)］。在研究1中，皮膚反應(yīng) 的總發(fā)生率皮疹，紅斑，和痤瘡皮疹組成為90%，而3級皮膚反應(yīng)的發(fā)生率為16%。此外，1-3級掌跖紅腫疼痛綜合征的發(fā)生率為7%。在發(fā)生威脅生命 大皰，起泡，或去角質(zhì)病變患者中終止GILOTRIF［見劑量和給藥方法(2.3)］。對發(fā)生延長的2級皮膚不良反應(yīng)持續(xù)7天以上，不能耐受的2級，或3級皮 膚反應(yīng)患者，不給GILOTRIF直至不良反應(yīng)解決至1級或更低和以適當(dāng)劑

11、量減低恢復(fù)GILOTRIF［見劑量和給藥方法(2.3)］. 5.3間質(zhì)性肺病(ILD) 跨越臨床試驗3865例接受GILOTRIF患者1.5%發(fā)生ILD或ILD-樣不良反應(yīng)(如，肺浸潤，肺炎，急性呼吸窘迫綜合征，或肺泡過敏)；其中0.4%是致命 性。在亞裔種族患者(2.1%)當(dāng)與非-亞裔(1.2%)比較ILD的發(fā)生率似乎較高。在研究1中，在1% GILOTRIF-治療患者中23級ILD的發(fā)生率為1.3%和導(dǎo)致 死亡。 有懷疑的ILD患者評價期間不給GILOTRIF，而有確證ILD患者中終止GILOTRIF［見劑量和給藥方法(2.3)］。 5.4肝毒性 跨越臨床試驗在3865例接受GI

12、LOTRIF患者，10.1%有肝檢驗異常，其中7例(0.18%)為致命性。在研究1中，用GILOTRIF治療患者任何級別肝檢驗異 常發(fā)生17.5%。 患者用GILOTRIF治療期間得到定期肝檢驗。發(fā)生肝功能惡化患者不給GILOTRIF［見劑量和給藥方法(2.3)］。在用GILOTRIF發(fā)生嚴重肝損傷患者應(yīng)終止 治療。 5.5角膜炎 跨越臨床試驗用GILOTRIF治療3865例患者中0.8%患者發(fā)生角膜炎，特征為急性眼炎癥或惡化，流淚，光敏感，視力模糊，眼痛，和或紅眼。在研究1 中報道5 (2.2%)角膜炎患者，3級1(0.4%)。懷疑角膜炎患者評價期間不給GILOTRIF，而如確證潰瘍性

13、角膜炎，用中斷或終止GILOTRIF治療［見劑量和 給藥方法(2.3)］。如診斷角膜炎應(yīng)仔細考慮繼續(xù)治療獲益和風(fēng)險。有角膜炎，潰瘍性角膜炎，或嚴重干眼史患者中應(yīng)謹慎使用GILOTRIF［見不良反應(yīng)(6.1)］。 對角膜炎和潰瘍使用隱形眼鏡也是風(fēng)險。 5.6胚胎胎兒毒性 根據(jù)其作用機制，當(dāng)給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎胎兒毒性和，在動物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg (約為人推薦劑量 每天40 mg人暴露0.2倍)或更大導(dǎo)致晚妊娠階段流產(chǎn)。如妊娠時使用此藥，或當(dāng)服用此藥時患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對胎兒潛在危害［見在特殊人群中 使用(8.1)］。

14、忠告有生殖潛力女性治療期間和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕。忠告患者如她們當(dāng)服用GILOTRIF成為妊娠或如懷疑妊娠聯(lián)系她們的衛(wèi) 生保健提供者［見在特殊人群中使用(8.1和8.6)］。 6不良反應(yīng) 在說明書其他節(jié)更詳細討論以下不良反應(yīng)： ?腹瀉［見警告和注意事項(5.1)］- ?大皰和剝脫性皮膚疾病[見警告和注意事項(5.2)]- ?間質(zhì)性肺病[見警告和注意事項(5.3)]- ?肝毒性[見警告和注意事項(5.4)]- ?角膜炎[見警告和注意事項(5.5)] 6.1臨床試驗經(jīng)驗 因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗

15、發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 GILOTRIF的安全性評價是根據(jù)來自3800例以上患者數(shù)據(jù)，包括2135例NSCLC患者接受GILOTRIF單藥治療在推薦劑量或以上。 對照研究 下面表1和2數(shù)據(jù)反映有EGFR突變-陽性，轉(zhuǎn)移，非鱗狀，NSCLC納入一項隨機化，多中心，開放試驗(研究1)229例天然EGFR-TKI GILOTRIF-治療 患者的暴露?；颊呙刻旖邮蹽ILOTRIF 40 mg直至記錄疾病進展或不能耐受治療?？偣?11例患者用培美曲塞/順鉑治療?；颊哂门嗝狼?00 mg/m^30 分鐘后接著順鉑75 mg/m2每三周1次治療共最大六個治療療程。 對用G

16、ILOTRIF治療患者中位暴露為11.0個月和對用培美曲塞/順伯治療患者3.4個月。總體試驗人群中位年齡61歲；GILOTRIF組61%患者和培美曲塞 /順鉑組60%患者年齡小于65歲。用GILOTRIF患者64%和培美曲塞/順伯患者67%為女性。三分之二以上患者來自亞裔(GILOTRIF 70%；培美曲塞/順伯 72%)。 用GILOTRIF治療患者報道嚴重不良反應(yīng)29%。用GILOTRIF治療患者報道最頻嚴重不良反應(yīng)是腹瀉(6.6%)；嘔吐(4.8%)，和呼吸困難，疲乏，和低鉀血 癥(各1.7%)。在研究1中GILOTRIF-治療患者致命性不良反應(yīng)包括肺毒性/ILD-樣不良反應(yīng)(1.3%

17、)，膿血癥(0.43%)，和肺炎(0.43%)。 GILOTRIF-治療患者57%由于不良反應(yīng)需要減低劑量。用GILOTRIF治療患者最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減低是腹瀉(20%)，皮疹/痤瘡(19%)，甲溝炎(14%)， 和口腔炎(10%)。 為不良反應(yīng)GILOTRIF-治療患者14.0%終止治療。GILOTRIF-治療患者導(dǎo)致終止最頻不良反應(yīng)是腹瀉(1.3%)，ILD (0.9%)，和甲溝炎(0.9%)。 GILOTRIF的臨床試驗排除有左室射血分數(shù)(LVEF)異?；颊?，即，低于機構(gòu)正常的低限。在研究1中，所有患者在篩選時和其后每9周在GILOTRIF-治 療組和在培美曲塞/順伯組當(dāng)需要時

18、評價LVEF。與化療-治療患者比較(0.9%； n=1)，更多GILOTRIF-治療患者(2.2%； n=5)經(jīng)受心功能不全(被定義為舒張 功能障礙，左室功能障礙，或心室擴展；所有＜ 3級)。 表1 ：在研究1中GILOTRIF-治療患者報道210%不良反應(yīng) GILOTRIF n=229 培美曲塞順鉗n=lll 不良反應(yīng) 所有級別（%） 3敏(%) 所有級別（%） 3釵(％) 胃腸道疾病 腹瀉 96 15 23 2 口腔炎1 71 9 15 1 唇炎 12 0 1 0 皮膚和皮下組織疾病 皮疹/座瘡樣皮炎'

19、 90 16 H 0 痙癢 21 0 1 0 干皮膚 31 0 2 0 感染和蟲染 甲溝炎3 58 11 0 0 膀胱炎 13 1 5 0 代謝和營養(yǎng)疾病 食欲減低 29 4 55 4 呼吸，胸和縱隔疾病 鼻出血 17 0 2 1 流鼻涕 11 Q 6 0 調(diào)查研究 體重減輕 17 1 14 1 一般疾病和給藥部位情況 發(fā)熱 12 0 6 0 眼疾病 結(jié)膜炎 11 0 3 0 *

20、在此表中沒有嚴重程度為4級的不良反應(yīng)° '包括口腔炎，阿弗他口腔炎，粘膜炎癥，口腔潰瘍， 口粘膜糜爛，粘膜糜爛，粘膜漬瘍。2包括皮疹愿用名詞組】瘞瘡，膿皰性瘞瘡，瘞瘡樣皮炎','包 括甲溝炎，指甲感染，指甲床感染。 表，在研究1GIL0TRIF-治療患者報道不％來自研究系統(tǒng)器官實驗室異常的不良反應(yīng) GILOTRIF n=229 培美曲塞傾鉗n=lll 不良反應(yīng) 所有級別(％〕 (%) 所有級別〔％) 3-4 級(%) 谷丙柑凱酶升高 11 _ 2 _ _ 4 0 偶鉀血癥1 11 一 4 一 5 4 谷草轉(zhuǎn)氨面升高 a 2 2 I 包括低軻血

21、痕，血卵減低.§0。二系統(tǒng)器官類別 7藥物相互作用 P■糖蛋白律嚏時抑制劑和誘導(dǎo)劑的影響 在給予GILOTRIF前1小時口服給予一種P-gp抑制劑(利托那韋［ritonavir］在200 mg每天2次)增加對afatinib全身暴露48%。當(dāng)利托那韋是同時給予或 GILOTRIF后6小時afatinib暴露沒有變化。與GILOTRIF同時服用P-gp抑制劑(包括但不限于利托那韋，環(huán)孢霉素A［cyclosporine A］，酮康唑［ketoconazole］， 伊曲康唑［itraconazole］，紅霉素［erythromycin］，維拉帕米［verapamil］，奎尼?。踧uinid

22、ine］，他克莫司［tacrolimus］，奈非那韋［nelfinavir］，沙奎那韋［saquinavir］， 和胺碘酮［amiodarone］)可能增加對afatinib暴露［見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(xué)(12.3)］。 與口服劑量P-gp誘導(dǎo)劑共同給藥(利福平［rifampicin］600 mg每天1次共7天)減低對afatinib暴露34%。GILOTRIF同時用P-gp誘導(dǎo)劑(包括但不限于利福 平，卡馬西平［carbamazepine］，苯妥英［phenytoin］，苯巴比妥［phenobarbital］，和圣約翰草［St. John’s wiff］減低對afatinib

23、暴露［見劑量和給藥方法(2.3) 和臨床藥理學(xué)(12.3)］。 8在特殊人群中使用 8.1妊娠 妊娠類別D 風(fēng)險總結(jié) 根據(jù)其作用機制，當(dāng)給予妊娠婦女GILOTRIF可致胎兒危害。Afatinib是胚胎毒性和，在動物中有母體毒性，在兔中在劑量5 mg/kg（按AUC約推薦人劑 量每天40 mg暴露的0.2倍）或更大在妊娠晚期導(dǎo)致流產(chǎn)。如此藥在妊娠期間使用，或服用此藥時患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對胎兒潛在危害［見警告和注 意事項（5.6）］。 動物數(shù)據(jù) 在器官形成期時給予妊娠兔Afatinib在劑量5 mg/kg （按照AUC約推薦人劑量每天40 mg暴露的0.2倍）或更大引起植入后丟

24、失增加和，凋亡顯示母體毒性， 在妊娠晚期流產(chǎn)。在相同研究中，在高劑量水平10 mg/kg（按 AUC暴露約人推薦劑量每天40 mg的0.7倍）有減低胎兒體重，和增加矮小畜［runts］的發(fā)生 率，以及內(nèi)臟和皮膚變異。在大鼠中一項胚胎胎兒發(fā)育研究，有不完全或延遲骨化頭顱改變組成和減低胎兒體重在劑量16 mg/kg（約推薦人劑量每天40 mg 暴露兩倍）。 8.3哺乳母親 不知道afatinib是否存在在人乳汁中，給藥后1至6小時發(fā)現(xiàn)Afatinib存在于哺乳大鼠乳汁中在濃度80-150倍較高與血漿濃度。因為許多藥物存在于人乳 汁和因為在哺乳嬰兒來自GILOTRIF潛在嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策

25、是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。 8.4兒童使用 尚未在兒童患者中確定GILOTRIF的安全性和有效性。 8.5老年人使用 在GILOTRIF的臨床研究3865例患者中，32%患者是65歲和以上，而7%是75歲和以上。在65歲和以上患者和較年輕患者間未觀察到安全性的總體差 別。在研究1中，345例39%患者是65歲或以上和4%是75歲或以上。未觀察到65歲和以上患者和較年輕患者間有效性總體差別。 8.6生殖潛力女性和男性 避孕 女性 與患者商量妊娠計劃和預(yù)防。忠告有生殖潛力女性患者用GILOTRIF治療期間和GILOTRIF末次給藥后至少2周使用高效避孕。忠告患

26、者當(dāng)服用GILOTRIF 時如她們成為妊娠或懷疑妊娠聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者［見在特殊人群中使用（8.1）］。 8.7腎受損 尚未在有嚴重腎功能受損(肌酎清除率[CLcr] <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF。在有輕度(CLcr 60-89 mL/min滑受損患者不考慮需要調(diào)整GILOTRIF起 始劑量。有中度(CLcr 30-59 mL/min)至嚴重(CLcr <30 mL/min)腎受損密切監(jiān)視患者和如不能耐受調(diào)整GILOTRIF劑量[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。 8.8肝受損 尚未在嚴重(Child Pugh C)肝受損患者研究GILOTRIFo在有輕度(Child

27、Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損患者中不考慮需要調(diào)整GILOTRIF的起始劑量。 嚴密監(jiān)視患者有嚴重肝受損和如不能耐受調(diào)整GILOTRIF劑量[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。 10藥物過量 報道藥物過量在2例健康青少年中個攝入360 mg的GILOTRIF(作為混合藥物攝入的部分)導(dǎo)致惡心，嘔吐，乏力，眩暈，頭痛，腹痛，和淀粉酶升高(正 常上限[ULN]<1.5倍)。兩例受試者都恢復(fù)。 11 一般描述 GILOTRIF片含afatinib，一種酪氨酸激酶抑制劑是一個4-anilinoquinazoline。Afatinib以二馬來酸酯鹽存在，化學(xué)名2-butenam

28、ide， N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)，(2Z)-2-butenedioate (1:2)。其結(jié)構(gòu)式為； Afatinib二馬來酸酯鹽是一種白色至棕黃色份，水溶性和吸濕性，經(jīng)驗式C32H33C1FN5O11，和分子量718.1 g/mol。 為口服給藥 GILOTRIF 片可得到 40 mg，30 mg，或 20 mg afatinib(分別等同于 59.12 mg，44.34 mg，或 29

29、.56 mg afatinib 二馬來酸酯鹽)。GILOTRIF 的無 活性成分如下：片芯：一水乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮，膠態(tài)二氧化硅，硬脂酸鎂。殼：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，二氧化鈦，滑石粉， 聚山梨醇80，F(xiàn)D&C藍No. 2 (僅40 mg和30 mg片)。 12臨床藥理學(xué) 12.1作用機制 Afatinib與EGFR(ErbB1)，HER2 (ErbB2)，和HER4 ErbB4)的激酶結(jié)構(gòu)域共價結(jié)合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，導(dǎo)致ErbB信號的下調(diào)。 Afatinib顯示自身磷酸化的抑制作用和在體外表達野生型EGFR細胞株的增殖或表達選擇性EGFR外顯子19

30、缺失突變或外顯子21 L858R突變，包括在患 者中在可到達的afatinib濃度時，至少暫時，某些有一種次發(fā)T790M突變。此外，在體外afatinib抑制過表達HER2細胞株的增殖。 在植入腫瘤或過表達野生型EGFR或HER2或在一種EGFR L858R/T790M雙突變體模型裸鼠中用afatinib治療導(dǎo)致腫瘤生長的抑制。 12.2藥效動力學(xué) 心臟電生理學(xué) 在有復(fù)發(fā)或難治性實體腫瘤患者一項開放，單組研究中評價多劑量GILOTRIF(50 mg每天1次)對QTc間期的影響。在研究中未檢出平均QTc間期(即，＞20 ms)大變化。 12.3藥代動力學(xué) 吸收和分布 GILOTRI

31、F片口服給藥后，Afatinib血漿濃度達峰(Tmax)是2至5小時。在20至50 mg范圍內(nèi)最大濃度(Cmax)和從零時至無限時時間濃度曲線下面積 (AUC0-8值增加略微大于正比例。20 mg GILOTRIF片當(dāng)與一個口服溶液比較為幾何均數(shù)相對生物利用度為92%。在體外afatinib與人血漿蛋白的結(jié)合是 約 95%。 一個高脂肪餐相對于空腹條件降低Cmax 50%和AUC0-8 39%［見劑量和給藥方法(2.2)］。 代謝和消除 與蛋白共價加合物是afatinib的主要循環(huán)代謝物和afatinib的酶學(xué)代謝小。 在人中，單次口服劑量［14C］-標(biāo)記的afatinib溶液后afa

32、tinib的排泄主要通過糞(85%)在尿中回收4%。母體化合物占回收劑量的88%。 在癌癥患者中重復(fù)給藥后Afatinib的消除半衰期為37小時。重復(fù)給予GILOTRIF的8天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度導(dǎo)致對AUC蓄積2.8-倍和對Cmax蓄積2.1- 倍。 特殊人群 腎受損：在有輕度患者(CLcr 60-89 mL/min)和中度(CLcr 30-59 mL/min)腎受損與有正常腎功能(CLcr >90 mL/min)患者比較中位谷afatinib血漿濃度較高 27%和85%。尚未在有嚴重受損腎功能(CLcr <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF［見在特殊人群中使用(8.7)］。

33、 肝受損：Afatinib主要通過膽汁/糞排泄被消除。單劑量GILOTRIF后，輕度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受損對afatinib暴露沒有影響。尚未研 究受試者有嚴重(Child Pugh C)肝功能不全［見在特殊人群中使用(8.8)］。 體重，性別，年齡，和種族：根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，體重，性別，年齡，和種族對afatinib的暴露沒有臨床上重要影響。 藥物相互作用 P-gp抑制劑和誘導(dǎo)劑對伽/泌的影響：在健康受試者單獨服用40 mg GILOTRIF與在GILOTRIF給予后6小時時利托那韋(200 mg每天2次共3 天)共同給藥后比較評價

34、利托那韋給藥時間相對于單次口服劑量GILOTRIF的影響。當(dāng)與利托那韋共同給藥時，Afatinib的AUC0-8和Cmax相對生物利用 度為119%和104%而當(dāng)服用GILOTRIF后6小時給予利托那韋為111%和105%。在另外一項研究，當(dāng)20 mg單劑量GILOTRIF前1小時給予利托那韋(200 mg每天2次共3天)，對AUC0-8對afatinib暴露 增加48%和對Cmax為39%［見藥物相互作用(7)］。 用一種強P-gp誘導(dǎo)劑，利福平(600 mg每天1次共7天)預(yù)-治療減低對afatinib血漿暴露34%(AUC0-s)和22% (Cmax)［見藥物相互作用(7)］。 P-

35、糖蛋白(P-gp)：根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是P-gp的某種底物和某種抑制劑。 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP):根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，afatinib是轉(zhuǎn)運蛋白BCRP的底物和一種抑制劑。 CYP450酶誘導(dǎo)劑和抑制劑對Afatinib的影響：在體外數(shù)據(jù)表明藥物-藥物相互作用用GILOTRIF由于CYP450酶被同時用藥抑制或抑制作用是不可能。通 過CYP450-依賴反應(yīng)形成的代謝物是在夾心餅干培養(yǎng)人肝細胞總代謝更新的約9%。在人中，對afatinib的代謝酶-催化代謝反應(yīng)作用可忽略不計。afatinib 劑量的約2%被FMO3代謝；未檢測到CYP3A4-依賴N-去甲基作用。 Afatin

36、ib對CYP450酶的影響：在原代人肝細胞培養(yǎng)中Afatinib不是CYP450酶(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,和3A4)抑制劑或誘導(dǎo)劑。因此， afatinib不可能影響CYP450酶底物的其他藥物的代謝。 13非臨床毒理學(xué) 13.1癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損 尚未用afatinib進行致癌性研究 在單一檢測株細菌(Ames)致突變試驗觀察到對afatinib的邊緣反應(yīng)。在體外染色體畸變檢驗在司&細胞毒濃度以及在體內(nèi)骨髓微核試驗，體內(nèi)Comet試驗， 和在Muta 小鼠體內(nèi)4-周口服突變研究均確定無致突變或遺傳毒性潛能。. 在一項專門生育能力研究，雄

37、性和雌性大鼠每天口服給予接受afatinib劑量4, 6,或8 mg/kg。在雄性在劑量mg/kg(AUC約等于暴露患者在推薦人劑量每 天40 mg)或更大，低或無精子計數(shù)的發(fā)生率增加，雖然總體生育能力未受影響；精子計數(shù)減低被睪丸中凋亡增加發(fā)現(xiàn)和精囊和e 一般毒理學(xué)研究前列腺 萎縮。在雌性中在高劑量8 mg/kg (約為推薦人劑量每天40 mg患者AUC暴露0.63倍)，黃體數(shù)輕度減低與由于早期再吸收植入后丟失輕度增加。在一項 4-周一般毒理學(xué)研究，雌性大鼠在所有劑量水平有卵巢重量減低；在2周恢復(fù)期結(jié)束時器官重量沒有完全恢復(fù)。 14臨床研究 非小細胞肺癌(NSCLC) 研究1 在345

38、患者有EGFR突變-陽性，轉(zhuǎn)移(階段IV和階段IIIb有胸膜和/或心包積液按美國癌癥聯(lián)合委員會［AJCC，第六闕)分類NSCLC的一項隨機化，多中 心，開放試驗(研究1)的一線治療確定GILOTRIF的療效和安全性?；颊弑?2:1)隨機化接受GILOTRIF 40 mg 口服每天1次(n=230)或直至6個療程的培美 曲塞/順伯(n=115)。按照EGFR突變狀態(tài)(外顯子19缺失相比外顯子21 L858R相比其他)和種族(亞裔相比非亞裔)隨機化分層。主要療效結(jié)局是由獨立審 評委員會(IRC)評估的無進展生存(PFS)。其他療效結(jié)局包括客觀反應(yīng)率(ORR)和總生存(OS)。對篩選和納入患者用一個

39、臨床試驗分析(CTA)前瞻性測定 EGFR突變狀態(tài)。來自264例患者(178隨機化至GILOTRIF和86例患者隨機化至化療)腫瘤樣品被用協(xié)同診斷therascreen? EGFR RGQ PCR藥盒，它被 FDA-批準為選擇患者對GILOTRIF治療回顧性測試。 隨機化患者中，65%是女性，中位年齡為61歲，基線ECOG體能狀態(tài)狀態(tài)為0 (39%)或1(61%), 26%是高加索人和72%是亞裔?；颊叩拇蠖鄶?shù)有腫瘤 樣品有按CTA分類的一種EGFR突變 為或外顯子19缺失(49%)或外顯子21 L858R取代(40%)，而其余11%有其他突變。 通過IRC確定患者隨機化至GILOTRIF

40、與隨機化至化療患者比較PFS有統(tǒng)計顯著改善。見表3和圖1。在進行中期分析時，在84%計劃事件時，對最終 分析治療組間總生存無統(tǒng)計意義差別。 表3：研究1的療效結(jié)果 GILOTRIF (N=230) 培美曲塞煩鉗 無進展生存 死亡成進展數(shù)，N(%) 152 {66.1%) 69 {60.0% J 中位無進展生存(月) 1L1 95% CX (9.6, 13,6) (5.4,由) HR U.S8(0,4Jf 0,78) 分層對數(shù)秩檢驗P ?值" <0.001 總生存 死亡敷，\(%) 116{5G.4%) 59 {51.2%}

41、中位總生存(月) 28.2 95% CI (J4.6, 33,Q) Q" *,2) IIR (95% CI) 。頂 1 的 分是對St秩檢牲P-值* 0.55 客觀反應(yīng)亭 N(%) 116(50,4%} 22 (19.1%) 反應(yīng)時向 中位數(shù)(月) 12.5 &7 山按EGFR突變狀態(tài)和料族分層。CR=完全緩解；「日=部分緩解 Afatinib 40 Pe5OO，Cis75 危害比(95% Cl). 對散秩檢/P?(g : 中位數(shù) 11.14 6.90 0.56 (0.43,0.78) <0.001 o 8 1o. 6 4

42、 2 o,o.o. o o. ■ 0 i 3 i 6 ■ i 9 12 15 ■ 18 21 24 27 無遂展生存的時間（月） 處于風(fēng)險敬 Afatinib 40 2>0 180 151 120 77 50 31 10 3 0 Pe50(HOis75 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0 圖1由獨立審評按治療組對PFS的Kaplan-Meier曲

43、線 根據(jù)EGFR突變狀態(tài)的分層因子（Del19, L858R,其他）和突變分類（常見［Del19, L858R］相比不常見［其他］）進行亞組分析。見圖2. 中位洗名月} EGFR突亶糞剔 HR GSLOTHtF PamfCis 。邑 19口輪1維見：旭 aog} 1 ! 0.^7 13.6 69 Del 19 (n= 170) ―1 \ Q 源 13.7 EG LB5SR (n=1 33) E 1 W.S ill Mffi < 不常見；N=37) H ? 1 〔韻 i 1 1 1 1 1 1 1 DJ25. 0.25 0.5 1 I 4 8 16

44、 薦利于OilOTRiF —— 中位。S |由 EGF日突斐類別 HR GIL OT RIF Pem/Cis Denwi 目潤 r（常見：rj=30（&） 。.段 30.9 ?歸 1 DUt9-(n^l70) |__*_j ! 0.55 31 & 2-1.1 L058R (n=13U] | . | i,30 er.g ne Hftfe j 不就見；Nt37) j , 3.0B 15.9 NE i T ii i 1 0.-125 0.25 05 1 2 4 S IB 有利于G1LOTRIF 4 圖2對常見（Del19，L858R）和非常見（其他

45、）EGFR突變類別PFS和OS的森林圖［Forest Plot］ 在“其他”(非常見)EGFR突變亞組中有26例GILOTRIF-治療患者有9例獨特突變型式。None of這些26例患者沒有一例達到完全緩解，而四例達到部分 緩解(見下表4)。在有以下突變GILOTRIF-治療患者未見反應(yīng)：單獨T790M(n=2)，缺失19和T790M(n=3)，G719X和T790M (n=1)，外顯子20插入(n=6)， 和單獨L861Q (n=3。在“其他”非常見EGFR突變亞組有11例化療-治療患者；這些其中，4例(36%)達到部分緩解。 表4根據(jù)冊究者評估在虹其他P非常見氐GFR突斐亞組GILOT

46、RIF-治療患者中客觀腫瘤反應(yīng) EGFR突變 GILOTRIF療患者數(shù) 部分韁解患者數(shù) 媾婢時間 LS5NR#iT79OM 5 1 爪汁月 L&就 R那 S76SI 2 1 個月 S76SI 1 1 14肝個* G719X 3 1 9.6個月 +截尾觀察 16如何供應(yīng)/貯存和處置 GILOTRIF片可得到如下：40 mg：淺藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有叮40”和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。 30片瓶使用單元NDC： 0597-0138-30 30 mg：暗藍色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一

47、側(cè)凹陷有叮30”和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。 30片瓶使用單元NDC： 0597-0137-30 20 mg：白色至淡黃色，薄膜包衣，圓，雙凸形，斜緣片在一側(cè)凹陷有“T20”和在另一側(cè)Boehringer Ingelheim公司符號。 30片瓶使用單元NDC： 0597-0141-30 貯存 貯存在25°C(77°F)；外出允許至15°-30°C(59°-86°F)［見USP控制室溫］。發(fā)放藥物在原始容器內(nèi)避免暴露至高濕度和光。 17患者咨詢資料 見FDA-批準的患者使用說明書(患者資料) ?腹瀉 忠告患者接近所有l(wèi)患者接受GILOTRIF發(fā)生

48、腹瀉。告知患者腹瀉如不治療可能導(dǎo)致脫水和腎受損。忠告患者如發(fā)生腹瀉告知其醫(yī)生和對嚴重或持續(xù)腹瀉 立即尋求醫(yī)學(xué)關(guān)注［見警告和注意事項(5.1)和不良反應(yīng)(6.1)］。 ?大皰和剝脫性皮膚疾病 忠告患者穿保護衣服減少陽光暴露和服GILOTRIF時用防曬霜［見警告和注意事項(5.2)］。 ?間質(zhì)性肺病 忠告患者立即報告任何新或惡化肺癥狀，或任何以下癥狀的組合：呼吸困難或氣短，咳嗽，發(fā)熱［見警告和注意事項(5.3)］。 ?肝毒性 忠告患者他們將需要定期進行肝功能監(jiān)視。忠告患者立即報告肝問題癥狀(如，皮膚或眼白變黃，尿暗色或棕色(茶色)，胃右側(cè)疼痛，出血或比正常更易 瘀傷，昏睡)［見警告和注

49、意事項(5.4)］。 ?角膜炎 忠告患者立即報告任何眼問題(如，眼痛，腫脹，發(fā)紅，視力模糊，或其他視力變化)［見警告和注意事項(5.5)］。 ?左室功能不全 忠告患者對任何以下立即聯(lián)系衛(wèi)生保健專業(yè)人員：新發(fā)作或惡化氣短或不能耐受活動，咳嗽，疲乏，關(guān)節(jié)腿腫脹，心悸，或體重突然增量見劑量和給藥 方法(2.3)和不良反應(yīng)(6.1)］。 ?對服用GILOTRIF指導(dǎo) 忠告患者空胃服用GILOTRIF飯后至少1小時前或2小時后［見劑量和給藥方法(2.2)］。忠告患者在下次給藥12小時內(nèi)不要服用丟失給藥。 ?胚胎胎兒毒性 與患者商量妊娠計劃和預(yù)防。忠告有生殖能力女性治療期間，和末次給予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕［見警告和注意事項(5.6)和在特殊人群中使 用(8.1)］。 ?哺乳母親 忠告患者服用GILOTRIF時終止哺乳［見在特殊人群中使用(8.3)］。